微波辅助分子内脱氢Diels-Alder反应合成功能化萘类化合物/溶致变色染料

摘要

微波辅助分子内脱氢Diels-Alder（DA）反应可高效构建官能团化的环戊二烯并[b萘类构筑单元。通过布赫瓦尔德-哈特维希钯催化偶联反应，将脱氢DA加成产物一步转化为新型溶致变色荧光染料，展示了该方法的实用性。

摘要

功能化萘类化合物在多种研究领域中具有广泛应用，从天然产物或生物活性分子的合成到新型有机染料的制备均有所涉及。尽管已有大量策略被报道用于构建萘类骨架，但在引入官能团方面，许多方法仍存在局限性，从而限制了可用底物的范围。因此，开发能够直接获取取代萘类化合物的多功能合成方法具有重要意义。

Diels-Alder（DA）环加成反应是一种高效且具有吸引力的方法，可利用易得的起始原料构建饱和与不饱和环系。本文报道了一种新型的微波辅助分子内脱氢DA反应，适用于苯乙烯基衍生物，能够生成多种采用现有合成方法难以获得的官能化环戊并[b]萘类化合物。与传统加热相比，微波辐射可显著加快反应速率、提高产率，并减少副产物的生成。

通过 Buchwald-Hartwig 钯催化交叉偶联反应将一个 DA 电环加成产物转化为一种新型溶剂致变色荧光染料，进一步证明了本方案的实用性。荧光光谱法作为一种信息丰富且灵敏的分析技术，在环境科学、医学、药理学和细胞生物学等研究领域中发挥着关键作用。借助微波辅助脱氢 DA 反应获得多种新型有机荧光团，将有助于推动这些领域的进一步发展。

引言

小分子的设计与合成对于包括药物、农药、有机染料等多个科学领域的发展至关重要¹。狄尔斯-阿尔德（DA）反应和脱氢狄尔斯-阿尔德（DDA）反应在小环状化合物和芳香族化合物的合成中是尤为强大的工具^2-4。此外，苯乙烯类二烯与炔类亲二烯体之间的热脱氢DA反应，可通过首先生成环加合物，并在氧化条件下进一步芳构化，为芳香族化合物的合成提供了一条潜在的有利途径⁵。通过采用苯乙烯二烯与炔烃之间的分子内热脱氢DA反应，可缓解通常使用苯乙烯作为二烯时所遇到的问题，例如不希望发生的[2 + 2]环加成^5,6、聚合反应⁷以及区域选择性差等问题，从而生成萘类化合物。

苯乙烯与炔烃的分子内脱氢Diels-Alder（DA）热环化反应存在诸多问题。首先，大多数反应产率较低，反应时间较长，且需要较高的反应温度^8-11。此外，许多反应无法专一地生成萘类产物，通常同时生成萘和二氢萘，且常以难以通过柱层析分离的混合物形式存在^11,12。前体苯乙烯-炔烃分子中的连接链也受限，通常需包含杂原子和/或羰基结构单元。目前仅有一例报道使用全碳连接链，但需在250 °C下无溶剂反应48小时才能实现萘环的形成¹⁰。

除了起始原料中连接基团的种类有限之外，该方法最严重的限制之一是在常规热条件下无法....

方案

1. 微波辅助脱氢DA反应

1. 将对氯苯乙烯衍生物（0.045 g，0.18 mmol）和1,2-二氯乙烷（3 ml）加入装有搅拌子的2-5 ml微波反应瓶中，配制成0.060 M的溶液。采用此浓度的原因是较高浓度会导致副产物生成。
2. 盖紧微波反应瓶，并将其放入微波合成仪的反应腔中。
3. 在180 °C下搅拌 irradiate 溶液200分钟，并开启恒温保持时间。保持时间指在设定温度下持续 irradiate 的时长。反应混合物颜色将变为金黄色。延长反应时间不会对反应产率造成不利影响。
4. 采用薄层色谱（TLC）法，以5%乙酸乙酯/正己烷为洗脱剂，确认反应是否完成。使用紫外灯和高锰酸钾染色剂显色TLC板。反应物和产物的R_f值分别为0.2和0.25。
5. 用1 ml的1,2-二氯乙烷冲洗微波反应瓶，将反应液转移至闪烁瓶中。最终闪烁瓶中溶液体积约为3 ml。
6. 在40 °C下，使用旋转蒸发仪（10-30 mmHg）减压浓缩闪烁瓶中的内容物。溶剂蒸发需时5-10分钟，得到45 mg粗制的棕色油状物。该粗制油状物稳定，可长期储存而不发生分解。
7. 使用硅胶柱（以5%乙酸乙酯/正己烷为洗脱剂）通过移液管过滤法纯化粗油，获得41 mg白色固体萘。
8. 采用氘代氯仿（CDCl₃）为溶剂，通过¹H核磁共振（NMR）谱确认产物结构。在300 MHz....

结果

微波辐射（MWI）对苯乙烯类衍生物的处理 180 °C 导致完整的环戊二烯并[b]萘的形成仅需30分钟，且产率从高到定量图1) ¹⁸. 未观察到二氢萘副产物，且通过 ¹H NMR波谱显示，产物在辐照后无需进一步纯化即呈现纯度良好图2在这些热反应条件下，对萘环骨架进行多种结构修饰均具有良好的耐受性，包括改变连接链结构、萘环上的取代模式、引入多种吸电子基团，以及改变吸电子基团的位置，从而生成不同的稠合环戊酮产物。

荧光团的合成遵循两步法：首先进行微波辅助的脱氢Diels-Alder反应，随后进行Buchwald-Hartwig钯催化的交叉偶联反应。荧光团合成的一个代表性示例如图3所示。在上述条件下，对氯取代的苯乙烯发生环化反应，然后在RuPhos钯环配合物、LHMDS和二甲胺存在下进行钯催化的交叉偶联反应，生成目标荧光染料。

在不同极性的多种.......

讨论

微波辅助脱氢DA反应

通过微波辐照（MWI）实现苯乙烯基前体的分子内脱氢Diels-Alder反应，可高效生成多种萘类结构，产率高达71–100%，反应时间短至30分钟即可完成。图1) ¹⁸进行脱氢Diels-Alder反应最困难的部分在于溶剂的选择，这通常较为复杂，因为需要综合考虑多种溶剂特性以确保最佳加热效果。首先，所选溶剂必须能够在微波条件下支持反应的顺利进行。溶剂的沸点、对微波的吸收能力、极性以及微波反应瓶中溶剂的用量等因素均会影响加热效率和反应结果。1,2-二氯乙烷（DCE）和 o二氯苯（DCB）是适用于脱氢Diels-Alder反应的微波辐射（MWI）溶剂，但二氯乙烷（DCE）在微波加热时偶尔难以达到180 °C。该问题可通过增加溶剂量、重新密封微波反应瓶，或改用DCB作为溶剂来解决，因为DCB比DCE具有更强的微波吸收能力和更高的沸点。反应进程通过薄层色谱（TLC）监测，尤其当反应规模扩大时，反应时间可能延长，更需密切监控。尽管大多数底物在180 °C下可顺利发生环化，但在DCB中于225 °C加热.......

材料

本文使用的材料清单

姓名	公司	目录编号	评论
<强>试剂/材料
1,2-二氯–噻烷，ACS 级试剂 ≥99.0%	Sigma-Aldrich	319929
SiliaPlate G 薄层色谱板 - 玻璃背衬，250 μm	Silicycle	TLG-R10011B-323
乙酸乙酯，符合ACS标准 ≥99.5%	Fisher Scientific	E14520
正己烷，符合ACS标准 ≥98.5%	Fisher Scientific	H29220
硅胶，标准级	吸附剂技术	30930M	60 A，40-63 μM（230 × 400 目）
RuPhos 钯环化合物	Strem	46-0266
氮气	Matheson TRIGAS	NI304	工业级氮气 304cf
双(三甲基硅基)氨基锂溶液	Sigma-Aldrich	225770	THF 中的 1.0 M 溶液
无水四氢呋喃 ≥99.9%	Sigma-Aldrich	401757	无抑制剂
二甲胺溶液	Sigma-Aldrich	391956	THF 中的 2.0 M 溶液
氯化铵	Fisher Scientific	A661-500
无水硫酸钠（颗粒状）	Fisher Scientific	S421-500
色谱柱	Chemglass	CG-1188-04	½ 内径 18 英寸 E.L.
环己烷， ≥99.0%	Fisher Scientific	C556-1
甲苯，无水，99.8%	Sigma-Aldrich	24451
1,4-二噁烷 无水，99.8%	Sigma-Aldrich	296309
四氢呋喃 无水 ≥99.9%	Sigma-Aldrich	186562	250 ppm BHT 作为抑制剂
二氯甲烷	Sigma-Aldrich	650463	Chromasolv Plus
氯仿 ≥99.8%	Fisher Scientific	C298-1
乙腈，无水，99.8%	Sigma-Aldrich	271004
二甲基亚砜 ≥99.9%	Fisher Scientific	D128
乙醇	Pharmco-AAPER	11ACS200	绝对值
<强>仪器设备
微波合成仪	Biotage	Biotage Initiator Exp
微波反应管	Biotage	352016	0.5 – 2 ml
微波反应管	Biotage	351521	2 – 5 ml
微波反应瓶盖	Biotage	352298
微波合成仪	安东帕	Monowave 300
微波反应管 G4	安东帕	99135
微波反应瓶盖	安东帕	88882
核磁共振波谱仪	Bruker	Avance	300 或 400 MHz
紫外-可见分光光度计	PerkinElmer	Lamda 9
分光光度计比色皿	Starna 细胞	29B-Q-10	Spectrosil 石英，光程 10 mm，半微量，黑壁
荧光分光光度计	HORIBA Jobin Yvon	FluoroMax-3 S4
荧光计比色皿	Starna 细胞	29F-Q-10	Spectrosil 石英，光程 10 mm，半微量