我们探讨使用重复经颅磁刺激（rTMS）来改善慢性卒中伴非流利性失语症患者的语言能力。在为每位患者确定右侧额回中对刺激反应最佳的靶点后，我们在为期十天的rTMS治疗中针对该靶点进行刺激。
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摘要
摘要
经颅磁刺激（TMS）已被证明可显著改善非流利性失语症患者的语言功能1。在本实验中，我们演示了对慢性非流利性失语症患者右半球最佳刺激位点施加低频重复性经颅磁刺激（rTMS）的操作方法。首先使用一系列标准化语言评估工具以评估患者的基础语言能力。随后将患者随机分配至接受真实rTMS刺激或初始假刺激组。真实刺激组患者需经历一个定位阶段，该阶段包括在五天内进行的六次rTMS治疗；每次治疗在右额叶的不同位点施加刺激。每次定位治疗包括600次1 Hz rTMS脉冲，并在刺激前后进行图片命名任务。通过比较不同候选位点刺激所引起的命名能力短暂变化程度，我们能够为每位患者确定最佳反应区域。随后在治疗阶段对确定的最优位点进行rTMS干预。在治疗期间，患者在两周内共接受十天的刺激；每次治疗包括以静息运动阈值的90%强度持续20分钟的1 Hz rTMS。在治疗的第一天和最后一天，刺激与fMRI命名任务同步进行。治疗阶段结束后，在刺激后两个月和六个月时重复基线语言评估测试，以识别rTMS引起的语言功能变化。fMRI命名任务也在治疗后两个月和六个月时重复进行。被随机分配至假刺激组的患者接受假定位、假治疗、fMRI命名研究，并在完成假治疗两个月后重复语言测试。随后，假刺激组患者交叉进入真实刺激组，完成真实定位、真实治疗、fMRI检查，以及刺激后两个月和六个月的语言功能评估。
引言
失语症——一种后天获得的语言能力缺陷——是中风后常见且常导致严重功能障碍的后果2。尽管急性中风后部分失语症患者通常会有所恢复，但许多患者仍至少存在一定程度的持续性缺陷，而现有的语言治疗方法在促进恢复方面的效果普遍被认为仅中等有限3-5。近年来，诸如经颅磁刺激（transcranial magnetic stimulation, TMS）等非侵入性刺激技术逐渐成为治疗中风后多种功能缺陷（包括失语症）的潜在有效手段。TMS基于电磁感应原理，通过导线线圈产生快速变化的磁场。当线圈置于受试者头部附近时，磁场可穿透头皮和颅骨，在皮层神经元中诱导产生电流，该电流足以使神经元膜去极化并引发动作电位3。通过调节TMS的频率、强度和脉冲数量等参数，可产生不同的神经生理学、行为学和感知效应4,5。重复性TMS（repetitive TMS, rTMS）指以预设频率施加一系列脉冲，其效应可持续至刺激结束后。与本实验相关的是，研究表明，以低频（0.5–2 Hz）施加的rTMS倾向于局部降低皮层兴奋性，而高频刺激则与皮层兴奋性增强相关3。rTMS已被探索用于治疗多种神经科和精神科疾病，其中最显著的是抑郁症6。
越来越多的证据表明，低频重复经颅磁刺激（rTMS）可用于促进慢性卒中后失语症患者的语言功能恢复。Naeser 及其同事7,8首次对4名慢性非流利性失语的右利手患者，在右侧额下回应用1 Hz抑制性rTMS，每周5天，每次20分钟，持续两周。研究观察到命名能力显著改善，且这种改善在刺激结束后至少持续了八个月8。我们随后重复并拓展了这些研究结果，证实1 Hz刺激可使慢性非流利性失语患者在命名能力和自发语言表达方面均产生持续性改善9-11。令人鼓舞的是，此类小型研究的结果已在其他针对慢性卒中患者的研究中得到重复验证12，并在亚急性期卒中伴失语患者中也获得了类似结果13。
先前针对非流利性失语症患者的经颅磁刺激（TMS）研究中一个关键且几乎普遍存在的特征是，刺激的有益效果具有部位特异性。大多数研究采用了Naeser及其同事最初使用的方法，将重复经颅磁刺激（rTMS）用于促进语言功能恢复时，靶向定位在右侧三角部1（布罗德曼45区）。事实上，最近的证据表明，刺激右侧额下回的其他区域可能无效，甚至可能对语言表现产生不利影响14，这凸显了精确个体化识别最佳刺激位点的重要性。
在 Naeser 及其同事所建立的方法基础上8，我们目前的研究进一步探讨了对额下回施加抑制性重复经颅磁刺激（rTMS）对语言能力的影响，并分析了rTMS在右侧额叶作用的拓扑特异性。本文详细描述了如何在慢性非流利性失语患者中确定最佳刺激靶点，随后介绍了治疗性rTMS的实施方法，并阐述了我们用于评估该人群语言功能恢复疗效的检测技术。
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方案
1. 治疗前评估
- 招募符合研究纳入标准的患者。纳入标准包括：单侧、单侧化、左侧半球缺血性脑卒中且累及范围不包括辅助运动区（SMA）；轻度至中度非流利性言语（定义为能够说出有意义的词语，并能形成至少2-4个词长度的语串）；年龄在18至75岁之间；脑卒中发病后至少六个月。
- 此外，所有潜在患者必须能够说出波士顿命名测验前30个项目中的至少三个15，当呈现来自Snodgrass和Vanderwart图库的十组图片命名刺激材料时，在20张图片中至少正确命名出平均三张16，且得分达到或高于25th 波士顿诊断性失语症检查中词汇理解与指令子测验的百分位数17.
- 进行医学筛查，以确保患者健康状况适合参与研究，且无磁共振成像（MRI）扫描或经颅磁刺激（TMS）的禁忌证。
2. 基线测试
- 在三个不同的日期实施一系列标准化测试，以评估每位患者语言障碍的程度及其他认知领域的缺陷。测试包括波士顿诊断性失语症检查（BDAE）中的“饼干盗窃”图片描述子测验18，BDAE（2nd 词汇理解（基本词汇辨别）与指令子测验，波士顿命名测验15，从 Snodgrass 和 Vanderwart 图像数据库中选取的 40 组线描图刺激材料16，以及认知语言学快速测试19 (CLQT)
- 启动一项基线BOLD-fMRI研究，要求患者执行图片命名任务并以口语作答。采用MPRAGE序列采集高分辨率全脑T1加权图像（RT = 1,620 msec，TE = 3.87 msec，FA = 15，FOV = 192 x 256，层厚 = 160，体素大小 = 1 mm）3）。使用全脑T2*加权BOLD回波平面成像序列采集功能像（TR = 3,000 sec，TE = 35 msec，FA = 90，FOV = 128 x 128，层厚 = 31，体素大小 = 1.875 mm2，切片厚度 = 4 mm。
- 将患者随机分为两组：一组接受真实的重复经颅磁刺激（rTMS），另一组先接受假刺激（sTMS），随后接受rTMS （图1）.
3. 确定最佳刺激位点
- 为了以精确和准确的方式将重复经颅磁刺激（rTMS）定位到皮层靶点，应使用神经导航系统（例如 Brainsight，Rogue Research，Montreal）将高分辨率全脑T1加权图像（见上文2.2）与患者及线圈位置进行共配准。对于重复经颅磁刺激（rTMS）组，通过刺激右侧运动皮层并结合后续视觉观察来确定静息运动阈值（RMT）20.
- 在真实rTMS过程中，将线圈手柄朝向后下方，大约从垂直向下的位置顺时针旋转45°。对于假刺激组，采用sTMS，将线圈垂直于头部放置，使线圈侧翼的外缘仅接触头部。在此位置下，峰值磁场平行于颅骨，因此不会产生皮层刺激。
- 在为期五天的六次独立治疗中（最后一天进行两次治疗，两次之间间隔45分钟），对右侧额下回的不同位点分别给予10分钟的重复经颅磁刺激（rTMS）或假刺激（sTMS）（rTMS参数为1 Hz频率、90%静息运动阈值强度，共600次脉冲）：包括对应口部的初级运动皮层（M1）、岛盖部（BA 44）、前部三角部（BA 45）、背侧后部三角部（BA 45）、腹侧后部三角部（BA 45）以及眶部（BA 47）； 图2在患者之间随机化刺激位点的顺序。
- 让患者在每次经颅磁刺激（TMS）会话前后立即完成一项包含40项的图片命名任务。图片刺激材料选自Snodgrass和Vanderwart16 项目集，佩博迪图片词汇量表测试21，以及国际图片命名项目（IPNP）数据库2240个词的词表必须在词长、词频和语义类别上相匹配；在我们的词表中，20个词为新词，另外20个词在测试过程中重复出现，以评估练习效应。若受试者的言语产出与目标词之间的差异不超过一个音位，则应计为正确。8单词列表的顺序应在不同受试者间随机化，且每位受试者在每次访视时应接收不同的单词列表。
- 通过执行单样本分析来确定最佳刺激位点 t- 对每个位点的图片命名表现变化与所有其他位点命名表现的平均变化进行比较检验。接着，将最优位点的表现变化与全部六次pre-rTMS阶段的表现代间变异进行比较；若rTMS后的表现变化超过pre-rTMS平均表现标准差的两倍，则命名表现的改善极不可能归因于重复测试的变异性。9.
- 对于假刺激位点定位，在三角部施加sTMS。该位置作为治疗阶段假刺激组的“最佳位点”，具体如第4节方案所述。
4. 治疗阶段
- 在十二天期间内，对最佳刺激位点进行十天的重复性经颅磁刺激（rTMS）或单脉冲经颅磁刺激（sTMS）（工作日刺激，周末休息）。
- 在首次刺激当天，操作顺序如下：让患者接受功能磁共振成像（fMRI）扫描（同时进行图片命名任务，与基线阶段相同），随后进行40项命名任务，接着对最佳刺激位点施加20分钟的1 Hz rTMS（刺激强度为90%静息运动阈值，RMT）或sTMS刺激，之后再次进行命名任务，最后让患者接受第二次包含同步图片命名的功能磁共振成像（fMRI）扫描。
- 在第二至第九天，操作方案包括一次持续20分钟的rTMS治疗（共1,200次脉冲），采用1 Hz rTMS（刺激强度为90% RMT）或sTMS。
- 在第十天，对最佳刺激位点施加20分钟的1 Hz rTMS刺激，刺激前后均进行图片命名任务。需要注意的是，第一天和第十天所使用的图片项目列表应不同，但在词频、词长和语义类别上应如前所述保持匹配。
5. 2个月和6个月随访访视
- 在重复经颅磁刺激（rTMS）或假刺激（sTMS）第10天后的两个月，重复基线测试（步骤2.1），并同时进行功能性磁共振成像（fMRI）及图片命名任务。
- 假刺激组患者随后应交叉转入真实TMS组，从确定最佳刺激位点阶段开始 (图1)。
- 在真实rTMS刺激第10天后的六个月，重复基线测试（同步骤2.1），并让患者再次接受包含同步图片命名任务的功能性磁共振成像（fMRI）检查。
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结果
在本研究的定位阶段，大多数但并非所有患者在接受右侧三角部刺激时，在图片命名任务中的反应达到最佳14。根据我们的经验，刺激三角部腹侧后部区域时，患者在图片命名任务中的表现改善最为稳定（图3）。
标准化语言评估中长期表现的改善情况如图4所示。该图展示了一名代表性患者的治疗结果，该患者在接受重复经颅磁刺激（rTMS）治疗后，波士顿命名测验（BNT）和波士顿诊断性失语症检查（BDAE）中的图片命名准确性（“命名归类”子部分）随时间逐渐提高。
图1. 实验方案流程图。
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讨论
本文的目的是详细介绍在慢性非流利性失语症患者中识别右侧半球响应性靶点位置的步骤。通过这一方法，我们能够对靶区进行治疗性刺激，评估刺激对语言能力的影响，并使用低频重复经颅磁刺激（rTMS）促进慢性非流利性失语症患者在命名和语言流畅性方面的长期改善。我们的方法复制并拓展了先前研究者所使用的技术，尤其是Naeser及其同事8的研究。重要的是，与许多先前的研究者8,12,13,23类似，我们观察到大多数接受靶点定位的患者对三角部（pars triangularis）的刺激反应最佳。然而，我们也发现，不同患者在三角部内的最佳刺激位点存在差异，少数患者对右侧额下回的其他位点表现出最佳反应11。这凸显了准确定位靶点的重要性。
当前方法的一个局限性在于，我们的研究以及其他研究中所调查的患者队列规模尚不足以对病灶位置与重复经颅磁刺激（rTMS）在特定靶点治疗反应之间的关系进行定量分析。少量证据表明，左侧半球病灶的分布可能是决定右侧三角部对rTMS反应的重要因素。例如，Martin及其同事23比较了两名接受该靶点...
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披露
作者声明不存在任何竞争性经济利益。
致谢
本工作由以下资助来源支持：
MAN：NIH 2R01 DC05672-04A2
RHH：NIH/NINDS 1K01NS060995-01A1
RHH：罗伯特·伍德·约翰逊基金会/哈罗德·艾莫斯医学教师发展项目
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材料
| 姓名 | 公司 | 目录编号 | 评论 |
|---|---|---|---|
| 快速经颅磁刺激器 | Magstim | ||
| 3.0 Trio 扫描仪 | Siemens | ||
| 8 通道头部线圈 | Siemens | ||
| Brainsight 神经导航系统 | Rogue Research |
参考文献
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