使用 Algisyl-LVR 减轻衰竭心脏左心室壁应力并改善心功能

摘要

本文介绍了在衰竭心脏中植入一种新型水凝胶并量化其对左心室壁应力和功能影响的操作步骤。这些操作已在犬类和人类中成功应用。

摘要

Algisyl-LVR 是一种处于临床研发阶段的治疗方法，旨在用于治疗扩张型心肌病患者。该疗法最近首次应用于有症状的心力衰竭患者。在所有患者中，左心室（LV）的心脏功能均显著改善，表现为左心室容积和心室壁应力持续降低。本文将介绍这一新型治疗方案，以及用于量化其对左心室壁应力和功能影响的方法。

Algisyl-LVR 是一种由 Na⁺-藻酸盐和 Ca²⁺-藻酸盐组成的生物聚合物凝胶。治疗过程通过将这两种组分混合后装入同一注射器，进行心肌内注射。该混合物在患者左心室游离壁从基底部至心尖中点区域的10至19个位点进行注射。

采用磁共振成像（MRI）结合数学建模方法，定量分析了患者在治疗前及恢复期间不同时间点的治疗效果。首先从MR图像中对心外膜和心内膜表面进行数字化处理，以重建收缩末期和舒张末期的左心室（LV）几何结构。然后基于这些重建的表面测量左心室腔容积。

基于这些由MRI重建的表面，创建了左心室（LV）的数学模型，以计算局部心肌纤维应力。每个左心室模型均按以下方式构建：1）其形变遵循先前已验证的心肌应力-应变关系；2）模型预测的左心室腔容积与相应MRI测量的舒张末期和收缩末期容积相匹配。通过在左心室心内膜表面施加预设的舒张末期压力来模拟舒张期充盈过程。收缩期收缩则通过同时在心内膜表面施加预设的收缩末期压力，并在心肌纤维方向上添加主动收缩来模拟。根据应力-应变关系，从形变后的左心室计算出舒张末期和收缩末期的局部心肌纤维应力。

引言

降低心室壁应力被认为是治疗心力衰竭的基石¹。根据拉普拉斯定律的最简形式，心室壁应力与心室直径和心室压力成正比，与心室壁厚度成反比。人们普遍认为，心室壁应力增加是导致不良重构过程的原因，在该过程中心室逐渐扩张，最终导致心力衰竭²。临床和动物研究表明，心室壁应力升高可诱导蛋白质、收缩元件合成以及基因表达的改变，从而促进重构过程^3,4,5。此外，心室壁应力升高已被证实是后续左心室重构的独立预测因子^6,7。

近年来，许多新的外科治疗方法和医疗器械被开发出来，其核心目标是降低心室壁应力，以期预防和逆转心力衰竭患者的病情进展^8,9,10。尽管这些治疗方法具有相同的目标，但其实现方式各不相同。例如，外科心室减容手术¹⁰旨在通过外科手段缩小扩张的左心室容积来降低心室壁应力，但其疗效仍存在争议^11,12。

最近，将一种生物相容性材料Algisyl-LVR注入左心室以治疗扩张型心肌病的方法在医学界引起了广泛关注。动物研究表明，该疗法在阻止甚至逆转心力衰竭进展方面具有显著效果^13,14，并且最近在一项人体临床试验中也得到了验证¹⁵。与其他装置不同，该疗法旨在通过向左心室壁内注射材料以增厚心室壁，从而降低心室壁应力。

然而，关于心室壁应力的详细知识，特别是在人体中的情况，仍然尚不明确。这种知识的缺乏主要是因为无法在完整的心室中直接测量力或应力¹⁶。尽管可以使用拉普拉斯定律等闭式解析方程来估算左心室壁应力，但这些方程的建立基于一系列严格假设，包括左心室的轴对称性、心室材料的各向同性以及均匀性。由于这些因素，利用拉普拉斯定律对实际左心室中的心室壁应力进行预测是不准确的¹⁷。为了消除这些限制并更准确地预测心室壁应力，应采用基于患者特异性心室几何结构的有限元（FE）方法进行数学建模，以取代简化的拉普拉斯定律¹⁷。

有限元方法（FE方法）是一种常用于求解描述边值问题的偏微分方程组（PDE）的数值技术。当难以或无法通过解析方法获得闭式解时，该方法尤为有用。在用于量化心室壁应力的数学左心室（LV）模型中，这组偏微分方程即为描述左心室在心内膜表面施加压力或载荷时运动行为的力学平衡控制方程（线性动量平衡方程）。应用有限元方法时，左心室壁被划分为相互连接的子域或单元（通常为具有8个角节点的六面体单元），这些单元根据心肌规定的应力-应变关系发生变形。

在大型动物研究中，已有文献验证了左心室（LV）在舒张期被动充盈和收缩期主动收缩过程中发生大变形时的应力-应变关系。建模显示，在舒张期，左心室在心肌纤维方向上的刚度约为垂直于心肌纤维方向的三倍¹⁸。收缩期的主动收缩通过增加左心室沿心肌纤维方向的刚度来建模。这种刚度的增加是时间的函数，且依赖于实验测定的变量，如细胞内钙离子浓度和肌节长度¹⁹。

利用心肌的这种规定应力-应变关系，有限元方法可根据施加在左心室上的载荷计算新的节点位置。一旦计算出新的节点位置，即可确定每个单元内的应变（形变的度量）和应力，从而生成左心室内的应变和应力分布。

本文概述了在患者体内植入 Algisyl-LVR 的步骤，以及在治疗前后建立相应患者特异性左心室（LV）数学模型以量化左心室壁应力的方法。

方案

1. Algisyl-LVR 植入手术步骤（请参考视频）

1. Algisyl-LVR（LoneStar Heart, Inc. Laguna Hills, CA）是一种由两种组分构成的钙-海藻酸盐水凝胶。Na⁺-海藻酸盐组分为含4.6%甘露醇的无菌水溶液，Ca²⁺-海藻酸盐组分则由不溶于水的颗粒悬浮于无菌的4.6%甘露醇溶液中组成（00:27）。
2. 植入操作可通过标准胸骨正中切开术或在跳动心脏上进行的小范围前外侧胸廓切开术完成。该操作无需体外循环支持。
3. 使用前立即通过将两种组分混合至同一注射器中，以制备用于心肌内注射的Na⁺-海藻酸盐和Ca⁺-海藻酸盐混合物（00:33）。
4. 两分钟后，两种不同类型的海藻酸盐将发生交联，形成可注射植入心肌的凝胶（00:33）。
5. 在左心室中段水平（介于心尖与心底中点处）确定左心室游离壁的位置（00:44）。
6. 从左心室中段水平的前间隔沟开始，以约45度角插入针头，并以单次连续动作缓慢注射0.3 cc Algisyl-LVR（每秒0.1 ml）（01:15）。
7. 沿中段水平从前间隔沟至后间隔沟，以单行（环向）方式在10至19个位点重复注射（步骤6）。植入数量根据心室大小决定，各植入点间距约为1 cm。

2. 使用数学建模量化左心室应力

1. 在使用数学建模量化左心室（LV）壁应力之前，必须已获取包含患者左心室的磁共振成像（MRI）的短轴和长轴视图。这些图像的采集可采用标准MRI方案（例如 Zhang 等²⁰）。
2. 从包含左心室短轴（SA）视图的MR图像中，对左心室的内膜面和外膜面进行数字化处理。此操作可使用免费软件MevisLab中提供的轮廓分割对象（CSO）库完成。
   1. 在本实验室中，我们基于MevisLab的CSO库模块开发了一个程序，用户只需在包含左心室的MR图像的短轴视图中“勾画”出内膜和外膜边界即可。随后，系统将自动从这些轮廓生成真实三维（3D）空间中的外膜和内膜点。
3. 将第2步获得的3D点导入商业软件Rapidform（INUS Technology, Inc, Sunnyvale, CA），以生成符合初始图形交换规范（IGES）格式的左心室外膜和内膜表面。在Rapidform中创建这些IGES表面的步骤如下：
   1. 插入/导入。
   2. 创建多边形网格。
   3. 输出IGES表面。
4. 将IGES表面导入商业软件TrueGrid，以创建左心室的有限元（FE）网格。
   1. 使用八节点三线性砖单元填充内膜面与外膜面之间的空间。通常，包含约3,000个单元、且在壁厚方向上分布有3个单元的网格已足以对左心室进行建模²¹。
   2. 完成后，将网格导出为有限元求解器LS-DYNA（LSTC, Livermore, CA）的输入文件（input deck）。该过程的更多细节可参见Guccione 等²³。
5. 使用我们自主研发的软件“Closer”对从TrueGrid导出的输入文件进行修改，以指定心肌纤维方向。Closer为每个单元分配一个向量作为心肌纤维方向，该向量平行于局部外膜切平面，并相对于局部周向以一定角度定向。在人类左心室中，该角度在壁厚方向上线性变化，从外膜处的-60°变化至内膜处的60°²³。
6. 在第5步生成的输入文件中编写边界条件，并为各单元指定心肌材料模型。
   1. 在LS-DYNA中使用关键字“SPC”对左心室基底施加节点位移约束。外膜基底环上的节点被固定，其余左心室基底节点则被限制仅能在基底平面内移动。
   2. 使用LS-DYNA中的关键字“MAT”并设置材料编号为128，将前述描述的本构关系或应力-应变关系分配给所有单元。
   3. 定义构成内膜的单元表面，并使用关键字“LOAD_SEGMENTS”施加压力边界条件。
   4. 使用关键字“DEFINE_CURVE”定义压力-时间载荷曲线。
      1. 为模拟舒张末期，设定压力随时间迅速上升至预设的舒张末压（EDP）20 mmHg。压力保持在EDP水平，并给予足够时间使左心室达到稳态。
      2. 为模拟收缩末期，设定压力从舒张末状态开始随时间迅速上升，直至达到预设的收缩末压（ESP）125 mmHg。压力保持在ESP水平，并给予足够时间使左心室达到稳态。
7. 将完成的输入文件导入商业有限元求解器LS-DYNA，以计算舒张末期和收缩末期的室壁应力及左心室腔容积。
8. 调整反映心肌被动刚度和收缩力的材料参数，直至计算得到的左心室腔容积与MRI测量的舒张末期和收缩末期容积相匹配。

结果

将Algisyl-LVR注射至左心室游离壁可使其增厚，并随时间推移持续减小左心室容积。在接受Algisyl-LVR治疗前及治疗6个月后，患者在收缩末期的左心室MRI图像中可明显观察到左心室壁的增厚以及左心室容积的缩小（图1）。

图2展示了左心室壁应力定量分析中每一步的结果。图2a显示了从MRI短轴切面图像中识别出的左心室外膜和内膜边界，并使用MevisLab进行轮廓勾画。利用Rapidform根据勾画的轮廓点生成的内膜面（蓝色）和外膜面（红色）的IGES模型如图2b所示。随后，使用TrueGrid在内膜面与外膜面之间的空间填充了8节点三线性砖单元（如图2c所示）。接着，通过Closer软件计算出定义每个单元内心肌纤维方向的矢量，这些矢量以黑色箭头表示，如图2d所示；左心室壁的一个切片（蓝色）显示了心肌纤维方向在左心室壁内的变化情况，如前所述。图2e展示了施加在左心室上的边界条件，即压力和节点位移。施加的压力以指向内膜壁的箭头表示。位于外膜基底环上的节点（以球体表示）在所有方向上均被固定，而其余基底节点（以立方体表示）则仅被限制在基底平面内移动（如图2e所示）。最后，图2f显示了一名患者在治疗前舒张末期沿心肌纤维方向计算得到的心室壁应力。从图中可以明显看出，较高的应力出现在内膜层以及左心室壁较薄的区域。

图1. 磁共振成像显示患者左心室（箭头所示）在注射Algisyl治疗6个月后的变化。 图像显示，6个月后左心室体积缩小，室壁厚度增加。

图 2. 左心室壁应力量化所涉及的步骤。 (a) 对 MR 图像进行数字化处理。(b) 创建 IGES 曲面。(c) 创建有限元网格。(d) 赋予心肌纤维方向。(e) 施加边界条件。(f) 计算心室壁应力（此处显示为舒张末期）。详见正文说明。

讨论

Algisyl-LVR 注射治疗

将材料注射至左心室游离壁以降低心室壁应力，是一种针对扩张型心肌病患者设计的新型治疗方法。该疗法在临床前及临床研究中均显示出巨大前景¹⁵。一项评估该疗法作为重度心力衰竭患者左心室增强手段的随机对照研究（AUGMENT-HF）自2012年2月起已启动并持续进行中。

目前正在开发针对不同医生群体和临床需求的多种产品迭代版本。针对心胸外科医生的外科产品版本，采用标准注射器和定制针头系统输送海藻酸盐，以便外科医生通过胸部小切口（最小胸廓切开术）进行注射。该植入手术在心脏跳动状态下实施。海藻酸盐水凝胶注入心肌后，其物理特性与舒张期心肌相似，并成为永久性植入物。在大多数情况下，整个手术过程预计耗时少于60分钟，从而将患者暴露于麻醉的时间降至最低。第二种产品版本可能使心力衰竭患者接受由介入性心脏病专家在导管室或混合心脏病实验室进行的微创或杂交手术治疗，在某些个别情况下也可由其他专科医生操作。该版本还可用于研究急性效应。

使用数学建模量化左心室应力

目前，使用有限元（FE）方法进行数学建模是精确定量心室体内局部壁应力的唯一途径。将数学建模与MRI等医学影像技术相结合，能够计算出患者特异性心室的体内局部壁应力，从而有助于理解这些心室的功能状态，并量化注射治疗对患者产生的力学效应。

尽管本文将左心室（LV）视为均质材料进行处理，但该方法已可（并已被）扩展用于量化非均质心室中的in-vivo心室壁应力，尤其是在存在心肌梗死的情况下。在此类情况下，需使用钆作为对比剂，通过MRI识别梗死区域及其邻近的边缘带边界。这些边界被导入TrueGrid中，以创建完全位于各个不同区域内的单元，即梗死区、边缘带和远端区域。可在LS-DYNA中通过相应的单元赋予反映各区域病理变化的材料参数。这些参数已通过使用标记MRI测量的in-vivo心肌应变，在心肌梗死患者中获得²¹。需要接受外科血运重建的患者在术后期间常出现心房颤动，这会导致标记MRI数据质量极差。此类患者还需要数天时间从手术中恢复。因此，三维超声心动图结合斑点追踪技术可能是比标记MRI更合适的成像方式和心肌应变测量方法，用于研究外科手术的急性效应。

最后，我们在建立心室的患者特异性数学模型过程中使用了商业软件 Rapidform、Truegrid 和 LS-DYNA，因为我们发现这些软件在完成各自任务方面通常具有较高效率。然而，也可选用其他软件，例如 Cubit（用于生成有限元网格）和 Abaqus（一种有限元求解器），它们同样可能适用于构建心室的数学模型。

材料

本文使用的材料清单

姓名	公司	目录编号	评论
试剂
Na+-海藻酸钠	LoneStar Heart, Inc
Ca2+-海藻酸钙	LoneStar Heart, Inc
设备
MevisLab	Mevis Medical Solution
TrueGrid	XYZ Scientific Application, Inc
Rapidform	Inus Technology, Inc
LS-Dyna	Livermore Software Technology Corporation