联合下体负压的倾斜试验：测量直立耐受性的“金标准”

摘要

我们描述了一种采用下体负压（LBNP）联合倾斜试验评估直立耐受性（OT）的“金标准”方法。该方法可结合心血管反射调控的无创性评估。文中定义了正常与异常的反应。

摘要

直立耐受性（orthostatic tolerance, OT）是指在对抗重力引起的流体静压效应的情况下，维持心血管稳定、保障脑灌注并防止晕厥（昏厥）的能力。目前有多种技术可用于评估直立耐受性以及重力应激对循环系统的影响，通常是在受控的实验室环境中诱发一次前晕厥事件（接近晕厥的发作）来实现。诱发该反应所需的时间和/或应激程度即作为直立耐受性的测量指标。任何用于测定直立耐受性的方法都应具备以下特点：能够区分不同病因的直立不耐受患者与无症状的对照个体；具有高度可重复性，以便评估治疗干预的效果；避免使用已知会损害直立耐受性的侵入性操作¹。

20世纪80年代末，直立倾斜试验首次被用于晕厥的诊断²。此后，该试验被用于评估病因不明晕厥患者的直立不耐受（OT），也用于健康受试者以研究体位性心血管反射^2-6。倾斜试验方案包括三类：单纯被动倾斜；被动倾斜联合药物激发；以及被动倾斜联合下体负压（LBNP）。然而，倾斜试验（及其他直立应激检测方法）的效果往往重复性较差，对诊断直立不耐受的敏感性和特异性较低⁷。

通常，被动倾斜试验包括20-60分钟的直立应激，持续至患者出现前晕厥症状^2-6。然而，该方法的主要缺点是无法在所有接受测试的个体中诱发前晕厥，因而敏感性较低^8,9。因此，研究人员探索了多种方法以增强直立应激并提高敏感性。

药理激发已被用于增强直立性挑战，例如使用异丙肾上腺素^4,7,10,11或舌下含服硝酸盐^12,13。然而，这些方法的主要缺点是在提高敏感性的同时，特异性显著下降^10,14，且在给药后立即出现较高的阳性反应率¹⁵。此外，某些药理激发相关的侵入性操作会显著增加假阳性率¹。

另一种方法是将被动倾斜试验与下体负压（LBNP）相结合，在不采用侵入性操作或药物的情况下提供更强的直立应激，该技术由 Roger Hainsworth 教授在 20 世纪 90 年代首创^16-18。该方法几乎可在所有受试者中诱发晕厥前期症状（使晕厥患者能够识别相关症状），同时可有效区分晕厥患者与健康对照者，特异性达 92%，敏感性为 85%，重复性为 1.1±0.6 分钟^16,17。该方法不仅可用于诊断和病理生理学评估^19-22，还可因其高度的可重复性而用于评估直立不耐受的治疗效果^23-30。基于上述原因，我们认为该方法应成为直立应激测试的“金标准”，因此本文将描述这一方法。

方案

在整个测试过程中，持续的逐搏血压和心电图（ECG）监测至关重要。这可确保受试者的安全，并在前晕厥症状出现时及时终止测试。逐搏血压记录可通过动脉插管或指端容积描记法获得^31-33。本方案采用后者，因其为无创方法，且评估前晕厥发生的能力与插管法同样准确^31,34，同时避免了有创监测对直立耐力的不利影响¹。利用Modelflow技术，可从指端动脉压力波形推导出每搏输出量、心输出量和总外周阻力的变化^35,36。此外，还可进行其他有助于血流动力学评估的无创测量，本文将予以描述。通过鼻导管连续监测呼气末氧气分压（P_ETO₂）和二氧化碳分压（P_ETCO₂），可评估过度通气对受试者症状的可能影响。最后，可采用多普勒超声监测肱动脉和脑血流速度，以评估外周和脑血管对直立状态的反应。此外，还可利用阻抗容积描记法获取静脉血液淤积和毛细血管滤过情况的测量数据²⁰。最终，该方案可在受控且可重复的条件下实现对体位性心血管反射调节功能的评估。

1. 仪器设备

1. 手动可调倾斜台可从 -15° 到 60° 以 10° 为增量进行调节（图1）。其配备一个可调节的右臂托架，托架上设有可调节的臂部超声探头支架（图1D），一个供受试者站立的可调节脚踏板，以及一条用于固定受试者腿部的安全带（图1E）。
2. 一个带有连接压力表的负压舱（LBNP chamber）可嵌入倾斜台下半部分的橡胶填充木槽中，并通过四条可调节绑带固定（图1）。如需观察受试者腿部，可选用透明聚甲基丙烯酸甲酯（Plexiglas）材料制作舱体，以便可视化监测任何骨骼肌泵活动。
3. 在负压舱顶部安装一块木制腰部挡板，周围配有橡胶密封圈，使其在受试者髂嵴水平处与舱体形成气密密封（图1B）。选择髂嵴水平是因为该位置可避免对腹部施加负压，从而减少不适感，同时确保不同身高个体接受标准化的刺激。
4. 使用模数转换器以 1 KHz 的采样频率进行连续逐搏数据采集。在整个测试过程中，使用 LabChart 软件（Powerlab 16/30，AD Instruments，科罗拉多斯普林斯，CO）实时同步显示所有数据。
5. 在温度受控的房间（20–22 °C）内进行测试，以避免热应激对直立耐力（OT）³⁷ 的已知影响。由于昼夜节律对压力感受器反射调控的影响，测试最好在上午进行³⁸。在某些情况下，建议进行一次适应性训练，以减少“应激反应”对测试过程的干扰。
6. 要求受试者仅摄入少量早餐，以尽量减少餐后低血压可能带来的混杂因素，并避免在测试当天早晨摄入咖啡因或进行剧烈运动。受试者应在测试前禁食 2 小时，并在测试前 24 小时内避免饮酒，以消除酒精的利尿作用及其导致的血浆容量减少，后者已知会降低直立耐力（OT）³⁹。
7. 图2展示了实验流程。让受试者站在倾斜台的脚踏板上，并将其调整至仰卧位（图1）。仰卧后，将髂嵴与台面中心对齐，以便于倾斜操作，并确保负压舱位置标准化。相应调整脚踏板。推荐使用脚踏板支撑，因为使用鞍形支撑的台面可能因过度压迫下肢和骨盆静脉而增加假阳性反应⁶。
8. 在膝盖上方稍松地绑一条绑带，以促进被动站立并提供姿势支撑。指导受试者在测试期间不要移动腿部。将受试者的右臂置于臂托上，调整至舒适且与心脏水平齐平的位置。连接监测设备。
9. 根据制造商说明⁴⁰，使用 Finometer 进行逐搏血压监测。选择合适尺寸的指套，使其适配于受试者右手无名指的中节指骨。在数据采集前，使用臂部袖带对 Finometer 进行内部校准。将受试者的性别、年龄、身高和体重输入 Finometer，以便 Modelflow 算法做出适当假设^35,36。
10. 持续心电图（ECG）监测对于准确判断心率反应以及及时识别可能出现的心律失常至关重要。采用改良 II 导联配置安放 ECG 电极，并确保电极位置不会干扰橡胶腰部挡板的安装。
11. 采用多普勒超声检测右臂置于心脏水平的肱动脉，以评估外周血管反应（避免因手臂位置变化导致的静水压影响臂部血压和血流速度）。触诊动脉直至触及脉搏，涂抹超声耦合剂，并放置 8 MHz 超声探头，以获取肱动脉血流速度波形（图3A,B）。
12. 信号确认后，优化探测深度和增益，并拧紧可调节探头支架，以在整个测试过程中保持恒定的入射角（图3B）。这一点至关重要，因为根据多普勒频移方程，若入射角和动脉直径保持不变，则血流速度的变化与血流量变化成正比^19,21。
13. 采用类似方法测定脑血管反应（图4A,B）。使用塑料头架或织物头带将脑部超声探头（2 MHz）固定就位（图4B），以确保信号检测的可靠性及整个测试过程中入射角恒定。
14. 连续测定大脑中动脉的血流速度。选择该血管是因为其易于识别、对全脑灌注贡献较大，且在直立应激期间管径保持稳定⁴¹，从而确保血流速度的变化与血流量变化成正比。在受试者太阳穴处涂抹超声耦合剂并定位血管（图4A）。确认信号后，优化深度和增益设置。
15. 连接鼻导管。优先选择鼻部采样，因其允许受试者在测试期间自由说话（与使用口件相比）。这一点很重要，可便于受试者自我报告症状并及时识别不适，同时避免可能对直立耐力（OT）产生不利影响的侵入性血液采样。然而，在说话或经口呼吸时，测量准确性可能受到影响。应鼓励受试者经鼻呼吸。
16. 将负压舱放置于台面上，并用绑带固定。选择合适尺寸的腰部挡板，使其与橡胶圈紧密贴合，形成气密密封（图1B）。腰部挡板的木质部分不应接触受试者身体。将挡板牢固连接至舱体，并通过可变电阻器将舱体连接至负压源（via a variable resistor）（图1C）。

2. 数据采集

1. 在仰卧位记录20分钟数据。较短的休息时间与直立时更大的血压下降相关，可能是因为在躺下之前积聚在下垂肢体中的液体尚未完全重吸收²⁰。
2. 仰卧阶段结束后，将实验台调节至60°倾斜角。该角度为首选，因其可提供接近90%的最大垂直位移，同时允许受试者保持放松并依靠在倾斜台上（从而最小化较高倾斜角度下骨骼肌泵活动的混杂效应）。较平缓的角度可能增加假阴性率；尽管≥60°的倾斜角度在生理效应上相似，但更高的倾斜角度与特异性降低相关⁶。
3. 在三十秒内完成向直立位的转换。目前尚无证据表明转换时间会影响倾斜试验（OT）结果，且倾斜过程不过于迅速会使受试者感觉更舒适。然而，极缓慢的倾斜操作可能与肌肉交感神经活动激活程度较低相关，应予以避免⁴²。
4. 持续监测受试者的心血管参数及其主观感受。若出现以下任一终点标准，应立即终止试验，并将受试者恢复至仰卧位：血压≤80 mmHg；心率低于50次/分钟（bpm）或高于170 bpm；受试者出现头晕、发热感或主动要求停止；或试验方案已完成。
5. 除非特别需要诱发晕厥，否则应在前驱晕厥症状和体征出现时迅速终止试验，避免发生明确晕厥。
6. 倾斜20分钟后，在保持倾斜状态的同时施加-20 mmHg的下体负压（LBNP），持续10分钟。重要的是应提前告知受试者LBNP即将启动，以防止其对LBNP产生的感觉和声音产生惊吓反应。
7. 10分钟后，将LBNP增加至-40 mmHg，继续维持10分钟。
8. 再过10分钟后，将LBNP增加至-60 mmHg，并持续10分钟。此阶段结束时，关闭LBNP装置，并将受试者恢复至仰卧位。
9. 理论上，若在此阶段结束时仍未达到前驱晕厥终点，可进一步增加真空源以实现-80 mmHg的LBNP。然而在实际操作中，如此高水平的LBNP会使受试者感到明显不适，且即使在健康对照者中，前驱晕厥通常也已在更低的直立应激水平下发生。我们记录到的最长倾斜试验时间达50分钟（即-60 mmHg阶段结束时），该受试者为一名居住在秘鲁高海拔地区的慢性高山病患者，血容量极高⁴³。
10. 倾斜试验时间（OT）定义为从头高位倾斜阶段开始至出现前驱晕厥的时间（以分钟计）。
11. 为确保前驱晕厥症状和体征迅速缓解，从而最大限度降低发生晕厥或心脏停搏的风险，应尽快将受试者恢复至仰卧位（理想情况下约1秒内完成）。因此，手动操作的倾斜台可能优于自动倾斜台，因后者可能无法实现如此快速的体位转换。将实验台恢复至轻度头低位（-15°）可能有助于更快缓解前驱晕厥事件。待所有监测指标恢复至仰卧位基线水平且症状完全消失后，方可拆除监测设备。
12. 拆除LBNP舱后，取下受试者腿部的固定带，并将脚踏板降至初始位置，确保受试者双脚置于踏板上。
13. 在将实验台恢复至直立位前，应指导受试者在整个体位转换过程中持续收紧腿部肌肉，以防止在倾斜下台过程中症状复发^44,45。要求受试者下台后先坐下，确认无任何症状后再离开实验室。

结果

采用本方案，所有受试者均会出现前晕厥症状，正常或异常反应的界定主要依据诱发该反应所需的时间。OT 定义为从直立倾斜开始至出现前晕厥症状的时间（分钟）。健康志愿者中按年龄和性别划分的典型 OT 值见表 1。直立不耐受患者在测试中更早出现前晕厥，其中 85% 的患者在 -20 mmHg 阶段前结束测试，而对照组仅有 23%¹⁷。正常值的阈值定义为晕厥发生率为 20%¹⁷。

试验结束时，血流动力学反应基本可分为三类：血管迷走性晕厥；直立性心动过速综合征（POTS）；或自主神经功能衰竭⁴⁶。血管迷走反应的特征是突然发生的低血压和心动过缓，尽管这两者的相对贡献程度可能差异很大，并可根据VASIS分类进行界定^46,47。一名成年对照受试者的典型反应如图5所示。倾斜时，压力感受器反射通过血管收缩来代偿下肢血液淤积，表现为肱动脉血流减少、舒张压升高以及心动过速。该反应持续至前晕厥阶段，此时突然转变为血管舒张和心动过缓。本例中，受试者在前晕厥阶...

讨论

该技术具有高度可重复性，能够以高灵敏度和特异性区分正常与异常反应，并可在所有受试者中诱发前晕厥状态，从而帮助识别反复晕厥患者的症状。在临床环境中，可区分不同类型的晕厥，进而制定个体化的治疗和管理方案。干预措施的效果可被快速评估。通过附加的心血管监测，还可对反射性反应进行评估。

为了在患者群体中区分某些类型的晕厥，分析直立应激期间血浆儿茶酚胺的反应可能具有临床价值。然而，该操作的侵入性可能会影响直立耐受（OT¹）的准确测定。

该方案可根据特定的临床或研究问题，或特定人群的需求进行简便调整。当60°的角度难以维持时，可调整倾斜角度，例如在评估脊髓损伤人群的直立不耐受时。在此类情况下，倾斜至30–35°可能更为合适且易于耐受^54-56。如有需要，可在特定人群中缩短方案流程，例如在完成-20 mmHg下下体负压（LBNP）阶段后即终止——能够顺利完成此阶段的个体基本具有正常的耐受极限（OT）（表1）。若目标仅为判断反应是否异常，而无需精确确定OT值，则此...

材料

本文使用的材料清单

姓名	公司	目录编号	评论
倾斜床	定制构建		英国，利兹
Finometer	Finapres Medical Systems		荷兰，阿姆斯特丹
多普勒信号处理盒	Compumedics		德国，辛根
多普勒软件	The DWL Doppler Company		德国，辛根
Aquasonic 超声耦合剂	Parker Laboratories, Inc.		美国，费尔菲尔德
头带	Lululemon		加拿大，本拿比
耳机	Canadian Tire		加拿大，本拿比
心电图仪（ECG）	Finapres ECG Module, Finapres Medical Systems		荷兰，阿姆斯特丹
电极片	Red Dot		加拿大，安大略省
消毒异丙醇擦拭片	Lernapharm		加拿大，魁北克省
O2Cap-氧气分析仪	Oxigraph Inc.		美国，加利福尼亚州
Airlife 鼻导管吸氧装置	Cardinal Health		美国，山景城
Powerlab 16/30	AD Instruments		美国，科罗拉多斯普林斯