呼吸控制电刺激（BreEStim）在神经病理性疼痛与痉挛管理中的应用

摘要

目的是介绍一种用于治疗神经病理性疼痛和痉挛的新方法——呼吸控制电刺激（BreEStim）。

摘要

电刺激（EStim）是指将电流施加于肌肉或神经，以实现功能性和治疗性目标。该技术已在多种临床环境中得到广泛应用。基于近期关于自主呼吸的系统性效应以及自主呼吸过程中各生理系统之间内在相互作用的研究发现，一种新型电刺激方案——呼吸控制电刺激（Breathing-controlled Electrical Stimulation, BreEStim）——已被开发出来，用以增强电刺激的效果。在BreEStim中，当单次自主吸气的气流速率达到预设阈值时，系统将自动触发并向目标区域输送单脉冲电刺激。BreEStim整合了自主呼吸过程中被激活的内在生理相互作用，已显示出优异的临床疗效。本文报告了BreEStim的两个典型应用案例，并提供了详细的操作方案：脑卒中后手指屈肌痉挛的管理和脊髓损伤所致神经病理性疼痛的治疗。

引言

电刺激（EStim）是指将电流施加于肌肉或神经，以实现功能性和治疗性目标。该技术已在多种临床环境中得到广泛应用，例如，用于疼痛管理的经皮神经电刺激（transcutaneous electrical nerve stimulation, TENS）¹、用于足下垂的腓神经刺激²、用于激活和增强瘫痪或无力肌肉的神经肌肉电刺激（neuromuscular electrical stimulation, NMES）³。当NMES被用于完成特定功能性任务时，称为功能性电刺激（functional electrical stimulation, FES）⁴。肌电图（electromyogram, EMG）触发的神经肌肉刺激已被用于提高电刺激在中风后运动功能恢复^5–14及痉挛减轻^{7, 15}中的有效性。本文根据关于自主呼吸系统效应的最新研究结果^{16, 17}，介绍一种新的EStim方案——呼吸控制电刺激（Breathing-controlled electrical stimulation, BreEStim）。

经皮神经电刺激（TENS）是一种用于疼痛管理的非药物干预方法¹。TENS具有无创性、成本低、安全性高且易于使用等优点¹⁸。通常在规定的治疗时间内，以不同的频率、强度和脉冲持续时间施加TENS刺激。TENS已被应用于多种疼痛状况，包括神经病理性疼痛。然而，其临床有效性仍存在争议，尤其是在脊髓损伤（SCI）和截肢患者中（参见综述^{1, 19, 20}）。可能的作用机制包括闸门控制理论²¹以及内源性阿片类物质的释放^{22, 23}。源自中医的针灸是另一种用于疼痛管理的非药物干预方法，已被西方医学广泛接受²⁴。在现代针灸中，传统针灸针已被表面电极（或等效装置）取代。将特制电极置于传统穴位上并施加电刺激，这种改良方法被称为电针^{25, 26}。传统针刺和电针均通过释放内源性阿片类物质发挥镇痛作用^{27, 28}。电针的效果通常较为可靠，但其效果依赖于所施加电刺激的强度和频率。不同频率的电刺激可引发不同类型的内源性阿片类物质释放，且其镇痛效应可被纳洛酮逆转^{26, 27}。最近研究发现，重复性的疼痛刺激（厌恶性刺激）可导致显著的疼痛抑制效应，而这种诱导产生的疼痛抑制作用不可被纳洛酮逆转²⁹。将这些疼痛应对机制（针灸、电刺激、厌恶性刺激）整合为一种潜在的新干预手段，可能提高其临床疗效。

肌电触发的神经肌肉刺激已用于促进中风后手指伸展功能障碍的运动功能恢复多年^{5-10, 12-14, 34}。手部功能的恢复对中风患者至关重要，但极具挑战性。大约三分之一的中风患者会遗留上肢功能障碍^30-32，其中以手部功能严重受损为主³³。肌电触发的神经肌肉电刺激（NMES）干预方案要求患者主动收缩特定动作相关的伸肌，直至肌肉活动达到预设阈值水平。一旦肌电信号达到目标阈值，辅助性电刺激即被触发，以协助完成动作。该干预方案在促进运动功能恢复方面优于常规NMES^{6, 7}。Chae和Yu³⁵指出，所有已发表的随机对照研究均报告采用该干预方案可改善运动功能，其中轻度至中度功能障碍患者的改善最为显著。该干预方案很可能通过促使患者主动参与（设定目标肌电阈值）而发挥作用，从而导致可测量的功能恢复改善，并伴随皮层功能的明确变化^{6, 7}。这一观点得到一项近期功能磁共振成像（fMRI）研究的支持：与对照组相比，接受NMES治疗的患者同侧躯体感觉皮层的皮层激活强度显著增强³⁶。此外，电刺激还可能有助于减轻中风后的痉挛状态^{7, 15}，但其效果持续时间较短，仅约³⁰分钟³⁷。相比之下，我们近期发明的呼吸控制电刺激（BreEStim）在减轻痉挛方面具有持久效果，即使单次治疗后仍可持续存在¹⁶。

人类呼吸是一种非常独特的运动行为。它可以受反射性控制（自动呼吸）， 例如，睡眠期间以及在需要时可自主进行（自主呼吸）， 例如，唱歌、说话等。在自主呼吸过程中，人类需要通过大脑皮层的自主激活（“皮层呼吸中枢”）来主动抑制呼吸的自主神经控制 ^{38, 39}脑成像研究 ^40-51 已证明双侧大脑皮层多个区域广泛参与呼吸相关活动，包括初级运动皮层（M1）、前运动皮层、辅助运动区、初级和次级躯体感觉皮层、岛叶、前扣带皮层和杏仁核，以及背外侧前额叶皮层。岛叶与脑干中枢之间具有强烈的神经连接，且参与疼痛信息的处理 ⁵²在自主呼吸过程中，吸气是主动的，而呼气是被动的，主要依赖胸壁的回缩力。类似地，与自主呼气相比，自主吸气会激活更多的呼吸相关皮层及皮层下区域。 ⁴⁶这些在自主呼吸过程中被激活的大脑皮层和皮层下区域也参与多种不同的功能 ⁵³例如肌张力、疼痛、姿势、情绪、言语等。因此，将呼吸中的相互作用与这些功能的调节相关联是合理的。

最近，我们发现自主呼吸过程中呼吸系统与运动系统之间存在相互作用。具体而言，存在手指伸展与吸气的耦合现象^{16, 54-56}。当在自主呼吸的吸气阶段对手指伸肌施加电刺激时，可观察到慢性卒中患者手指屈肌痉挛（肌张力）显著降低，且该效应持续较长时间¹⁶。在另一项研究中¹⁷，一位膝上截肢患者的电击样幻肢痛在接受BreEStim治疗后消失，但在28天后因意外接受持续电刺激而再次出现²⁸。该病例研究提供了一个独特的机会，表明神经病理性疼痛（电击样幻肢痛）的情感成分曾被BreEStim治疗所改变，随后又被意外刺激重新触发。这些关于肌张力和疼痛减轻的观察结果表明，自主呼吸（尤其是吸气）可被整合到电刺激范式中，以提高其在神经病理性疼痛和卒中后痉挛管理中的疗效。

病例报告

病例1：脑卒中后痉挛管理

患者为一名69岁男性，22个月前因脑卒中导致右侧偏瘫。发病后病情稳定，已结束门诊物理治疗和职业治疗。实验进行时无可用的脑部影像学结果。患者右侧肢体无力，但可独立行走，无需辅助装置。其右手手指保留有一定的主动屈伸功能，但右侧掌指（MCP）关节活动范围受限，主动屈曲角度仅能从90°达到70°。 即，无法充分张开手和手指以实现功能性使用。其右手屈指肌肌张力中度增高，改良Ashworth量表（MAS）评分为1+。然而，右手及手指的轻触觉保持正常。该患者接受了约30分钟的BreEStim刺激治疗，靶向伸指肌群。治疗后，屈指肌痉挛程度即刻显著减轻至最低水平（MAS=0），自主伸指活动几乎恢复正常。患者的手部功能亦随之恢复，自述能够使用患手持刀切肉及扣衬衫纽扣。更显著的是，在后续随访中，该改善效果至少维持了8周。图1).

病例2：神经病理性疼痛管理

患者为一名40岁男性，4.5年前因机动车事故导致脊髓损伤，诊断为T8 ASIA A级脊髓损伤。患者在损伤平面存在神经病理性疼痛，无其他活动性医学问题。治疗前2周，其镇痛方案保持稳定。患者首先接受电刺激治疗（EStim），每日1次，连续5天；随后间隔1周作为洗脱期，再接受呼吸门控电刺激治疗（BreEStim），剂量相同（每日1次，连续5天）。每次治疗包含120次刺激（EStim或BreEStim）。表面电极置于右前臂的穴位（内关和外关）。采用改良视觉模拟评分（mVAS）比较两种干预措施（EStim和BreEStim）的效果。如图2所示，除BreEStim治疗第2天因患者发生尿路感染（UTI）并经抗生素成功治疗外，BreEStim的镇痛效果优于EStim。EStim与BreEStim之间的电刺激强度相似（图2）。患者对两种干预均耐受良好（刺激器使用最大输出强度），即使在UTI期间亦如此。在整个实验期间（4周），受试者维持相同的镇痛药物剂量和用药时间表。所有BreEStim和EStim治疗均在每天相同时间段进行（上午11点至中午12点），以尽量减少昼夜节律变化的影响，使疼痛评分的变化更可能归因于刺激效应本身。

方案

以下BreEStim方案可用于手指屈肌痉挛和神经病理性疼痛的管理。主要区别在于表面电极的放置位置以及刺激强度的调整。针对每种应用，这些差异均有详细说明。

1. 受试者准备与设置

1. 让受试者舒适地就座，将手臂和手舒适地放置在治疗台上。
2. 确定并定位用于表面电极放置的兴趣区域。
   1. 对于痉挛的管理，触诊手指伸肌的肌腹，并通过电刺激确认。
   2. 用于疼痛管理，定位前臂上的内关和外关穴位²⁴ 与感兴趣的一侧同侧， 例如截肢¹⁷或症状较重的一侧 例如，SCI。内关位于腕横纹上约三指宽处，前臂掌侧，介于前臂内侧缘与外侧缘之间的中点位置即前臂远端1/6处²⁴ (图3。外关穴是内关穴的对应穴位，位于前臂背侧²⁴.
3. 将每个自粘电极修剪成约 2 cm × 2 cm 的正方形，以实现局部且隔离的电刺激。
   1. 对于痉挛管理，将阴极置于手指伸肌肌腹处（图4）。将阳极置于阴极远端1~2 cm处。调整阳极和阴极的位置，以在诱发最大且孤立的指伸展反应的同时，使腕部反应最小化。
   2. 疼痛管理时，将阴极电极置于内关穴，阳极电极置于外关穴。
4. 将表面电极连接至电刺激器（Digitimer DS7A，UK）， www.digitimer.com).
5. 佩戴并固定面罩。仔细选择适合个体面部尺寸的面罩，以防止漏气，并确保佩戴舒适。图5).
6. 将面罩连接至肺量计系统（Series 1110A，Hans Rodolph Inc；Kansas City，Missouri）； http://www.rudolphkc.com).

2. 自主呼吸指导

自主呼吸，特别是自主吸气，在该干预措施中起着关键作用。自主吸气定义为用力、深而快的吸气。指导受试者进行一次独立的深呼吸，类似于常规的深呼吸，但速度更快、力度更强。在一个呼吸周期中，强制吸气前无需先进行自主呼气。允许受试者进行8~10次练习试验，以充分理解操作指令。

3. 电刺激参数设置

1. 将单次电刺激设置为持续时间为0.1毫秒的单个方波脉冲。电刺激的强度因不同应用而异。由于每次仅给予一次电刺激，因此无需设置频率参数。
2. 在痉挛管理中，确定电刺激强度时应满足以下条件：1）引发孤立的手指伸展反应，同时腕关节反应参与最小；2）受试者能够耐受的最高强度。不同受试者的刺激强度绝对值可能不同。应鼓励受试者选择其可耐受的最高强度，以获得最佳治疗效果。
3. 在疼痛管理中，允许受试者逐步调整刺激强度。起始强度为零，最高强度为刺激器的最大输出值或受试者可耐受的水平。然而，必须明确告知受试者，电刺激带来的不适感或疼痛感，甚至“厌恶感”，是治疗的一部分；因此，应鼓励受试者选择其可耐受的最高强度。

4. 电刺激的控制

1. 编写定制化的 LabView（National Instrument，Austin，TX）程序，以两种方式控制电刺激的递送：BreEStim 和 EStim。
2. 呼吸控制的电刺激（BreEStim）(图6):
   1. 测定自主吸气过程中的峰值气流速率， 即在最深且最快的吸气过程中。
   2. 确定阈值为峰值气流速率的40%。注意，应将阈值设定为高于正常呼吸时的气流速率，以促使受试者进行更深、更快的自主呼吸。
   3. 然后设置触发功能。当一次孤立的自主吸气的瞬时气流速率达到或超过阈值时，LabView 程序将触发并输出一个具有预设持续时间和强度的单次电刺激。¹⁶根据受试者要求允许其休息。
3. 随机触发的电刺激（EStim）：
   1. 让受试者正常呼吸，无需给予特定的呼吸指示。
   2. LabView 程序每 4 至 7 秒随机输送一次单电刺激，刺激持续时间与强度均为预设值。同样，可根据受试者要求允许其休息。

5. BreEStim 的剂量

建议每次治疗包含 100 至 120 次 BreEStim 刺激，持续时间约为 30-40 分钟。

6. 记录与监测

1. 确保面罩无空气泄漏，因为自主吸气在本方案中起着重要作用。
2. 当受试者佩戴面罩时，监测其低氧血症和过度通气的迹象。根据受试者要求，允许其休息。
3. 记录任何副作用、通过面罩进行自主呼吸的耐受情况，以及任何心理社会影响。
4. 对于疼痛管理，记录任何疼痛减轻的情况， 即视觉模拟评分（VAS） ⁵⁷ 以及效应的持续时间。使用改良的视觉模拟评分法（mVAS）进一步量化疼痛减轻的效果， 即，疼痛减轻的程度以及持续时间（减轻程度 × 小时数）。同时记录每次治疗的平均强度，因为每次治疗过程中电刺激的强度会有所变化。
5. 记录目标肌肉的改良Ashworth量表（MAS）评分及其他临床测量指标，包括肌力、感觉和关节活动范围，用于痉挛管理。

结果

呼吸控制电刺激（BreEStim）在治疗脊髓损伤相关的神经病理性疼痛以及脑卒中后手指屈肌痉挛方面已显示出良好的临床疗效。BreEStim治疗后的痉挛缓解程度取决于治疗前病情的严重程度。如图1所示，接受BreEStim治疗后，患者的手指屈肌痉挛显著减轻，严重程度由MAS 1+降至最低程度（MAS=0），患者能够自主张开手和手指，实现功能性使用。需要强调的是，其他患者可能不会获得相同程度的痉挛缓解和功能改善。对于一名手指屈肌痉挛严重（MAS=3）且无残余自主手指伸展能力的患者（如图4所示），治疗后手指屈肌痉挛减轻至MAS=1，这使得患者更容易活动手指，但尚不能恢复手部的功能性使用。

BreEStim 还表现出更佳且更持久的镇痛效果。图2显示，在电刺激强度相似的情况下，BreEStim 的疗效优于常规电刺激。然而，当患者在第2天发生尿路感染时，BreEStim 对疼痛评分未产生影响。这表明当疼痛受到感染干扰时，BreEStim 对缓解疼痛无效。

自主呼吸在BreEStim中起着关键作用。选择适合患者面部的面罩（图5）以防止漏气非常重要。正常呼吸时的气流速率相对较低（1.6升/秒，图6）。用力自主吸气可显著提高气流速率（约8升/秒）。表面电极的放置位置同样重要。如图3和图4中详细描述并所示，用于疼痛和痉挛管理的电极放置位置有所不同。需要注意的是，由于中风后可能出现肌肉萎缩或畸形，手指伸肌肌腹的位置可能会发生变化。

图1. BreEStim治疗前后手部姿势的对比。中风患者在接受BreEStim治疗后能够张开手指。

图2. BreEStim与EStim在减轻疼痛效果上的比较。

图3. 内关穴的位置。注意，外关穴是前臂背侧与内关穴相对应的穴位。

图 4. 手指伸肌表面电极的放置位置。

图5. 一名患者正在接受BreEStim治疗。皮肤电极放置于内关和外关穴位。

图6. 自愿吸气与静息吸气期间气流速率的实时测量。注意，自愿吸气期间的气流速率明显高于静息吸气期间。可以明显观察到患者的呼吸被电刺激所中断。

讨论

如上述两例所示，呼吸控制电刺激（BreEStim）在慢性卒中患者的痉挛管理及随后的手功能恢复中已显示出临床疗效。¹⁶以及对脊髓损伤患者中枢性神经病理性疼痛或经股骨截肢患者外周性神经病理性疼痛的管理¹⁷这一增强的临床效果及BreEStim更广泛的临床应用归因于其独特的方法，即在自主呼吸相关的皮层和皮下区域激活的短暂时间窗内进行电刺激干预。 ^40-51 可通过内在生理耦合增强其临床疗效， 例如用于痉挛管理的呼吸-运动耦合¹⁶在此干预措施中，自主呼吸变得至关重要，尤其是自主吸气。对患者进行正确的呼吸技术指导以及呼吸参数的准确测量（例如，无漏气）是预防BreEStim干预失败的措施。

新的干预方案——BreEStim，除了具有更好的疗效和更广泛的应用外，还具备一些优势。

BreEStim 以患者为中心。 由于 BreEStim 需要患者主动进行自主呼吸，因此鼓励患者积极参与治疗过程¹⁷。患者会感受到自己是在主动参与疼痛管理，而不是“在自身治疗过程中被动接受的参与者”。例如，患者可自行调节电刺激的强度，从零开始逐步增加至自身可耐受的最高水平¹⁷。这可能有助于提高患者的治疗依从性。EMG 触发电刺激同样需要患者的主动参与³⁶，但患者无法控制电刺激的强度。

BreEStim 采用一种整合的、基于系统的整体方法。 如先前的一项研究¹⁷所示，该方法将多种疼痛应对机制整合到一个治疗方案中，包括电刺激、针灸、厌恶刺激以及自主呼吸的全身性效应。因此，患者能够耐受较高强度的电刺激，从而增强镇痛效果。这种正反馈回路（奖赏系统的激活）可带来更显著的临床疗效。通过这种整合的、基于系统的方法，还可利用自主呼吸的某些信号来识别各系统间相互作用的时间窗口。因此，BreEStim 可应用于严重痉挛的患者。这类患者通常无法完成自主肌肉收缩，因而无法获得目标肌肉的“纯净”肌电图（EMG）信号。在肌电触发式电刺激中，需要来自目标肌肉（例如，手指伸肌）的 EMG 信号来触发电刺激。因此，肌电触发式电刺激的应用仅限于轻度至中度痉挛的患者。

BreEStim 是一种非侵入性、非药物治疗方式。 这一点至关重要，因为患者通常需要长期用药，而大多数用于慢性疼痛和痉挛的药物都存在副作用，有时甚至可能非常严重。可能的副作用包括成瘾、过量、戒断症状和便秘等。这些潜在的副作用在 BreEStim 治疗中可以避免。

BreEStim 是一种替代选择。 更有效的非药物镇痛治疗方案尤为重要，特别是在神经病理性疼痛难以控制的情况下。例如，在一项邮寄调查中，仅有 7% 的应答者报告药物治疗对脊髓损伤（SCI）后神经病理性疼痛有效⁵⁸。

总之，这种由呼吸驱动的刺激（BreEStim）基于新近发现的内在生理耦合现象，该现象在自主呼吸过程中被激活。BreEStim 方案已在神经病理性疼痛和脑卒中后肌张力障碍管理中显示出临床疗效。有必要进一步研究介导该干预效果的潜在机制。尤为重要的是，可能还存在其他尚未被识别的应用领域。

材料

本文使用的材料清单

姓名	公司	目录编号	评论
电刺激器	Digitimer	DS7A	http://www.digitimer.com
气流测量系统	Hans Rodolph Inc	系列 1110A	http://www.rudolphkc.com