婴儿期P50感觉门控

摘要

本文描述了记录听觉P50感觉门控的方法，这是一种反映注意力早期阶段的大脑抑制生理标志物。

摘要

注意缺陷在多种神经精神疾病中较为常见，包括注意缺陷多动障碍、自闭症、双相情感障碍和精神分裂症。近年来，人们对这些注意缺陷的神经发育因素日益关注；所谓神经发育因素，是指尽管这些缺陷在儿童期或成年期才在临床上显著表现出来，但其根源在于婴儿期甚至产前阶段即已开始的脑发育异常。尽管关注度不断提高，目前仍缺乏在婴儿早期阶段评估注意力的有效方法。本报告聚焦于一种方法，即婴儿听觉P50感觉门控。

注意包含多个组成部分。注意的最早期成分之一被称为感觉门控，它使大脑能够过滤掉重复且无信息量的感觉信息。听觉P50感觉门控是指一种利用脑电图（EEG）变化来测量感觉门控的任务。当两个相同的听觉刺激以500毫秒间隔相继呈现时，对第二个刺激所诱发的反应（即与“咔哒”声处理相关的脑电变化）通常较第一个刺激的反应减弱（即反应被"抑制"）。若对第二个刺激的反应未出现减弱，则被视为感觉门控功能不良，反映了大脑抑制功能受损，并与注意力缺陷相关。

由于听觉P50感觉门控任务是被动的，因此在婴幼儿研究中具有潜在应用价值，并可能为多种神经精神障碍的注意力缺陷发育时间进程提供观察窗口。本展示的目的是描述评估婴儿听觉P50感觉门控的方法学，该方法学改编自用于成人人群研究的方法。

引言

许多神经精神疾病——包括注意缺陷多动障碍（ADHD）、双相情感障碍和精神分裂症——被认为是神经发育障碍，这意味着症状的出现至少部分源于大脑发育早期的异常。大脑发育的早期异常可能在多年甚至数十年内无明显表现，或仅表现为非特异性症状，之后才发展为完整的疾病。这一模型提示，要充分理解这些疾病，可能需要采用能够在大脑发育极早期检测出脑功能细微变化的方法。

P50 感觉门控反映了注意力过程的早期阶段^1,2。P50 感觉门控指的是一种特定任务，即听觉诱发电位任务，该任务与行为和神经认知注意力测试相关，并反映了大脑的抑制机制^3,4。在此任务中，向受试者呈现两个相同的宽频听觉刺激（"clicks"），同时记录脑电图（EEG）反应。听觉刺激会引发一种稳定的、可通过脑电图测量的大脑反应；该反应包含一个在成人中大约出现在刺激后 50 毫秒的正向波，因此被称为 P50 波。大多数个体对成对刺激中的第二个刺激的反应显著弱于第一个刺激，这反映了大脑自动抑制对无关重复信息反应的能力（即对感觉信息进行“"门控"）。许多伴有注意力症状的精神疾病——包括注意缺陷多动障碍（ADHD）、双相情感障碍和精神分裂症——均与感觉门控功能受损相关^5-7。

听觉P50感觉门控结果可能受到受试者肾上腺素能张力的干扰⁸。在快速眼动（REM）睡眠期间，肾上腺素能张力降低，因此REM睡眠是实施该任务的最佳时机^9,10。由于P50感觉门控是一种被动任务，且婴儿每日大部分时间处于活动睡眠状态（即婴儿期的REM睡眠），因此即使在非常年幼的婴儿中也可进行P50感觉门控的测量。

方案

1. 机构审查与监督

1. 所有涉及人类受试者的工作均需获得机构审查委员会的批准和监督。本报告中所述方法在用于研究时，已通过科罗拉多多机构审查委员会（COMIRB）的审查和批准。

2. 准备与记录

1. 在婴儿正常的午睡时间安排90分钟的检测。准备干净的电极、导电脑电膏以及一个安静、昏暗的房间。检测开始前，先喂奶、拍嗝并更换尿布。
2. 擦拭头部以降低阻抗。CZ 处的 P50 波幅最大¹¹将电极置于CZ点、前额、一只眼睛的上方和下方、下巴以及右侧乳突。
3. 以500毫秒的刺激间间隔成对呈现50毫秒宽带刺激（咔嗒声），每对咔嗒声之间相隔10秒。
4. 记录至出现15分钟连续的活跃睡眠（婴儿的快速眼动睡眠，REM睡眠）为止。让婴儿完成其自然的睡眠周期。这可能需要 >90 分钟内完成。记录婴儿状态（例如 睁眼或闭眼、运动 等等。在整个睡眠期间。

3. 数据分析

1. 确定一段持续15分钟的活跃睡眠期。该时期具有高频、低电压的脑电波，低肌张力，明显的眼球运动，并且表现为闭眼状态。
2. 对数据进行滤波，以去除60 Hz干扰和低频（<1 Hz漂移）¹²。
3. 根据每对声音中第一个声音的呈现来确定事件相关电位的分析时段（epoch）。至少平均60个时段。使用的时段数量越多，可能获得的信噪比越高。
4. 使用10–50 Hz的带通滤波器对平均后的波形进行滤波，以便更清晰地识别目标成分。基于滤波后的平均波形，分别测量对第一个和第二个刺激所诱发的P50波幅。P50波定义为刺激呈现后40至100毫秒之间的首个正向波；其波幅从前一个负向波谷到正向波峰进行测量。
5. 将对第二个声音诱发的P50波幅除以对第一个声音诱发的P50波幅，得到P50感觉门控比值。

结果

P50 感觉门控比值通常应在 0 至略高于 1.0 的范围内。比值高于 2.0 一般仅出现在 P50 波幅低于 1.0 μV 的情况下，可能反映信噪比较差，此类数据应予以剔除或截断至 2.0 ¹¹。来自普通人群婴儿的平均比值约为 0.4 ¹³。图 1 提供了两条示例波形记录：一条来自感觉门控正常的婴儿，另一条来自感觉门控较差的婴儿。

P50 感觉门控可通过相减法计算：即对第一个声音的反应幅度减去对第二个声音的反应幅度。然而，信号从源头发出后经头皮传导至测量电极的过程中，其衰减程度存在较大个体差异。影响信号衰减的因素包括颅骨厚度、头皮表面的残留物（例如污垢）以及头皮表面的水分含量。这种在不同个体之间以及同一个体不同时期所存在的信号衰减变异，会降低相减法结果的可靠性。因此，P50 感觉门控通常以比值形式报告：即对第二个声音的反应幅度除以对第一个声音的反应幅度。

P50 感觉门控比值可作为连续变量进行分析。然而，比值的计算会引入额外的变异性。另一种方法是将结果二分法划分为“正常”与“异常”的 P50 感觉门控。在成人中，比值<0.40 被认为是正常的，而>0.50 被认为是异常的¹⁴。介于 0.40–0.50 之间的比值被视为不确定，可归入任一组或从进一步分析中排除。目前尚未明确确立适用于婴儿的合适截断值；但初步研究表明，采用与成人相似的截断值是合理的¹⁵。

图 1. 示例波形图。  点击此处查看高清图像。

讨论

P50 感觉门控被认为反映了主要位于海马、背外侧前额叶皮层和丘脑的抑制性神经回路之间复杂的相互作用¹⁶。因此，婴儿 P50 感觉门控的改变可能提示这些脑区发育异常。

在这些脑区，GABA能中间神经元对谷氨酸能锥体细胞的抑制可能介导了感觉门控过程，该抑制作用由GABA能细胞提供。GABA能中间神经元本身又受到肾上腺素能和胆碱能输入的调节。肾上腺素能输入是间歇性的，可抑制中间神经元，从而降低其对锥体细胞的抑制能力，进而阻断感觉门控。记录清醒婴儿脑电活动的一个难点在于，即使是非常轻微的应激刺激（例如安放电极），也可能增强肾上腺素能张力，干扰对功能门控能力的测量。

与间歇性肾上腺素输入的影响相反，胆碱能对中间神经元的刺激是持续性的，可增强中间神经元的放电活动，从而改善感觉门控¹⁷。导致胆碱能输入减少的因素，例如与胆碱能受体表达降低相关的遗传表型，会引起感觉门控的慢性障碍¹⁸。同样，在非快速眼动睡眠期间，神经元释放胆碱减少，也会降低中间神经元的活动和感觉门控功能。尼古丁是一种引人关注的化合物，急性使用可刺激烟碱型胆碱能受体并改善感觉门控^19,20，而反复或长期单独使用尼古丁则无显著效果，但会阻断其他激动剂的作用²¹，这可能是因为长期刺激导致受体脱敏²²。母亲在孕期吸烟导致胎儿产前暴露于尼古丁的婴儿，其P50感觉门控功能受损¹²。

这种对感觉门控基本生物学机制的认识，为在妊娠期间补充膳食成分胆碱（胆碱能受体在中间神经元上的激动剂）的随机对照试验提供了理论依据。补充从妊娠中期早期开始，持续至出生后约3个月。接受胆碱补充的婴儿感觉门控发育更快¹⁵。

婴儿P50感觉门控比率评估是可行的²³、可靠的²⁴，并且在婴儿期至四岁之间具有稳定性²⁵。婴儿P50感觉门控的损害与日后发生精神疾病的产前危险因素相关^12,26，也与四岁时出现精神症状的风险增加相关²⁷。然而，目前尚无对P50感觉门控受损的婴儿在四岁之后进行长期随访的研究；因此，尚不清楚婴儿期P50感觉门控是否能够预测日后的精神病理状况，也不明确针对婴儿P50感觉门控进行干预是否可作为有效的初级预防策略。

将听觉P50感觉门控范式应用于婴儿研究，有助于探索大脑抑制功能在发育过程中何时形成，以及在日后易患与注意力相关神经精神疾病的个体中，这一发育过程何时出现异常。类似地，利用其他生理任务（如失匹配负波、眼动追踪和前脉冲抑制）的研究可能为早期发育提供其他观察窗口。希望将这些任务调整后用于早期婴儿阶段，能够增进对这些疾病发育时间进程的理解，并提出新的原发性预防策略¹⁷。

材料

本文使用的材料清单

姓名	公司	目录编号	评论
E-Prime 版本 2.0 专业版	心理学软件工具	EPR-225142	刺激呈现软件
含浮石的酒精消毒垫	Compumedics	95000016	用于电极放置前清洁皮肤
Ten20 导电膏	Compumedics	92100032	具有粘附性能的脑电图导电膏，用于固定电极
Grass Ag/AgCl 表面电极（10 mm）	Grass Technologies	FS E5SHC-48	10 mm 电极用于记录头皮表面的脑电信号，并作为参考电极和接地电极
Grass Ag/AgCl 表面电极（6 mm）	Grass Technologies	F E6SHC-48	6 mm 电极用于记录眼球运动（EOG）和皮肤表面的肌肉张力（EMG）
纸质外科胶带	Micropore	1530-0	低粘性胶带，用于固定电极
NuAmps 放大器	Neuroscan	N/A	40 通道单极数字放大器，用于记录脑电图
Harman/Kardon 计算机扬声器	Harman/Kardon	HK206	用于呈现听觉 "咔嗒声"