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A Quantitative Evaluation of Cell Migration by the Phagokinetic Track Motility Assay

Cellular motility is an important biological process for both unicellular and multicellular organisms. It is essential for movement of unicellular ...

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The Assembly and Application of 'Shear Rings': A Novel Endothelial Model for Orbital, Unidirectional and Periodic Fluid Flow and Shear Stress

Deviations from normal levels and patterns of vascular fluid shear play important roles in vascular physiology and pathophysiology by inducing adaptive as ...

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Louisiana State University Health Sciences Center in Shreveport

&#x6211;&#x4EEC;&#x5EFA;&#x7ACB;&#x4E86;&#x4EBA;&#x7C7B;&#x5DE8;&#x7EC6;&#x80DE;&#x75C5;&#x6BD2; (HCMV) &#x611F;&#x67D3;&#x8C03;&#x8282;&#x7684;&#x751F;&#x7269;&#x5B66;&#x7814;&#x7A76;&#x76EE;&#x6807;&#x4E3B;&#x8981;&#x7684;&#x5916;&#x5468;&#x8840;&#x5355;&#x4E2A;&#x6838;&#x7EC6;&#x80DE;&#xFF0C;&#x4F7F;&#x4EBA;&#x5DE8;&#x7EC6;&#x80DE;&#x75C5;&#x6BD2;&#x4F7F;&#x7528;&#x5355;&#x6838;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4F5C;&#x4E3A;&#x5176;&#x5168;&#x8EAB;&#x8513;&#x5EF6;&#x7684;&quot;&#x5DE5;&#x5177;&quot;&#x3002;&#x4EBA;&#x5DE8;&#x7EC6;&#x80DE;&#x75C5;&#x6BD2;&#x611F;&#x67D3;&#x7684;&#x5355;&#x6838;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4EA7;&#x751F;&#x5FEB;&#x901F;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x7684;&#x78F7;&#x8102;&#x9170;&#x808C;&#x9187;-3 &#x6FC0;&#x9176; [PI (3) K] &#x548C; NF-&kappa; B &#x7684;&#x6D3B;&#x52A8;&#x3002;&#x6574;&#x5408;&#x7D20;&#xFF0C;&#x662F;&#x4E0A;&#x6E38;&#x7684; PI (3) K &#x548C; NF-&kappa; B &#x901A;&#x8DEF;&#xFF0C;&#x90FD;&#x663E;&#x793A;&#x51FA;&#x53C2;&#x4E0E;&#x4EBA;&#x5DE8;&#x7EC6;&#x80DE;&#x75C5;&#x6BD2;&#x7ED1;&#x5B9A;&#x5230;&#x548C;&#x6210;&#x7EA4;&#x7EF4;&#x7EC6;&#x80DE;&#xFF0C;&#x8FDB;&#x5165;&#x6697;&#x793A;&#x53D7;&#x4F53;&#x914D;&#x4F53;&#x4ECB;&#x5BFC;&#x4FE1;&#x53F7;&#x4EE5;&#x4E0B;&#x75C5;&#x6BD2;&#x6027;&#x7ED1;&#x5B9A;&#x5230;&#x5355;&#x6838;&#x7EC6;&#x80DE;&#x6574;&#x5408;&#x7D20;&#x53EF;&#x80FD;&#x5F15;&#x53D1;&#x611F;&#x67D3;&#x7684;&#x5355;&#x6838;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4E2D;&#x89C1;&#x5230;&#x7684;&#x529F;&#x80FD;&#x53D8;&#x5316;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x73B0;&#x5728;&#x663E;&#x793A;&#x8FD9;&#x79CD;&#x6574;&#x5408;&#x7D20;&#x53C2;&#x4E0E;&#x548C;&#x6574;&#x5408;&#x7D20;/Src &#x4FE1;&#x53F7;&#x901A;&#x8DEF;&#x7684;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x4EBA;&#x5DE8;&#x7EC6;&#x80DE;&#x75C5;&#x6BD2;&#x611F;&#x67D3;&#x7684;&#x5355;&#x6838;&#x7EC6;&#x80DE;&#x52A8;&#x529B;&#x81F3;&#x5173;&#x91CD;&#x8981;&#x3002;&#x8C03;&#x67E5;&#x4EBA;&#x5DE8;&#x7EC6;&#x80DE;&#x75C5;&#x6BD2;&#x6574;&#x5408;&#x7D20;&#x53C2;&#x4E0E;&#x5982;&#x4F55;&#x89E6;&#x53D1;&#x5355;&#x6838;&#x7EC6;&#x80DE;&#x52A8;&#x529B;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x5BA1;&#x67E5;&#x4E86;&#x611F;&#x67D3;&#x5355;&#x6838;&#x7EC6;&#x80DE;&#x8F6C;&#x5F55;&#x8FC7;&#x7A0B;&#xFF0C;&#x53D1;&#x73B0;&#x4FE1;&#x53F7;&#x8F6C;&#x5BFC;&#x901A;&#x8DEF;&#x8C03;&#x8282;&#x8868;&#x8FBE;&#x7684;&#x6869;&#x86CB;&#x767D;&#xFF0C;&#x8FD9;&#x662F;&#x91CD;&#x8981;&#x7684;&#x4FE1;&#x53F7;&#x8F6C;&#x5BFC;&#x8C03;&#x8282;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7C98;&#x9644;&#x548C;&#x8FD0;&#x52A8;&#x671F;&#x95F4;&#x7684;&#x808C;&#x52A8;&#x86CB;&#x767D;&#x91CD;&#x6392;&#x7684;&#x94A2;&#x9AA8;&#x6DF7;&#x51DD;&#x571F;&#x6574;&#x5408;&#x7D20;&#x3002;&#x5C31;&#x529F;&#x80FD;&#x800C;&#x8A00;&#xFF0C;&#x6211;&#x4EEC;&#x89C2;&#x5BDF;&#x5230;&#x8BE5;&#x86CB;&#x767D;&#x901A;&#x8FC7;&#x6574;&#x5408;&#x7D20;/Src &#x4FE1;&#x53F7;&#x901A;&#x8DEF;&#x6FC0;&#x6D3B;&#x548C;&#x5355;&#x6838;&#x7EC6;&#x80DE;&#x52A8;&#x529B;&#x9700;&#x8981;&#x3002;&#x56E0;&#x4E3A;&#x52A8;&#x529B;&#x7D27;&#x5BC6;&#x76F8;&#x8FDE;&#x7EC6;&#x80DE;&#x9AA8;&#x67B6;&#x7EC4;&#x7EC7;&#xFF0C;&#x4E5F;&#x662F;&#x5728;&#x75C5;&#x6BD2;&#x6761;&#x76EE;&#x4E2D;&#xFF0C;&#x91CD;&#x8981;&#x7684;&#x8FC7;&#x7A0B;&#x6211;&#x4EEC;&#x8C03;&#x67E5;&#x75C5;&#x6BD2;&#x8FDB;&#x5165;&#x5355;&#x6838;&#x7EC6;&#x80DE;&#x7684;&#x8FC7;&#x7A0B;&#x4E2D;&#x7684;&#x6869;&#x86CB;&#x767D;&#x8C03;&#x8282;&#x4F5C;&#x7528;&#x3002;&#x65B0;&#x7ED3;&#x679C;&#x8BC1;&#x5B9E;&#x4EBA;&#x5DE8;&#x7EC6;&#x80DE;&#x75C5;&#x6BD2;&#x8FDB;&#x5165;&#x76EE;&#x6807;&#x5355;&#x6838;&#x7EC6;&#x80DE;&#x5927;&#x5927;&#x51CF;&#x5C11;&#x5728;&#x7F3A;&#x9677;&#x6869;&#x86CB;&#x767D;&#x8868;&#x8FBE;&#x6216;&#x6869;&#x6574;&#x5408;&#x7D20;/Src/&#x86CB;&#x767D;&#x4FE1;&#x53F7;&#x901A;&#x8DEF;&#x4E2D;&#x7684;&#x5355;&#x5143;&#x683C;&#x3002;&#x6211;&#x4EEC;&#x7684;&#x6570;&#x636E;&#xFF0C;&#x4ECE;&#x4EBA;&#x5DE8;&#x7EC6;&#x80DE;&#x75C5;&#x6BD2;&#x7EC6;&#x80DE;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x4F5C;&#x4E3A;&#x57FA;&#x672C;&#x89E6;&#x53D1;&#x5668;&#x5141;&#x8BB8;&#x4EBA;&#x5DE8;&#x7EC6;&#x80DE;&#x75C5;&#x6BD2;&#x5165;&#x5883;&#x548C;&#x64AD;&#x6563;&#x7684;&#x7EC6;&#x80DE;&#x53D8;&#x5316;&#x7684;&#x51FA;&#x73B0;&#x3002;

&#x4EBA;&#x7C7B;&#x5DE8;&#x7EC6;&#x80DE;&#x75C5;&#x6BD2;&#x89C4;&#x7BA1;&#x6869;&#x86CB;&#x767D;&#x4E2D;&#x5355;&#x6838;&#x7EC6;&#x80DE;&#x94FE;&#x63A5;&#x5230;&#x8FDB;&#x7A0B;&#x7684;&#x75C5;&#x6BD2;&#x8FDB;&#x5165;&#x7EC6;&#x80DE;&#x81F4;&#x75C5;&#x6027;&#x52A8;&#x529B;&#x3002;

We have established that human cytomegalovirus (HCMV) infection modulates the biology of target primary peripheral blood monocytes, allowing HCMV to use monocytes as "vehicles" for its systemic spread. HCMV infection of monocytes results in rapid induction of phosphatidylinositol-3-kinase [PI(3)K] and NF-ÎºB activities. Integrins, which are upstream of the PI(3)K and NF-ÎºB pathways, were shown to be involved in HCMV binding to and entry into fibroblasts, suggesting that receptor ligand-mediated signaling following viral binding to integrins on monocytes could trigger the functional changes seen in infected monocytes. We now show that integrin engagement and the activation of the integrin/Src signaling pathway are essential for the induction of HCMV-infected monocyte motility. To investigate how integrin engagement by HCMV triggers monocyte motility, we examined the infected-monocyte transcriptome and found that the integrin/Src signaling pathway regulates the expression of paxillin, which is an important signal transducer in the regulation of actin rearrangement during cell adhesion and movement. Functionally, we observed that paxillin is activated via the integrin/Src signaling pathway and is required for monocyte motility. Because motility is intimately connected to cellular cytoskeletal organization, a process that is also important in viral entry, we investigated the role paxillin regulation plays in the process of viral entry into monocytes. New results confirmed that HCMV entry into target monocytes was significantly reduced in cells deficient in paxillin expression or the integrin/Src/paxillin signaling pathway. From our data, HCMV-cell interactions emerge as an essential trigger for the cellular changes that allow for HCMV entry and hematogenous dissemination.

Human cytomegalovirus-regulated paxillin in monocytes links cellular pathogenic motility to the process of viral entry.

Nous avons &eacute;tabli qu&#39;infection &agrave; cytom&eacute;galovirus humain (HCMV) l&#39;module la biologie des monocytes du sang p&eacute;riph&eacute;rique primaire de cible, permettant &agrave; HCMV &agrave; utiliser les monocytes comme &laquo; v&eacute;hicules &raquo; pour sa propagation syst&eacute;mique. L&#39;infection des monocytes HCMV entra&icirc;ne une induction rapide de phosphatidylinositol 3-kinase [PI K (3)] et les activit&eacute;s de NF-&kappa;B. Int&eacute;grines, qui sont en amont des voies de NF-&kappa;B et PI (3) K, se sont r&eacute;v&eacute;l&eacute;s &ecirc;tre impliqu&eacute; dans la liaison &agrave; HCMV et entr&eacute;e en fibroblastes, sugg&eacute;rant qu&#39;induite par le ligand signalisation suivant virale fixation aux r&eacute;cepteurs aux int&eacute;grines sur les monocytes pourrait d&eacute;clencher les changements fonctionnels dans les monocytes infect&eacute;s. Nous montrons maintenant cet engagement int&eacute;grine et l&#39;activation de la voie de signalisation de l&#39;int&eacute;grine/Src sont essentiels pour l&#39;induction de la motilit&eacute; de monocyte HCMV-infect&eacute;s. Afin d&#39;&eacute;tudier comment l&#39;int&eacute;grine engagement de HCMV d&eacute;clenche la motilit&eacute; de monocyte, nous avons examin&eacute; le transcriptome de monocyte infect&eacute; et a constat&eacute; que l&#39;int&eacute;grine/Src/signalisation voie r&eacute;gule l&#39;expression de paxillin, qui est un transducteur de signal important dans la r&eacute;gulation de r&eacute;arrangement d&#39;actine pendant l&#39;adh&eacute;sion cellulaire et la circulation. Sur le plan fonctionnel, nous avons observ&eacute; que paxillin est activ&eacute;e via la voie de signalisation de l&#39;int&eacute;grine/Src et est requis pour la motilit&eacute; de monocyte. Parce que la motilit&eacute; est intimement li&eacute;e &agrave; l&#39;organisation du cytosquelette cellulaire, un processus qui est &eacute;galement important dans l&#39;entr&eacute;e virale, nous avons &eacute;tudi&eacute; le r&ocirc;le de r&egrave;glement de paxillin dans le processus d&#39;entr&eacute;e virale en monocytes. Nouveaux r&eacute;sultats ont confirm&eacute; que l&#39;entr&eacute;e HCMV en monocytes cible a &eacute;t&eacute; significativement r&eacute;duite dans les cellules d&eacute;ficientes en l&#39;expression de la paxillin ou la voie de signalisation int&eacute;grine/Src/paxillin. De nos donn&eacute;es, interactions cellules-HCMV &eacute;mergent comme un d&eacute;clencheur essentiel pour que les modifications cellulaires qui permettent l&#39;entr&eacute;e HCMV et diss&eacute;mination h&eacute;matog&egrave;ne.

Paxillin de r&eacute;glement&eacute;s cytom&eacute;galovirus humain dans les monocytes relie la motilit&eacute; cellulaire pathog&egrave;ne au processus d&#39;entr&eacute;e virale.

Wir haben festgestellt, dass menschliche Cytomegalievirus (HCMV)-Infektion die Biologie der deiner prim&auml;ren peripherem Blut Monozyten, moduliert erm&ouml;glicht HCMV, Monozyten als &quot;Tr&auml;ger&quot; f&uuml;r seine systemische Ausbreitung zu verwenden. HCMV Infektion der Monozyten f&uuml;hrt schnelle Induktion von Phosphatidylinositol-3-Kinase [PI (3) K] und NF-&kappa;B-Aktivit&auml;ten. Integrine, die vorgelagerten der PI (3) K und NF-&kappa;B Wege sind, wurden gezeigt, um HCMV Bindung an und Einstieg in Fibroblasten, beteiligt werden, darauf hindeutet, dass-Rezeptor-Ligand-vermittelte Signalling folgende virale Bindung an Integrine auf Monozyten die Funktions&auml;nderungen in infizierten Monozyten gesehen ausl&ouml;sen k&ouml;nnten. Wir zeigen nun, dass dieses Integrin-Engagement und die Aktivierung der Integrin/Src-Signalweg f&uuml;r die Induktion von HCMV-infizierten Monozyte Motilit&auml;t unerl&auml;sslich sind. Um zu untersuchen, wie Integrin-Engagement von HCMV Monozyte Motilit&auml;t ausl&ouml;st, wir untersucht das Transkriptom infiziert-Monozyte und festgestellt, dass das Integrin/Src signalisieren, dass Weg regelt den Ausdruck des Paxillin, das ist ein wichtiges Signal-Wandler bei der Regulierung der Aktin-Umlagerung w&auml;hrend der Zelladh&auml;sion und Bewegung. Funktional, beobachteten wir, dass Paxillin ist &uuml;ber das Integrin/Src-Signalweg aktiviert und f&uuml;r Monozyte Motilit&auml;t erforderlich ist. Da Motilit&auml;t eng mit zellul&auml;ren Zytoskelett Organisation, ein Prozess verbunden ist, die auch in virale Eintrag wichtig untersuchten wir die Rollenspiele f&uuml;r die Verordnung von Paxillin in den Prozess der viralen Eintritt in Monozyten. Neue Ergebnisse best&auml;tigt, dass die HCMV-Eintrag in deiner Monozyten in den Zellen einen Mangel an Paxillin Ausdruck oder der Integrin/Src/Paxillin signalisieren Weg deutlich reduziert wurde. Aus unseren Daten hervorgehen HCMV-Zell-Interaktionen als ein wesentlicher Ausl&ouml;ser f&uuml;r die zellul&auml;ren Ver&auml;nderungen, die HCMV-Eintrag und H&auml;matogene Verbreitung erm&ouml;glichen.

Menschlichen Zytomegalovirus regulierte Paxillin in Monozyten verbindet zellul&auml;re pathogenen Motilit&auml;t auf den Prozess der viralen Eintrag.

Abbiamo stabilito che l&#39;infezione da citomegalovirus umano (HCMV) modula la biologia dei monociti sangue periferico primaria destinazione, permettendo di HCMV utilizzare monociti come &quot;veicoli&quot; per la sua diffusione sistemica. Infezione da HCMV dei monociti risultati in rapida induzione dell&#39;attivit&agrave; di NF-&kappa;B e fosfatidilinositolo-3-chinasi [PI (3) K]. Le integrine, che sono a monte del PI (3) K e percorsi di NF-&kappa;B, hanno dimostrate di essere coinvolti nel legame HCMV ed entrata in fibroblasti, suggerendo che recettore mediata da ligando segnalazione seguente virale associazione di integrine sui monociti potrebbe innescare cambiamenti funzionali visti nei monociti infetti. Mostriamo ora che impegno integrina e l&#39;attivazione della via di segnalazione di integrina/Src sono essenziali per l&#39;induzione della motilit&agrave; monociti infettati da HCMV. Per indagare come impegno di integrina di HCMV innesca motilit&agrave; monociti, abbiamo esaminato il trascrittoma monociti infetti e ha scoperto che l&#39;integrina/Src signaling pathway regola l&#39;espressione di paxillin, che &egrave; un trasduttore di segnale importante nella regolazione del riarrangiamento dell&#39;actina durante il movimento e l&#39;adesione delle cellule. Funzionalmente, abbiamo osservato che paxillin viene attivato tramite la via di segnalazione dell&#39;integrina/Src ed &egrave; richiesto per motilit&agrave; monociti. Poich&eacute; motilit&agrave; &egrave; intimamente connesso all&#39;organizzazione del citoscheletro cellulare, un processo che &egrave; anche importante in entrata virale, abbiamo studiato il regolamento paxillin si atteggia nel processo di entrata virale in monociti. I nuovi risultati hanno confermato che entrata HCMV in monociti destinazione era significativamente ridotta nelle cellule carenti in paxillin espressione o l&#39;integrina/Src/paxillin signaling pathway. Dai nostri dati, interazioni cellula HCMV emergono come un trigger essenziale per i cambiamenti cellulari che permettono di HCMV ingresso e diffusione ematogena.

Paxillin regolato da citomegalovirus umano nei monociti collega motilit&agrave; cellulare patogeni per il processo di entrata virale.

&#x6211;&#x3005; &#x30D2;&#x30C8;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x30E1;&#x30AC;&#x30ED; &#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9; (HCMV) &#x611F;&#x67D3;&#x5BFE;&#x8C61;&#x30D7;&#x30E9;&#x30A4;&#x30DE;&#x30EA;&#x672B;&#x68A2;&#x8840;&#x5358;&#x7403;&#x306E;&#x751F;&#x7269;&#x5B66;&#x3092;&#x5909;&#x8ABF;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068; HCMV &#x5358;&#x7403;&#x305D;&#x306E;&#x5168;&#x8EAB;&#x306B;&#x5E83;&#x304C;&#x308A;&#x3092;&#x300C;&#x8ECA;&#x300D;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x4F7F;&#x7528;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x3059;&#x78BA;&#x7ACB;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x3002;HCMV &#x611F;&#x67D3;&#x75C7;&#x5358;&#x7403;&#x306E;&#x30DB;&#x30B9;&#x30D5;&#x30A1;&#x30C1;&#x30B8;&#x30EB;&#x30A4;&#x30CE;&#x30B7;&#x30C8;&#x30FC;&#x30EB; 3 &#x30AD;&#x30CA;&#x30FC;&#x30BC; [PI (3) K] &#x3068; NF-&kappa; &#x6D3B;&#x52D5;&#x306E;&#x6025;&#x901F;&#x306A;&#x8A98;&#x5C0E;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;PI (3) K &#x3068; NF-&kappa; &#x7D4C;&#x8DEF;&#x306E;&#x4E0A;&#x6D41;&#x306B;&#x3042;&#x308B;&#x3001;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C6;&#x30B0;&#x30EA;&#x30F3;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x30EA;&#x30AC;&#x30F3;&#x30C9;&#x3092;&#x4ECB;&#x3059;&#x308B;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x6B21;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x3078;&#x306E;&#x30D0;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C9;&#x306E;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C6;&#x30B0;&#x30EA;&#x30F3;&#x5358;&#x7403;&#x306E;&#x611F;&#x67D3;&#x3057;&#x305F;&#x5358;&#x7403;&#x3067;&#x898B;&#x3089;&#x308C;&#x308B;&#x6A5F;&#x80FD;&#x306E;&#x5909;&#x5316;&#x3092;&#x5F15;&#x304D;&#x8D77;&#x3053;&#x3059;&#x53EF;&#x80FD;&#x6027;&#x304C;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x5506; HCMV &#x306B;&#x30D0;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C9;&#x3057;&#x3066;&#x7DDA;&#x7DAD;&#x82BD;&#x7D30;&#x80DE;&#x3001;&#x53C2;&#x5165;&#x306B;&#x5DFB;&#x304D;&#x8FBC;&#x307E;&#x308C;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x793A;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x4ECA;&#x305D;&#x306E;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C6;&#x30B0;&#x30EA;&#x30F3;&#x306E;&#x95A2;&#x4E0E;&#x3068;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C6;&#x30B0;&#x30EA;&#x30F3;/Src &#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B0;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x306E;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316; HCMV &#x611F;&#x67D3;&#x5358;&#x7403;&#x904B;&#x52D5;&#x6027;&#x306E;&#x8A98;&#x5C0E;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x4E0D;&#x53EF;&#x6B20;&#x3067;&#x3042;&#x308B;. &#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x65B9;&#x6CD5;&#x306E;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C6;&#x30B0;&#x30EA;&#x30F3;&#x306E;&#x95A2;&#x4E0E; HCMV &#x306B;&#x3088;&#x308B;&#x5358;&#x7403;&#x904B;&#x52D5;&#x6027;&#x30C8;&#x30EA;&#x30AC;&#x30FC;&#x3092;&#x8ABF;&#x67FB;&#x3059;&#x308B;&#x306B;&#x306F;&#x3001;&#x611F;&#x67D3; monocyte &#x306E;&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30AF;&#x30EA;&#x30D7;&#x30C8;&#x30FC;&#x30E0;&#x3092;&#x691C;&#x8A0E;&#x3057;&#x305F;&#x3057;&#x3001;&#x306F;&#x3001;&#x91CD;&#x8981;&#x306A;&#x4FE1;&#x53F7;&#x30C8;&#x30E9;&#x30F3;&#x30B9;&#x30C7;&#x30E5;&#x30FC;&#x30B5;&#x30FC;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x7D30;&#x80DE;&#x63A5;&#x7740;&#x3068;&#x904B;&#x52D5;&#x4E2D;&#x306E;&#x30A2;&#x30AF;&#x30C1;&#x30F3;&#x306E;&#x8EE2;&#x4F4D;&#x306F;&#x7D4C;&#x8DEF; paxillin &#x306E;&#x767A;&#x73FE;&#x3092;&#x8ABF;&#x7BC0;&#x3059;&#x308B;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EA;&#x30F3;&#x30B0; &#x30A4;&#x30F3;&#x30C6;&#x30B0;&#x30EA;&#x30F3;/Src &#x304C;&#x898B;&#x3064;&#x304B;&#x308A;&#x307E;&#x3057;&#x305F;&#x3002;&#x6A5F;&#x80FD;&#x7684;&#x306B;&#x306F;&#x3001;&#x6211;&#x3005; &#x306F;&#x305D;&#x306E; paxillin &#x30A4;&#x30F3;&#x30C6;&#x30B0;&#x30EA;&#x30F3;/Src &#x306E;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x3092;&#x4ECB;&#x3057;&#x3066;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x3055;&#x308C;&#x3001;&#x5358;&#x7403;&#x306E;&#x904B;&#x52D5;&#x6027;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306B;&#x5FC5;&#x8981;&#x3067;&#x3059;&#x89B3;&#x5BDF;&#x3002;&#x904B;&#x52D5;&#x6027;&#x7D30;&#x80DE;&#x9AA8;&#x683C;&#x7D44;&#x7E54;&#x3001;&#x307E;&#x305F;&#x3001;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x306E;&#x30A8;&#x30F3;&#x30C8;&#x30EA;&#x3067;&#x306F;&#x3001;&#x91CD;&#x8981;&#x3067;&#x3059;&#x30D7;&#x30ED;&#x30BB;&#x30B9;&#x5BC6;&#x63A5;&#x63A5;&#x7D9A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x6211;&#x3005; paxillin &#x898F;&#x5236;&#x304C;&#x679C;&#x305F;&#x3059;&#x5F79;&#x5272;&#x5358;&#x7403;&#x3078;&#x306E;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x306E;&#x53C2;&#x5165;&#x904E;&#x7A0B;&#x3092;&#x8ABF;&#x3079;&#x305F;&#x3002;&#x65B0;&#x3057;&#x3044;&#x30BF;&#x30FC;&#x30B2;&#x30C3;&#x30C8;&#x5358;&#x7403;&#x3078;&#x306E; HCMV &#x30A8;&#x30F3;&#x30C8;&#x30EA; paxillin &#x5F0F;&#x307E;&#x305F;&#x306F;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x306F;&#x30A4;&#x30F3;&#x30C6;&#x30B0;&#x30EA;&#x30F3;&#x3001;Src&#x3001;paxillin &#x306E;&#x6B20;&#x640D;&#x7D30;&#x80DE;&#x3067;&#x6709;&#x610F;&#x306B;&#x6E1B;&#x5C11;&#x3057;&#x305F;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x78BA;&#x8A8D;&#x3057;&#x305F;.&#x6211;&#x3005; &#x306E;&#x30C7;&#x30FC;&#x30BF;&#x304B;&#x3089; HCMV &#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x306B;&#x4E0D;&#x53EF;&#x6B20;&#x306A;&#x30C8;&#x30EA;&#x30AC;&#x30FC; HCMV &#x30A8;&#x30F3;&#x30C8;&#x30EA;&#x3068;&#x8840;&#x884C;&#x6027;&#x64AD;&#x7A2E;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x308B;&#x643A;&#x5E2F;&#x96FB;&#x8A71;&#x306E;&#x5909;&#x66F4;&#x3068;&#x3057;&#x3066;&#x6D6E;&#x4E0A;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#x4EBA;&#x9593;&#x306E;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x30E1;&#x30AC;&#x30ED; &#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x898F;&#x5236; paxillin &#x5358;&#x7403;&#x7D30;&#x80DE;&#x75C5;&#x539F;&#x6027;&#x904B;&#x52D5;&#x6027;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9; &#x30A8;&#x30F3;&#x30C8;&#x30EA;&#x306E;&#x30D7;&#x30ED;&#x30BB;&#x30B9;&#x306B;&#x30EA;&#x30F3;&#x30AF;&#x3055;&#x308C;&#x307E;&#x3059;&#x3002;

&#xC6B0;&#xB9AC; &#xC778;&#xAC04;&#xC758; &#xC138;&#xD3EC; (HCMV) &#xAC10;&#xC5FC; &#xB300;&#xC0C1; &#xC8FC;&#xC694; &#xB9D0; &#xCD08; &#xD608;&#xC561; monocytes &#xC0DD;&#xBB3C;&#xD559; &#xBCC0;&#xC870; monocytes &#xCCB4;&#xACC4; &#xD655;&#xC0B0;&#xC744; &#xC704;&#xD55C; &quot;&#xCC28;&#xB7C9;&quot;&#xC73C;&#xB85C; &#xC0AC;&#xC6A9; &#xD558;&#xB294; HCMV &#xC218; &#xC788;&#xB3C4;&#xB85D; &#xC124;&#xCE58; &#xD588;&#xB2E4;. Phosphatidylinositol-3-kinase [&#xD30C;&#xC774; (3) K] &#xBC0F; NF &kappa;B &#xD65C;&#xB3D9;&#xC758; &#xAE09;&#xC18D; &#xD55C; &#xC720;&#xB3C4; monocytes&#xC758; HCMV &#xAC10;&#xC5FC; &#xBC1C;&#xC0DD;&#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. PI (3) K &#xBC0F; NF &kappa;B &#xD1B5;&#xB85C;&#xC758; &#xC0C1;&#xB958; &#xC778; Integrins &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; ligand &#xC911;&#xC7AC; &#xC2E0;&#xD638; &#xB2E4;&#xC74C; &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4; &#xBC14;&#xC778;&#xB529; integrins monocytes&#xC5D0; &#xAC10;&#xC5FC; &#xB41C; monocytes&#xC5D0; &#xBCF8; &#xAE30;&#xB2A5; &#xBCC0;&#xD654;&#xB97C; &#xC2E4;&#xD589;&#xD560; &#xC218; &#xC788;&#xB294; &#xC81C;&#xC548; HCMV &#xBC14;&#xC778;&#xB529; &#xD558;&#xC640; &#xAC8C;&#xC7AC;, &#xC785;&#xAD6D;&#xC5D0; &#xCC38;&#xC5EC;&#xC744; &#xD45C;&#xC2DC; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xC9C0;&#xAE08; &#xADF8; integrin &#xCC38;&#xC5EC;&#xC640; integrin/Src &#xC2E0;&#xD638; &#xD1B5;&#xB85C;&#xC758; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; HCMV &#xAC10;&#xC5FC; monocyte &#xC6B4;&#xB3D9; &#xC131; &#xC720;&#xB3C4; &#xB300; &#xD55C; &#xD544;&#xC218;&#xC801;&#xC785;&#xB2C8;&#xB2E4; &#xBCF4;&#xC5EC;&#xC90D;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC870;&#xC0AC; &#xC5B4;&#xB5BB;&#xAC8C; HCMV&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; integrin &#xC57D;&#xD63C; monocyte &#xC6B4;&#xB3D9; &#xC131; &#xC720;&#xBC1C;, &#xAC10;&#xC5FC; monocyte transcriptome &#xAC80;&#xC0AC; &#xD558; &#xACE0; integrin/Src &#xD1B5;&#xB85C; &#xADDC;&#xC81C; paxillin, &#xC2DD; &#xC138;&#xD3EC; &#xC811;&#xCC29; &#xBC0F; &#xC6B4;&#xB3D9; &#xD558;&#xB294; &#xB3D9;&#xC548; &#xB9D0;&#xB77C; &#xC7AC;&#xBC30;&#xCE58; &#xADDC;&#xC815;&#xC5D0; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xC2E0;&#xD638; &#xBCC0;&#xD658;&#xAE30;&#xB294; &#xC2E0;&#xD638; &#xBC1C;&#xACAC;. &#xAE30;&#xB2A5;&#xC801;&#xC73C;&#xB85C;, &#xADF8; paxillin integrin/Src &#xC2E0;&#xD638; &#xD1B5;&#xB85C; &#xD1B5;&#xD574; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xB418; &#xACE0; &#xD544;&#xC694; monocyte &#xC6B4;&#xB3D9; &#xC131; &#xAD00;&#xCC30; &#xD569;&#xB2C8;&#xB2E4;. &#xC6B4;&#xB3D9; &#xC131; &#xC140;&#xB8F0;&#xB7EC; cytoskeletal &#xC870;&#xC9C1;, &#xADF8;&#xAC83;&#xC740; &#xB610;&#xD55C; &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4; &#xC131; &#xD56D;&#xBAA9;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC911;&#xC694; &#xD55C; &#xD504;&#xB85C;&#xC138;&#xC2A4;&#xC5D0; &#xBC00;&#xC811; &#xD558; &#xAC8C; &#xC5F0;&#xACB0; &#xB418;&#xC5B4; &#xC788;&#xAE30; &#xB54C;&#xBB38;&#xC5D0; &#xC6B0;&#xB9AC; &#xC5ED;&#xD560; paxillin &#xB808; &#xADE4; &#xB808;&#xC774; &#xC158; &#xC5F0;&#xADF9; monocytes &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4; &#xC9C4;&#xC785; &#xD558;&#xB294; &#xACFC;&#xC815;&#xC744; &#xC870;&#xC0AC; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC0C8;&#xB85C;&#xC6B4; &#xACB0;&#xACFC; &#xD655;&#xC778; &#xB300;&#xC0C1; monocytes&#xC5D0; HCMV &#xD56D;&#xBAA9; &#xC140; paxillin &#xC2DD; &#xB610;&#xB294; integrin/Src/paxillin &#xC2E0;&#xD638; &#xD1B5;&#xB85C; &#xACB0;&#xD54D;&#xC5D0;&#xC11C; &#xD06C;&#xAC8C; &#xAC10;&#xC18C; &#xD588;&#xB2E4;. &#xC6B0;&#xB9AC;&#xC758; &#xB370;&#xC774;&#xD130;&#xC5D0;&#xC11C; HCMV &#xC140; &#xC0C1;&#xD638; &#xC791;&#xC6A9; &#xC138;&#xD3EC; &#xBCC0;&#xD654; HCMV &#xD56D;&#xBAA9;&#xACFC; hematogenous &#xBCF4;&#xAE09;&#xC744; &#xD5C8;&#xC6A9; &#xD558;&#xB294; &#xD544;&#xC218; &#xD2B8;&#xB9AC;&#xAC70;&#xB97C;&#xB85C; &#xB4F1;&#xC7A5;.

Monocytes&#xC5D0; &#xC778;&#xAC04;&#xC758; &#xC138;&#xD3EC; &#xADDC;&#xC81C; paxillin &#xC140;&#xB8F0;&#xB7EC; &#xBCD1;&#xC6D0; &#xC131; &#xC6B4;&#xB3D9; &#xC131; &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4; &#xD56D;&#xBAA9;&#xC758; &#xD504;&#xB85C;&#xC138;&#xC2A4;&#xC5D0; &#xC5F0;&#xACB0; &#xB429;&#xB2C8;&#xB2E4;.

Hemos establecido que la infecci&oacute;n humana del citomegalovirus (HCMV) modula la biolog&iacute;a de los monocitos de sangre perif&eacute;rica primaria objetivo, permitiendo HCMV utilizar monocitos como &quot;veh&iacute;culos&quot; para su diseminaci&oacute;n sist&eacute;mica. Infecci&oacute;n HCMV de monocitos produce inducci&oacute;n r&aacute;pida de la fosfatidilinositol 3-quinasa [PI (3) K] y actividades de NF-&kappa;B. Integrinas, las aguas arriba de la PI (3) K y v&iacute;as de NF-&kappa;B, mostraron estar involucrada en Uni&oacute;n HCMV y entrada en fibroblastos, sugiriendo que ligando-mediada se&ntilde;alizaci&oacute;n siguientes viral atascamiento del receptor para integrinas en monocitos podr&iacute;a desencadenar los cambios funcionales en los monocitos infectados. Ahora mostramos que ese compromiso de integrina y la activaci&oacute;n de la v&iacute;a de se&ntilde;alizaci&oacute;n de integrina/Src son esenciales para la inducci&oacute;n de la motilidad del monocito HCMV infectados. Para investigar c&oacute;mo un compromiso integrina HCMV desencadena motilidad monocito, examinamos el transcriptoma de monocitos infectados y encontr&oacute; que la integrina/Src se&ntilde;alizaci&oacute;n v&iacute;a regula la expresi&oacute;n de paxillin, que es un transductor de se&ntilde;al importante en la regulaci&oacute;n del cambio de actina durante la adhesi&oacute;n celular y movimiento. Funcionalmente, observamos paxillin se activa mediante la v&iacute;a de se&ntilde;alizaci&oacute;n de integrina/Src y se requiere para la motilidad del monocito. Porque la movilidad est&aacute; &iacute;ntimamente ligada a la organizaci&oacute;n del citoesqueleto celular, un proceso que tambi&eacute;n es importante en la entrada viral, investigamos el papel que desempe&ntilde;a el Reglamento paxillin en el proceso de entrada viral en los monocitos. Nuevos resultados confirman que la entrada HCMV en monocitos de destino se redujo significativamente en las c&eacute;lulas deficientes en la expresi&oacute;n de paxillin o la integrina/Src/paxillin v&iacute;a de se&ntilde;alizaci&oacute;n. De nuestros datos, interacciones HCMV-c&eacute;lula emergen como un disparador esencial para los cambios celulares que permiten la entrada HCMV y diseminaci&oacute;n hemat&oacute;gena.

Paxillin regulados por el citomegalovirus humano en monocitos enlaces motilidad celular de pat&oacute;gena en el proceso de entrada viral.

Patogenesi HCMV sono una diretta conseguenza della diffusione ematogena del virus a pi&ugrave; siti di organo ospitante. La presenza di monociti infetti nel sangue periferico e organi di individui espositrici infezione primaria da HCMV lungo hanno suggerito che queste sentinelle di sangue sono responsabili della diffusione virale di mediazione. Monociti essendo &quot;al posto giusto al momento giusto&quot;, nonostante la loro durata di vita breve e la mancanza di infezione virale produttiva in queste cellule complicare questo scenario di un approccio basato sui monociti a diffusione virale di HCMV. Tuttavia, il nostro laboratorio ha fornito prove che HCMV infezione &egrave; in grado di indurre una polarizzazione altamente controllata dei monociti verso un macrofago proinfiammatorie unico e longevo, che abbiamo dimostrato di essere permissivi per la replicazione virale. Queste osservazioni suggeriscono che HCMV si &egrave; evoluto come un meccanismo distinto per indurre caratteristiche selezionare proinfiammatorie che forniscono monociti infetti con gli strumenti necessari per mediare la diffusione virale dopo un&#39;infezione primaria. In assenza di prodotti del gene virale durante le prime fasi dell&#39;infezione, il processo mediante il quale HCMV &quot;tunes&quot; la risposta infiammatoria in infetti monociti per promuovere la diffusione virale e successivamente, persistenza virale rimane poco chiaro. In questa revisione corrente, ci concentriamo sul processo di HCMV entrata virale e il ruolo potenziale di interazioni recettore-ligando nel modulare la biologia di monociti. In particolare, si esaminano il segnalazione percorsi avviati dalla combinazione distinta dei recettori cellulari contemporaneamente impegnati e attivato da HCMV durante l&#39;entrata virale e come l&#39;acquisizione di questo signalsome distinti si traduce in un&#39;attivazione non tradizionali di monociti che conduce l&#39;induzione degli attributi unici, funzionali osservata nei monociti dopo infezione da HCMV.

Induzione citomegalovirus umano di un unico signalsome durante l&#39;entrata virale in monociti da intermediario cambiamenti funzionali distinte: una strategia per la diffusione virale.

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&#x4EBA;&#x5DE8;&#x7EC6;&#x80DE;&#x75C5;&#x6BD2;&#x8BF1;&#x5BFC;&#x7684;&#x72EC;&#x7279;&#x7684; signalsome &#x671F;&#x95F4;&#x75C5;&#x6BD2;&#x8FDB;&#x5165;&#x5355;&#x6838;&#x7EC6;&#x80DE;&#x4ECB;&#x5BFC;&#x4E0D;&#x540C;&#x529F;&#x80FD;&#x7684;&#x6539;&#x53D8;&#xFF1A; &#x75C5;&#x6BD2;&#x6027;&#x4F20;&#x64AD;&#x7684;&#x6218;&#x7565;&#x3002;

HCMV pathogenesis is a direct consequence of the hematogenous dissemination of the virus to multiple host organ sites. The presence of infected monocytes in the peripheral blood and organs of individuals exhibiting primary HCMV infection have long suggested that these blood sentinels are responsible for mediating viral spread. Despite monocytes being "at the right place at the right time", their short lifespan and the lack of productive viral infection in these cells complicate this scenario of a monocyte-driven approach to viral dissemination by HCMV. However, our laboratory has provided evidence that HCMV infection is able to induce a highly controlled polarization of monocytes toward a unique and long-lived proinflammatory macrophage, which we have demonstrated to be permissive for viral replication. These observations suggest that HCMV has evolved as a distinct mechanism to induce select proinflammatory characteristics that provide infected monocytes with the necessary tools to mediate viral spread following a primary infection. In the absence of viral gene products during the early stages of infection, the process by which HCMV "tunes" the inflammatory response in infected monocytes to promote viral spread and subsequently, viral persistence remains unclear. In this current review, we focus on the viral entry process of HCMV and the potential role of receptor-ligand interactions in modulating monocyte biology. Specifically, we examine the signaling pathways initiated by the distinct combination of cellular receptors simultaneously engaged and activated by HCMV during viral entry and how the acquisition of this distinct signalsome results in a nontraditional activation of monocytes leading to the induction of the unique, functional attributes observed in monocytes following HCMV infection.

Human cytomegalovirus induction of a unique signalsome during viral entry into monocytes mediates distinct functional changes: a strategy for viral dissemination.

Pathogen&egrave;se HCMV est une cons&eacute;quence directe de la diss&eacute;mination h&eacute;matog&egrave;ne du virus pour h&eacute;berger plusieurs sites d&#39;orgue. La pr&eacute;sence de monocytes infect&eacute;s dans le sang p&eacute;riph&eacute;rique et organes d&#39;individus pr&eacute;sentant une infection primaire HCMV ont depuis longtemps sugg&eacute;r&eacute; que ces sentinelles de sang sont responsables de la m&eacute;diation de propagation virale. Malgr&eacute; les monocytes &laquo; au bon endroit au bon moment &raquo;, leur dur&eacute;e de vie courte et l&#39;absence d&#39;infection virale productive dans ces cellules compliquent ce sc&eacute;nario d&#39;une approche ax&eacute;e sur les monocytes de diffusion virale de HCMV. Cependant, notre laboratoire a fourni la preuve que HCMV infection est capable d&#39;induire une polarisation tr&egrave;s contr&ocirc;l&eacute;e des monocytes vers un macrophage pro-inflammatoires unique et longue dur&eacute;e de vie, dont nous avons d&eacute;montr&eacute; &ecirc;tre permissif &agrave; la r&eacute;plication virale. Ces observations sugg&egrave;rent que HCMV a &eacute;volu&eacute; comme un m&eacute;canisme distinct visant &agrave; favoriser les caract&eacute;ristiques proinflammatoires select qui fournissent des monocytes infect&eacute;s avec les outils n&eacute;cessaires &agrave; la m&eacute;diation de propagation virale apr&egrave;s une primo-infection. En l&#39;absence de produits de g&egrave;nes viraux durant les premiers stades de l&#39;infection, le processus par lequel HCMV &laquo; tunes &raquo; la r&eacute;ponse inflammatoire dans infect&eacute; monocytes pour promouvoir la propagation virale et par la suite, la persistance virale reste incertaine. Dans le pr&eacute;sent examen, nous nous concentrons sur le processus d&#39;entr&eacute;e virale de HCMV et le r&ocirc;le potentiel des interactions de r&eacute;cepteur-ligand dans la modulation de la biologie de monocytes. Plus pr&eacute;cis&eacute;ment, nous examinons les voies de signalisation initi&eacute;es par la combinaison distincte des r&eacute;cepteurs cellulaires simultan&eacute;ment engag&eacute; et activ&eacute;e par HCMV pendant l&#39;entr&eacute;e virale et comment l&#39;acquisition de cette signalsome distincte se traduit par une activation non traditionnelle des monocytes conduisant &agrave; l&#39;induction des attributs uniques et fonctionnelles observ&eacute;es dans les monocytes, suite &agrave; une infection de HCMV.

Induction de cytom&eacute;galovirus humain d&#39;un signalsome unique au cours de l&#39;entr&eacute;e virale en monocytes intervient dans des changements fonctionnels distincts : une strat&eacute;gie de diffusion virale.

HCMV-Pathogenese ist eine direkte Folge der H&auml;matogene Verbreitung des Virus auf mehrere Host-Orgel-Standorte. Das Vorhandensein von infizierten Monozyten im peripheren Blut und Organen des einzelnen prim&auml;ren HCMV Infektion ausstellende haben lange vorgeschlagen, dass diese Blut-W&auml;chter f&uuml;r die Vermittlung der viralen Verbreitung verantwortlich sind. Trotz Monozyten als &quot;am richtigen Ort zur richtigen Zeit&quot;, ihre kurze Lebensdauer und das Fehlen von produktiven Virusinfektion in diesen Zellen erschweren dieses Szenario eines Monozyte-gesteuerte Ansatzes zur viralen Verbreitung von HCMV. Jedoch unser Labor hat Beweise vorgelegt, dass HCMV Infektion ist in der Lage, eine streng kontrollierter Polarisierung der Richtung eine einzigartige und langlebige Proinflammatory Makrophagen, Monozyten herbeizuf&uuml;hren, die wir gezeigt haben, f&uuml;r die virale Replikation permissive sein. Diese Beobachtungen legen nahe, dass HCMV, als unterschiedliche Mechanismus w&auml;hlen Proinflammatory Merkmale zu veranlassen, die infizierte Monozyten mit der notwendigen Werkzeuge entwickelt hat, um die virale Verbreitung nach eine prim&auml;re Infektion zu vermitteln. Keine virale Gentransfer-Produkte w&auml;hrend der fr&uuml;hen Stadien der Infektion der Prozess, durch den HCMV &quot;die entz&uuml;ndliche Reaktion&quot; in Melodien, infiziert Monozyten, virale Verbreitung zu f&ouml;rdern, und anschlie&szlig;end virale Persistenz bleibt unklar. In diesem aktuellen Bericht konzentrieren wir uns auf die virale Eintrag HCMV und die potenzielle Rolle von Rezeptor-Ligand-Interaktionen im modulierenden Monozyte Biologie. Insbesondere untersuchen wir die Signalwege, initiiert durch die unterschiedliche Kombination der zellul&auml;ren Rezeptoren gleichzeitig engagiert und durch HCMV w&auml;hrend virale Eintrag und wie der Erwerb von dieser unterschiedlichen Signalsome in eine nicht-traditionellen Aktivierung von Monozyten zu den Einstieg der einzigartige, funktionelle Attribute in Monozyten nach HCMV-Infektion beobachtet Ergebnisse aktiviert.

Menschlichen Zytomegalovirus Induktion von einem einzigartigen Signalsome w&auml;hrend virale Einstieg in Monozyten vermittelt unterschiedliche funktionale &Auml;nderungen: eine Strategie f&uuml;r die virale Verbreitung.

HCMV &#x306E;&#x75C5;&#x56E0;&#x306F;&#x3001;&#x8907;&#x6570;&#x306E;&#x30DB;&#x30B9;&#x30C8;&#x306E;&#x30AA;&#x30EB;&#x30AC;&#x30F3; &#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x3078;&#x306E;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x306E;&#x8840;&#x884C;&#x6027;&#x64AD;&#x7A2E;&#x306E;&#x76F4;&#x63A5;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x3067;&#x3059;&#x3002;&#x611F;&#x67D3;&#x3057;&#x305F;&#x672B;&#x68A2;&#x8840;&#x5358;&#x7403;&#x306E;&#x5B58;&#x5728;&#x3068;&#x4E00;&#x6B21; HCMV &#x611F;&#x67D3;&#x3092;&#x793A;&#x3059;&#x500B;&#x4F53;&#x306E;&#x5668;&#x5B98;&#x304C;&#x3042;&#x308B;&#x9577;&#x3044;&#x793A;&#x5506;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x8840;&#x6DB2;&#x6B69;&#x54E8;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x306E;&#x62E1;&#x6563;&#x3092;&#x4EF2;&#x4ECB;&#x3059;&#x308B;&#x305F;&#x3081;&#x8CAC;&#x4EFB;&#x304C;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3002;&#x300C;&#x9069;&#x5207;&#x306A;&#x5834;&#x6240;&#x306B;&#x9069;&#x5207;&#x306A;&#x6642;&#x671F;&#x300D;&#x3001;&#x5F7C;&#x3089;&#x306E;&#x77ED;&#x3044;&#x5BFF;&#x547D;&#x3068;&#x751F;&#x7523;&#x6027;&#x306E;&#x9AD8;&#x3044;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x306E;&#x611F;&#x67D3;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x7D30;&#x80DE;&#x306E;&#x6B20;&#x5982;&#x3055;&#x308C;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x5358;&#x7403;&#x306B;&#x3082;&#x304B;&#x304B;&#x308F;&#x3089;&#x305A;&#x3053;&#x306E;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x306E;&#x666E;&#x53CA;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066; HCMV &#x306B; monocyte &#x99C6;&#x52D5;&#x30A2;&#x30D7;&#x30ED;&#x30FC;&#x30C1;&#x306E;&#x30B7;&#x30CA;&#x30EA;&#x30AA;&#x3092;&#x8907;&#x96D1;&#x306B;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3057;&#x304B;&#x3057;&#x3001;&#x79C1;&#x305F;&#x3061;&#x306E;&#x7814;&#x7A76;&#x5BA4;&#x304C; HCMV &#x8A3C;&#x62E0;&#x3092;&#x63D0;&#x4F9B;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x307E;&#x3059;&#x611F;&#x67D3;&#x306F;&#x5358;&#x7403;&#x306E;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x8907;&#x88FD;&#x306E;&#x5BDB;&#x5BB9;&#x3067;&#x3042;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x793A;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3001;&#x30E6;&#x30CB;&#x30FC;&#x30AF;&#x3067;&#x9577;&#x5BFF;&#x547D;&#x306E;&#x708E;&#x75C7;&#x6027;&#x30DE;&#x30AF;&#x30ED;&#x30D5;&#x30A1;&#x30FC;&#x30B8;&#x306B;&#x5411;&#x3051;&#x3066;&#x306E;&#x9AD8;&#x7CBE;&#x5EA6;&#x5236;&#x5FA1;&#x504F;&#x5149;&#x3092;&#x8A98;&#x767A;&#x3059;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x304C;&#x3067;&#x304D;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x308C;&#x3089;&#x306E;&#x89B3;&#x5BDF;&#x306F;&#x3001;&#x611F;&#x67D3;&#x3057;&#x305F;&#x5358;&#x7403;&#x6B21;&#x306E;&#x4E00;&#x6B21;&#x611F;&#x67D3;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x306E;&#x62E1;&#x6563;&#x3092;&#x4EF2;&#x4ECB;&#x3059;&#x308B;&#x5FC5;&#x8981;&#x306A;&#x30C4;&#x30FC;&#x30EB;&#x3092;&#x63D0;&#x4F9B;&#x3059;&#x308B; select &#x708E;&#x75C7;&#x6027;&#x7279;&#x6027;&#x3092;&#x8A98;&#x767A;&#x3059;&#x308B;&#x660E;&#x78BA;&#x306A;&#x30E1;&#x30AB;&#x30CB;&#x30BA;&#x30E0;&#x3068;&#x3057;&#x3066; HCMV &#x304C;&#x9032;&#x5316;&#x3057;&#x3066;&#x3044;&#x308B;&#x3053;&#x3068;&#x3092;&#x304A;&#x52E7;&#x3081;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x907A;&#x4F1D;&#x5B50;&#x7523;&#x7269;&#x306E;&#x611F;&#x67D3;&#x75C7;&#x306E;&#x521D;&#x671F;&#x6BB5;&#x968E;&#x306E;&#x4E0D;&#x5728;&#x306F;&#x3001;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x306E;&#x62E1;&#x6563;&#x3092;&#x4FC3;&#x9032;&#x3059;&#x308B;&#x5358;&#x7403;&#x3067; HCMV&#x300C;&#x708E;&#x75C7;&#x6027;&#x5FDC;&#x7B54;&#x66F2;&#x300D;&#x306E;&#x30D7;&#x30ED;&#x30BB;&#x30B9;&#x306B;&#x611F;&#x67D3;&#x3001;&#x305D;&#x306E;&#x5F8C;&#x3001;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x306E;&#x6C38;&#x7D9A;&#x6027;&#x306F;&#x4E0D;&#x660E;&#x3067;&#x3042;&#x308A;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x3053;&#x306E;&#x73FE;&#x5728;&#x306E;&#x7DCF;&#x8AAC;&#x3067;&#x306F;, &#x5358;&#x7403;&#x751F;&#x7269;&#x5909;&#x8ABF;&#x306B;&#x304A;&#x3051;&#x308B;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x30EA;&#x30AC;&#x30F3;&#x30C9;&#x306E;&#x76F8;&#x4E92;&#x4F5C;&#x7528;&#x306E;&#x6F5C;&#x5728;&#x7684;&#x306A;&#x5F79;&#x5272;&#x3068;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9; &#x30A8;&#x30F3;&#x30C8;&#x30EA; &#x30D7;&#x30ED;&#x30BB;&#x30B9; HCMV &#x306E;&#x7126;&#x70B9;&#x3057;&#x307E;&#x3059;&#x3002;&#x5177;&#x4F53;&#x7684;&#x306B;&#x306F;&#x3001;&#x540C;&#x6642;&#x306B;&#x5F93;&#x4E8B;&#x3057;&#x3001;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x306E;&#x30A8;&#x30F3;&#x30C8;&#x30EA;&#x3068;&#x3069;&#x306E;&#x3088;&#x3046;&#x306B; HCMV &#x611F;&#x67D3;&#x5F8C;&#x5358;&#x7403;&#x3067;&#x89B3;&#x6E2C;&#x3055;&#x308C;&#x305F;&#x4E00;&#x610F;&#x3067;&#x6A5F;&#x80FD;&#x7684;&#x306A;&#x5C5E;&#x6027;&#x306E;&#x8A98;&#x5C0E;&#x306B;&#x3064;&#x306A;&#x304C;&#x308B;&#x5358;&#x7403;&#x306E;&#x975E;&#x4F1D;&#x7D71;&#x7684;&#x306A;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x3067;&#x3053;&#x306E;&#x72EC;&#x7279;&#x306E; signalsome &#x306E;&#x8CB7;&#x53CE;&#x306E;&#x7D50;&#x679C;&#x306E;&#x4E2D;&#x306B; HCMV &#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x6D3B;&#x6027;&#x5316;&#x7D30;&#x80DE;&#x53D7;&#x5BB9;&#x4F53;&#x306E;&#x7570;&#x306A;&#x308B;&#x7D44;&#x307F;&#x5408;&#x308F;&#x305B;&#x306B;&#x3088;&#x3063;&#x3066;&#x958B;&#x59CB;&#x30B7;&#x30B0;&#x30CA;&#x30EB;&#x4F1D;&#x9054;&#x7D4C;&#x8DEF;&#x3092;&#x8ABF;&#x3079;&#x308B;&#x3002;

&#x30E6;&#x30CB;&#x30FC;&#x30AF;&#x306A; signalsome &#x306E;&#x30D2;&#x30C8;&#x30B5;&#x30A4;&#x30C8;&#x30E1;&#x30AC;&#x30ED; &#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x8A98;&#x5C0E;&#x5358;&#x7403;&#x3078;&#x306E;&#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x306E;&#x53C2;&#x5165;&#x6642;&#x4EF2;&#x4ECB;&#x3059;&#x308B;&#x5225;&#x500B;&#x306E;&#x6A5F;&#x80FD;&#x5909;&#x5316;: &#x30A6;&#x30A4;&#x30EB;&#x30B9;&#x306E;&#x666E;&#x53CA;&#x306E;&#x305F;&#x3081;&#x306E;&#x6226;&#x7565;&#x3002;

HCMV pathogenesis &#xC5EC;&#xB7EC; &#xD638;&#xC2A4;&#xD2B8; &#xAE30;&#xAD00; &#xC0AC;&#xC774;&#xD2B8;&#xC5D0; &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4;&#xC758; hematogenous &#xBCF4;&#xAE09;&#xC758; &#xC9C1;&#xC811;&#xC801;&#xC778; &#xACB0;&#xACFC; &#xC774;&#xB2E4;. &#xB9D0; &#xCD08; &#xD608;&#xC561;&#xC5D0; monocytes &#xAC10;&#xC5FC;&#xB41C;&#xC758; &#xC874;&#xC7AC;&#xC640; &#xAC1C;&#xC778; &#xC804;&#xC2DC; &#xAE30;&#xBCF8; HCMV &#xAC10;&#xC5FC;&#xC758; &#xAE30;&#xAD00;&#xC744; &#xC624;&#xB798; &#xD53C; &#xB12C;&#xC774; &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4; &#xD655;&#xC0B0;&#xC744; &#xC911;&#xC7AC;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xCC45;&#xC784;&#xC744; &#xC9C0;&#xB294; &#xC81C;&#xC548;. Monocytes&#xC5D0; &quot;&#xC801;&#xC808; &#xD55C; &#xC2DC;&#xAE30;&#xC5D0; &#xC801;&#xC808; &#xD55C; &#xC7A5;&#xC18C;&quot; &#xB418; &#xACE0;&#xC5D0; &#xBD88;&#xAD6C; &#xD558; &#xACE0; &#xADF8;&#xB4E4;&#xC758; &#xC9E7;&#xC740; &#xC218;&#xBA85; &#xBC0F; &#xC0DD;&#xC0B0;&#xC131; &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4; &#xAC10;&#xC5FC;&#xC774;&#xC774; &#xC138;&#xD3EC; &#xBD80;&#xC871; HCMV&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4; &#xBCF4;&#xAE09; monocyte &#xAD6C;&#xB3D9; &#xBC29;&#xC2DD;&#xC758;&#xC774; &#xC2DC;&#xB098;&#xB9AC;&#xC624; &#xBCF5;&#xC7A1; &#xD558;. &#xADF8;&#xB7EC;&#xB098;, &#xC6B0;&#xB9AC; &#xC5F0;&#xAD6C;&#xC18C;&#xB294; &#xC99D;&#xAC70;&#xB97C; &#xC81C;&#xACF5; &#xADF8; HCMV &#xAC10;&#xC5FC; &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4; &#xBCF5;&#xC81C;&#xC5D0; &#xB300; &#xD55C; &#xD5C8;&#xC6A9; &#xB418;&#xB3C4;&#xB85D; &#xC99D;&#xBA85; &#xD558;&#xACE0;&#xC788;&#xB2E4; &#xC6B0;&#xB9AC;&#xAC00; &#xACE0;&#xC720; &#xD558; &#xACE0; &#xC218;&#xBA85;&#xC774; &#xAE34; proinflammatory macrophage &#xD5A5;&#xD574; monocytes&#xC758; &#xACE0;&#xB3C4;&#xB85C; &#xC81C;&#xC5B4; &#xB41C; &#xC591;&#xADF9; &#xD654; &#xC720;&#xB3C4; &#xC218; &#xC788;&#xB2E4;. &#xC774;&#xB7EC;&#xD55C; &#xAD00;&#xCE21; &#xC81C;&#xC548; HCMV &#xAC10;&#xC5FC;&#xB41C; monocytes &#xC911;&#xC7AC; 1 &#xCC28; &#xAC10;&#xC5FC; &#xB2E4;&#xC74C; &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4; &#xD655;&#xC0B0;&#xC5D0; &#xD544;&#xC694;&#xD55C; &#xB3C4;&#xAD6C;&#xB97C; &#xC81C;&#xACF5; &#xD558;&#xB294; &#xC120;&#xD0DD; proinflammatory &#xD2B9;&#xC131;&#xC744; &#xC720;&#xB3C4; &#xD558;&#xAE30; &#xC704;&#xD574; &#xACE0;&#xC720; &#xBA54;&#xCEE4;&#xB2C8;&#xC998;&#xC73C;&#xB85C; &#xC9C4;&#xD654; &#xD588;&#xB2E4;. &#xAC10;&#xC5FC;&#xC758; &#xCD08;&#xAE30; &#xB2E8;&#xACC4; &#xB3D9;&#xC548; &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4; &#xC131; &#xC720;&#xC804;&#xC790; &#xC81C;&#xD488;&#xC758; &#xBD80;&#xC7AC;, &#xD504;&#xB85C;&#xC138;&#xC2A4;&#xB294; HCMV &quot;&#xC870;&#xC815;&quot; &#xC5FC;&#xC99D; &#xBC18;&#xC751; &#xAC10;&#xC5FC; monocytes &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4; &#xD655;&#xC0B0;&#xC744; &#xCD09;&#xC9C4; &#xD558; &#xACE0; &#xC774;&#xD6C4;, &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4; &#xC131; &#xC9C0; &#xC18D;&#xC131; &#xBD88;&#xBD84;&#xBA85; &#xB0A8;&#xC544;. &#xD604;&#xC7AC;&#xC774; &#xB9AC;&#xBDF0;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC6B0;&#xB9AC; HCMV &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4; &#xD56D;&#xBAA9; &#xACFC;&#xC815;&#xACFC; &#xBCC0;&#xC870; monocyte &#xC0DD;&#xBB3C;&#xD559;&#xC5D0;&#xC11C; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4; ligand &#xC0C1;&#xD638; &#xC791;&#xC6A9;&#xC758; &#xC7A0;&#xC7AC;&#xC801;&#xC778; &#xC5ED;&#xD560;&#xC5D0; &#xCD08;&#xC810;&#xC744;. &#xD2B9;&#xD788;, &#xC6B0;&#xB9AC;&#xB294; &#xB3D9;&#xC2DC;&#xC5D0; &#xC885;&#xC0AC; &#xD558; &#xACE0; &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4; &#xD56D;&#xBAA9;&#xC744; &#xC5B4;&#xB5BB;&#xAC8C; &#xB69C;&#xB837;&#xD55C; signalsome&#xC774; &#xC778;&#xC218; HCMV &#xAC10;&#xC5FC;&#xC5D0; &#xB530;&#xB77C; monocytes&#xC5D0; &#xB3C5;&#xD2B9;&#xD55C;, &#xAE30;&#xB2A5; &#xD2B9;&#xC131;&#xC758; &#xC720;&#xB3C4;&#xB85C; &#xC774;&#xC5B4;&#xC9C0;&#xB294; monocytes&#xC758; &#xC804;&#xB840; &#xC5C6;&#xB358; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xACB0;&#xACFC; &#xC911; HCMV&#xC5D0; &#xC758;&#xD574; &#xD65C;&#xC131;&#xD654; &#xB41C; &#xC138;&#xD3EC; &#xC218;&#xC6A9; &#xCCB4;&#xC758; &#xB3C5;&#xD2B9;&#xD55C; &#xC870;&#xD569;&#xC73C;&#xB85C; &#xC2DC;&#xC791; &#xD558;&#xB294; &#xC2E0;&#xD638; &#xACBD;&#xB85C; &#xAC80;&#xC0AC;.

Monocytes&#xC5D0; &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4; &#xC131; &#xD56D;&#xBAA9; &#xC911; &#xB3C5;&#xD2B9;&#xD55C; signalsome&#xC758; &#xC778;&#xAC04;&#xC758; &#xC138;&#xD3EC; &#xC720;&#xB3C4; &#xC911;&#xC7AC; &#xACE0;&#xC720; &#xAE30;&#xB2A5; &#xBCC0;&#xACBD;: &#xBC14;&#xC774;&#xB7EC;&#xC2A4; &#xC131; &#xBCF4;&#xAE09;&#xC744; &#xC704;&#xD55C; &#xC804;&#xB7B5;.

HCMV patogenesia es consecuencia directa de la diseminaci&oacute;n hemat&oacute;gena del virus a m&uacute;ltiples sitios de &oacute;rgano de host. La presencia de monocitos infectados en la sangre perif&eacute;rica y &oacute;rganos de individuos exhibiendo primoinfecci&oacute;n HCMV durante mucho tiempo han sugerido que estos centinelas de la sangre son responsables de mediar la propagaci&oacute;n viral. A pesar de ser &quot;en el lugar correcto en el momento oportuno&quot;, su vida corta y la ausencia de infecci&oacute;n viral productiva en estas c&eacute;lulas de monocitos complicar este escenario de un enfoque orientado a monocito a diseminaci&oacute;n viral por HCMV. Sin embargo, nuestro laboratorio ha proporcionado pruebas que HCMV infecci&oacute;n es capaz de inducir una polarizaci&oacute;n muy controlada de monocitos hacia un macr&oacute;fago proinflamatorias &uacute;nico y duradero, que hemos demostrado ser permisiva para la replicaci&oacute;n viral. Estas observaciones sugieren que HCMV ha evolucionado como un mecanismo distinto para inducir proinflamatorias seleccionar caracter&iacute;sticas que proporcionan los monocitos infectados con las herramientas necesarias para mediar la propagaci&oacute;n viral tras una infecci&oacute;n primaria. En ausencia de productos del gen viral durante las primeras etapas de la infecci&oacute;n, el proceso por el cual HCMV &quot;melod&iacute;as&quot; la respuesta inflamatoria en infectada monocitos para promover la propagaci&oacute;n viral y posteriormente, persistencia viral sigue siendo confuso. En esta revisi&oacute;n actual, nos centramos en el proceso de entrada viral de HCMV y el papel potencial de interacci&oacute;n ligando-receptor en la modulaci&oacute;n de la biolog&iacute;a del monocito. Espec&iacute;ficamente, examinamos las v&iacute;as de se&ntilde;alizaci&oacute;n iniciadas por la combinaci&oacute;n distinta de receptores celulares simult&aacute;neamente comprometidos y activado por HCMV durante la entrada viral y c&oacute;mo la adquisici&oacute;n de este signalsome distinta resulta en una activaci&oacute;n no tradicional de monocitos hacia la inducci&oacute;n de los atributos &uacute;nicos, funcionales observada en monocitos despu&eacute;s de la infecci&oacute;n de HCMV.

Inducci&oacute;n de citomegalovirus humano de un signalsome &uacute;nico durante la entrada viral en monocitos media distintos cambios funcionales: una estrategia para la difusi&oacute;n viral.

We have established that HCMV acts as a specific ligand engaging and activating cellular integrins on monocytes. As a result, integrin signaling via Src activation leads to the functional activation of paxillin required for efficient viral entry and for the biological changes in monocytes needed for viral dissemination. These biological/molecular changes allow HCMV to use monocytes as "vehicles" for systemic spread and the establishment of lifelong persistence. However, it remains unresolved how HCMV specifically induces this observed monocyte activation. It was previously demonstrated that the HCMV gH/gL/UL128-131 glycoprotein complex facilitates viral entry into biologically relevant cell types. Nevertheless, the mechanism by which the gH/gL/UL128-131 complex promotes this process is unknown. We now show that only HCMV virions possessing the gH/gL/UL128-131 complex are capable of activating integrin/Src/paxillin-signaling in monocytes. In fibroblasts, this signaling is reversed, such that virus lacking the gH/gL/UL128-131 complex is the only virus able to induce the paxillin activation cascade. The presence of the gH/gL/UL128-131 complex also may have an inhibitory effect on integrin-mediated signaling pathway in fibroblasts. Furthermore, we demonstrate that the presence of the gH/gL/UL128-131 complex on the viral envelope, through its activation of the integrin/Src/paxillin pathway, is necessary for efficient HCMV internalization into monocytes and that appropriate actin and dynamin regulation is critical for this entry process. Importantly, productive infection in monocyte-derived macrophages was seen only in cells exposed to HCMV expressing the gH/gL/UL128-131 complex. From our data, the HCMV gH/gL/U128-131 complex emerges as the specific ligand driving the activation of the receptor-mediated signaling required for the regulation of the actin cytoskeleton and, consequently, for efficient and productive internalization of HCMV into monocytes. To our knowledge, our studies demonstrate a possible molecular mechanism for why the gH/gL/UL128-131 complex dictates HCMV tropism and why the complex is lost as clinical isolates are passaged in the laboratory.

The HCMV gH/gL/UL128-131 complex triggers the specific cellular activation required for efficient viral internalization into target monocytes.

The wide range of disease pathologies seen in multiple organ sites associated with human cytomegalovirus (HCMV) infection results from the systemic hematogenous dissemination of the virus, which is mediated predominately by infected monocytes. In addition to their role in viral spread, infected monocytes are also known to play a key role in viral latency and life-long persistence. However, in order to utilize infected monocytes for viral spread and persistence, HCMV must overcome a number of monocyte biological hurdles, including their naturally short lifespan and their inability to support viral gene expression and replication. Our laboratory has shown that HCMV is able to manipulate the biology of infected monocytes in order to overcome these biological hurdles by inducing the survival and differentiation of infected monocytes into long-lived macrophages capable of supporting viral gene expression and replication. In this current review, we describe the unique aspects of how HCMV promotes monocyte survival and differentiation by inducing a "finely-tuned" macrophage cell type following infection. Specifically, we describe the induction of a uniquely polarized macrophage subset from infected monocytes, which we argue is the ideal cellular environment for the initiation of viral gene expression and replication and, ultimately, viral spread and persistence within the infected host.

HCMV reprogramming of infected monocyte survival and differentiation: a Goldilocks phenomenon.

Monocytes play a key role in the hematogenous dissemination of human cytomegalovirus (HCMV) to target organ systems. To infect monocytes and reprogram them to deliver infectious virus, HCMV must overcome biological obstacles, including the short life span of monocytes and their antiviral proapoptotic response to infection. We have shown that virally induced upregulation of cellular Mcl-1 promotes early survival of HCMV-infected monocytes, allowing cells to overcome an early apoptotic checkpoint at around 48 h postinfection (hpi). Here, we demonstrate an HCMV-dependent shift from Mcl-1 as the primary antiapoptotic player to the related protein, Bcl-2, later during infection. Bcl-2 was upregulated in HCMV-infected monocytes beginning at 48 hpi. Treatment with the Bcl-2 antagonist ABT-199 only reduced the prosurvival effects of HCMV in target monocytes beginning at 48 hpi, suggesting that Mcl-1 controls survival prior to 48 hpi, while Bcl-2 promotes survival after 48 hpi. Although Bcl-2 was upregulated following viral binding/signaling through cellular integrins (compared to Mcl-1, which is upregulated through binding/activation of epidermal growth factor receptor [EGFR]), it functioned similarly to Mcl-1, adopting the early role of Mcl-1 in preventing caspase-3 cleavage/activation. This distinct, HCMV-induced shift from Mcl-1 to Bcl-2 occurs in response to a cellular upregulation of proapoptotic Bax, as small interfering RNA (siRNA)-mediated knockdown of Bax reduced the upregulation of Bcl-2 in infected monocytes and rescued the cells from the apoptotic effects of Bcl-2 inhibition. Our data demonstrate a distinct survival strategy whereby HCMV induces a biphasic regulation of cellular Bcl-2 proteins to promote host cell survival, leading to viral dissemination and the establishment of persistent HCMV infection.

Human Cytomegalovirus Promotes Survival of Infected Monocytes via a Distinct Temporal Regulation of Cellular Bcl-2 Family Proteins.

Inflammation-associated lymphangiogenesis (IAL) is frequently observed in inflammatory bowel diseases. IAL is believed to limit inflammation by enhancing fluid and immune cell clearance. Although monocytes/macrophages (MΦ) are known to contribute to intestinal pathology in inflammatory bowel disease, their role in intestinal IAL has never been studied mechanistically. We investigated contributions of monocytes/MΦ to the development of intestinal inflammation and IAL.

ArticleTotal : 2	Year
Publication title Cited by 18	2012
Publication title Cited by 10	2016

Article	Year
Human cytomegalovirus-regulated paxillin in monocytes links cellular pathogenic motility to the process of viral entry. Journal of virology\| PubMed ID: 21084488	2011
Human cytomegalovirus induction of a unique signalsome during viral entry into monocytes mediates distinct functional changes: a strategy for viral dissemination. Journal of leukocyte biology\| PubMed ID: 22715139	2012
The HCMV gH/gL/UL128-131 complex triggers the specific cellular activation required for efficient viral internalization into target monocytes. PLoS pathogens\| PubMed ID: 23853586	2013
HCMV reprogramming of infected monocyte survival and differentiation: a Goldilocks phenomenon. Viruses\| PubMed ID: 24531335	2014
Human Cytomegalovirus Promotes Survival of Infected Monocytes via a Distinct Temporal Regulation of Cellular Bcl-2 Family Proteins. Journal of virology\| PubMed ID: 26676786	2015
A Critical Role for Monocytes/Macrophages During Intestinal Inflammation-associated Lymphangiogenesis. Inflammatory bowel diseases\| PubMed ID: 26950310	2016

Emily V. Stevenson

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