TMS：使用theta爆发模式探究脆性X综合征和自闭症患者突触可塑性的机制

摘要

本文研究了Theta-Burst经颅磁刺激对脆性X综合征患者以及自闭症谱系个体大脑皮层可塑性的影响。

摘要

脆性X染色体综合征（FXS），也称为Martin-Bell综合征，是一种位于X染色体上的遗传异常。^1,2 患有FXS的个体在FMR1的表达上表现出异常——FMR1是一种正常、健康的神经发育所必需的蛋白质。³ 最近的研究数据表明，这种蛋白质的缺失可能导致皮层过度兴奋，从而影响神经可塑性的整体模式。^4,5

此外，脆性X综合征与自闭症存在显著的共病性：事实上，30%的脆性X综合征患儿被诊断患有自闭症，而2%至5%的自闭症患儿患有脆性X综合征。⁶

经颅磁刺激（一种非侵入性的神经刺激和神经调节技术，可通过施加局部磁场脉冲暂时或持久地调节皮层兴奋性^7,8）为研究脆性X综合征（FXS）患者个体中的可塑性及其表现提供了独特的方法。更具体而言，θ爆发刺激（TBS）是一种特定的刺激方案，在健康人群中已被证实可在刺激停止后长达30分钟内调节皮层可塑性，其在探索异常可塑性方面已证明是一种有效的工具。^9,10

最近的研究表明，重复经颅磁刺激（TBS）对自闭症谱系个体的作用持续时间显著更长，可达90分钟。¹¹ 这种延长的作用持续时间提示自闭症个体大脑的天然可塑性状态存在潜在异常，类似于脆性X综合征所诱发的过度兴奋性。

在本实验中，我们将以单脉冲运动诱发电位（MEPs）为基准，探究间歇性与持续性TBS对脆性X综合征（FXS）患者及自闭症谱系个体大脑皮层可塑性的影响。

方案

1. 确定静息运动阈值：

1. 首先，让受试者坐在一张舒适的椅子上。
2. 接着，在受试者右手的第一背侧骨间肌表面放置肌电图（EMG）表面电极。（INSERT FIGURE1）如果您难以定位该肌肉，可让受试者做捏合动作，或来回移动其食指，这将有助于更清晰地定位该肌肉。
3. 将接地电极置于受试者前臂肌肉较丰满的部位。
4. 确定受试者左侧运动皮层的位置。尽管此区域在个体间略有差异，通常位于颅顶点前外侧约 3.5 cm 处。可在该区域周围小范围探索，并调整刺激角度，直至找到运动“热点”。
5. 一旦定位到 M1 区，从 50% 的刺激强度开始，对该区域施加单脉冲刺激，并测量诱发的运动诱发电位（MEP）。
6. 调节刺激强度，使连续 10 次脉冲中恰好有 5 次诱发的 MEP 幅值超过 50 μV。该刺激强度即为受试者的静息运动阈值。

2. 确定运动阈值

1. 使用与上述相同的电极设置，要求受试者用右手拇指和食指以约20%的力度捏合。
2. 当受试者保持该捏合姿势时，在M1区施加50%功率的单脉冲刺激，并测量由此产生的运动诱发电位（MEP）。
3. 调节刺激强度，直至在连续10次脉冲中，恰好有5次产生的MEP幅度超过200 μV。该刺激强度即为受试者的活动运动阈值。

3. 确定基线Mep

1. 为确定受试者的基线运动诱发电位（MEP）振幅，以静息运动阈值的120%强度在运动热点区域给予10次单脉冲刺激。
2. 每次脉冲后测量MEP。
3. 取三组各10次脉冲所获得的MEP值的平均值。

4. 设置经颅磁刺激参数

1. 我们将采用标准的θ爆发刺激参数：以50 Hz频率发放3个脉冲，刺激强度为80%活动运动阈值，每200毫秒间隔一次。
2. 进行间歇性TBS时，生成一个持续2秒的刺激序列（采用上述参数），随后停止刺激8秒。重复该过程共190秒（总计600个脉冲）。研究表明，iTBS可促进皮层活动。
3. 进行持续性θ爆发刺激时，以相同参数持续发放刺激序列47秒（总计600个脉冲）。研究表明，cTBS可抑制皮层活动。

5. 经颅磁刺激（TMS）刺激

1. 本方案中，在先前确定的 M1 运动热点区域施用 iTBS 或 cTBS。

6. 确定刺激后的运动诱发电位（MEP）

1. 在TBS之后，同前，以静息运动阈值的120%强度在运动热点给予10次单脉冲刺激。
2. 计算这10次MEP水平的平均值。
3. 在刺激后5分钟、10分钟、20分钟、30分钟、40分钟、50分钟、60分钟、75分钟、90分钟、105分钟和120分钟，分别采集新的10次脉冲批次的平均值。

7. 代表性结果

使用iTBS模式时，应观察到MEP值升高，持续时间反映受试者天然的可塑性状态。同样，使用cTBS模式时，应观察到MEP值降低，持续时间也反映受试者天然的可塑性状态。

图1. 运动诱发电位（MEP）测量中电极放置位置示意图。

图2. iTBS刺激模式示意图。

图 3. cTBS 刺激模式示意图。

讨论

鉴于TMS后效应持续时间延长反映了非典型的神经可塑性，此类研究有助于为自闭症及相关疾病建立更优且更精准的诊断方案。

同样，随着更多数据的积累，我们或许能够找到其他神经病理学疾病的时序性生物标志物，包括脆性X综合征。在这种情况下，尽管目前尚无有效的治疗干预手段，但早期检测有助于家长和教育工作者为其孩子独特的发育轨迹确定最佳的实践方案。

材料

本文使用的材料清单

姓名	公司	目录编号	评论
酒精棉片
肌电图电极
肌电图测量设备/软件
耳塞
标记笔或记号笔
任何具备单脉冲功能的经颅磁刺激设备
任何具备重复经颅磁刺激功能的经颅磁刺激设备（用于TBS）
任何兼容的双线圈形磁刺激线圈
无框架立体定位设备（可选）