衰弱综合征在老年人群中较为常见，反映了多系统的生理变化。然而，由于功能储备和恢复力下降，衰弱在HIV感染者中也十分普遍。本研究概述了一种易于实施的筛查方法，用于识别患有衰弱的HIV患者。当发现衰弱的显著组分时，临床医生将能够针对性地改善问题，并促进患者恢复至前衰弱状态。
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摘要
摘要
一种由一系列测试组成的简单且经过验证的方案可用于识别患有衰弱综合征的老年患者。这种以储备能力下降和对抗应激能力减弱为特征的综合征，其发病率随年龄增长而升高。在老年人中，衰弱可能经历从非衰弱、前衰弱到衰弱的逐步功能丧失过程。我们对感染 HIV 患者的衰弱情况进行了研究，发现使用为老年人群制定的严格标准（Fried 表型）评估时，约有 20% 的患者表现为衰弱1,2。而在 HIV 感染者中，该综合征出现的年龄更早。
对HIV患者进行以下评估：1）非故意的体重减轻；2）根据步行速度确定的行动迟缓；3）通过握力计测量的肌力减弱；4）根据抑郁量表的应答判断的疲惫感；5）通过评估一周内消耗的千卡数来确定体力活动水平低下。若五项标准中任意两项异常，则定义为前衰弱状态；若任意三项或以上异常，则定义为衰弱。
完成这些测试大约需要10至15分钟，可在常规门诊就诊期间由医技人员实施。测试结果通过对照标准表格进行评分。了解五项组分中哪些导致了特定患者的衰弱状态，可使临床医生能够针对相关的基础问题进行干预，其中许多问题在常规HIV门诊就诊时并不明显。
引言
美国疾病控制与预防中心预测，到2015年，美国超过一半的HIV-1感染者年龄将超过50岁。随着HIV-1感染患者预期寿命的延长，与衰老相关的共病意外增加，使HIV阳性老年人面临更高的发病率和死亡率风险。其中一个重要的例子是新近描述的衰弱综合征，其可能在HIV-1感染成人加速衰老过程中发挥重要作用。3-7
衰弱（frailty）在老年人中被定义为一种由于生理系统累积性衰退导致的生物学综合征，表现为机体储备能力下降和对抗应激源的抵抗力减弱，常随着时间推移呈阶梯状功能衰退。衰弱的临床重要性在于，该综合征被视为一种高风险状态，可预测不良健康结局，如功能与活动能力下降、住院及死亡。8 过去10年中，大量研究尝试在不同人群中评估衰弱状况。Fried et al. 在一项心血管研究中纳入了年龄超过65岁的男性和女性，对其衰弱状况进行了研究。2 他们提出的衰弱定义已在一项针对老年女性的衰老研究中得到验证。9 其定义的多种修订版本已被应用于其他研究中，包括HIV-1感染者人群。4-7 Fried et al. 描述了一种衰弱表型，即使在无残疾或共病的情况下，年龄超过65岁的人群中仍有7%表现为衰弱，而在80岁以上人群中，衰弱比例则达20-26%。2 衰弱可作为一种原发性发现，也可继发于急性事件或共病（如恶性肿瘤、动脉粥样硬化、感染（HIV）或抑郁症）而成为继发性诊断。10 此外，其他因素也可能促进HIV患者出现衰弱，例如静脉注射毒品滥用、贫困和精神疾病。
与未感染 HIV-1 的患者相比，HIV-1 感染患者在更年轻的年龄即已出现衰弱现象。4 年龄较大的 HIV-1 感染者通常表现出更严重的 HIV 疾病，且生存时间比年轻感染者更短，这往往是由于疾病进展到晚期才得以确诊。11 另一个原因可能是老年患者存在更多与 HIV-1 相互作用的共病疾病。已有研究指出，与同龄未感染 HIV-1 的对照个体相比，年龄较大的 HIV-1 感染者更为衰弱。4
在人类免疫缺陷病毒1型（HIV-1）感染患者中，临床评估衰弱状态具有重要意义，因为衰弱在早期阶段可能是可逆的（例如 在储备耗竭达到导致不可逆脆弱性和功能衰退的关键阈值之前，采取干预措施以逆转失适应状态、蛋白质-能量营养不良、抑郁、维生素D缺乏及其他与衰弱相关的状况。
方案
由于在所有就诊于艾滋病门诊的患者中进行衰弱评估不切实际，我们建议对以下患者进行衰弱状态评估：初次就诊时CD4细胞计数 <200的患者、诉有非故意体重减轻的患者、患有严重神经病变的患者，或未遵从艾滋病治疗方案的患者。
- 获得患者接受衰弱或“虚弱”评估的口头同意。由于所进行的所有操作均属于常规体格检查的一部分，因此无需书面同意。
- 如果患者表现出意识模糊或淡漠，应进行Mini-Cog测试。
- 指导患者仔细听并记住3个不相关的词语。检查者大声说出这三个词语。
- 指导患者在一张空白纸上或已画好钟面的纸上绘制钟表的表面。当患者将数字填入钟面后，要求其画出钟表的指针，以显示某一特定时间。
- 请患者复述之前提到的3个词语，每正确回忆一个词语得1分。若患者未能回忆出任何词语，则判定为认知功能受损（得分为0）；若患者能回忆出全部3个词语，则判定为认知功能正常（得分为3）。对于回忆出1-2个词语的患者，其认知状态需依据画钟测验结果进行判定（画钟测验异常者为认知功能受损，正常者为认知功能正常）。
- 若患者未通过简易认知测试（Mini-Cog），临床医生应进一步评估其意识模糊和/或谵妄的潜在病因。此时不宜进行衰弱评估。
- 为患者称重并评估体重减轻情况。身体虚弱者可能在既往一年内出现非故意的体重下降，幅度达 ≥ 10 磅。
- 为患者计时步行以评估步速缓慢程度。根据15英尺步行计时测试的定义，衰弱个体的步行速度减慢。时间需根据性别和站立身高进行调整。身高为 <173 厘米及身高较矮的女性 <159 厘米，行走 15 英尺 >7秒被视为虚弱；男性 >173 厘米及女性 >159 厘米，行走 15 英尺用时 >6秒被视为虚弱。
- 确定患者是否存在肌无力。当使用握力计测量发现握力下降，且该数值已根据性别和体重指数（BMI）进行校正时，即可判定为肌无力。BMI 的男性 <24 的个体若握力（kg）为 <29，当BMI为24.1-28时，男性为衰弱状态 <30，用于体重指数（BMI） >28 一个人如果虚弱 <32. 对于女性，BMI 为 <23 岁以上者若握力（kg）为 <17，若BMI为23.1-26，则被视为虚弱 <17.3，若体重指数（BMI）为26.1-29，则被视为虚弱 <18 和 BMI >29 岁若被视为衰弱，则需满足以下条件 <21.
- 确定患者是否具有较低的身体活动水平。该指标通过明尼苏达州闲暇时间活动问卷（Minnesota Leisure Time Activity Questionnaire）测量每周消耗的千卡数加权评分来确定。该问卷涉及日常活动、体育运动和业余爱好等方面的内容。当男性个体每周消耗能量低于一定阈值时，即判定存在衰弱状态。 <每周383千卡，以及女性 <270 千卡/周12
- 确定患者是否表现出疲劳迹象。通过回答流行病学研究中心抑郁量表中的2个问题，由患者自述完成。13 提出的问题是：在过去一周内，您有多少次感到：（a）所做的每件事都费力？或（b）无法开始做事？答案选项为：0 = 少于1天，1 = 1-2天，2 = 3-4天，3 = 大部分时间。对上述任一问题回答2或3即符合衰弱的阳性标准。14
结果
前瞻性地对100名门诊HIV-1感染者进行了衰弱临床标志物的检测，包括体重减轻、行走缓慢、握力下降、活动量减少和疲劳。研究时81名患者未出现衰弱，19名患者在初次评估时已处于衰弱状态（表1）。衰弱组与非衰弱组患者在各项特征上均无显著差异，仅衰弱组中丙型肝炎和神经病变的发生率较高（p < 0.05）。同时比较了HIV感染持续时间、CD4细胞计数和HIV-1 RNA病毒载量。如表2所示，年轻患者衰弱发生率更高，且与较低的CD4细胞计数相关。CD4计数<200个细胞/mm3的患者相较于CD4计数>350个细胞/mm3的患者，发生衰弱的比值比（OR）为9.0（95%置信区间[CI] 2.1–44），风险增加9倍。对7名衰弱患者在6个月后进行了随访：其中2例因拒绝治疗而死亡，4例不再衰弱，1例仍处于衰弱状态（表3）。这些数据表明，当患者接受处方抗逆转录病毒治疗后，CD4细胞计数上升，同时整体健康状况也得到改善。最后，若将研究人群中衰弱的发生率与患者接受抗逆转录病毒治疗的年限进行比较，可发现接受抗逆转录病毒治疗的时间越长，衰弱的发生率越低（p < 0.05）。这一结果支持在HIV感染者中尽早启动抗逆转录病毒治疗，这也是近年来HIV治疗指南所推荐的策略15。
我们得出结论：虚弱在HIV门诊患者中较为常见，且与较低的CD4计数相关，其关联性超过与年龄增长的相关性。我们的数据表明，虚弱状态是可逆的，尤其是在年轻患者中，他们可能恢复至虚弱前状态，而未感染的老年人则可能经历功能的逐步下降。
既往研究的代表性结果1
| 衰弱组，N=19 (19%) | 非衰弱组，N=81 (81%) | ||
| 性别 | 男性 | 14 (74%) | 60 (74%) |
| 女性 | 5 (26%) | 21 (26%) | |
| 年龄 | <50 | 12 (63%) | 46 (57%) |
| >=50 | 7 (37%) | 35 (43%) | |
| 合并症 | 血脂异常 | 6 (32%) | 25 (31%) |
| 精神疾病 | 4 (21%) | 29 (36%) | |
| 神经病变 | 8 (42%) | 15 (19%) | |
| 高血压 | 2 (11%) | 17 (21%) | |
| 丙型肝炎 | 6 (32%) | 12 (15%) | |
| 糖尿病 | 3 (16%) | 6 (7%) | |
| 冠状动脉疾病 | 1 (1%) | 5 (6%) |
表1. HIV研究患者的临床特征。 对衰弱患者与非衰弱HIV患者在性别、年龄和合并症方面进行了比较。周围神经病变的存在以及丙型肝炎感染在衰弱与非衰弱患者之间存在显著差异。
| CD4 细胞计数（个细胞/μl） | 年龄 <50 岁，N (%) | 年龄 >=50 岁，N (%) |
| <200 | 7 | 3 |
| 200-350 | 4 | 1 |
| >350 | 1 | 3 |
| P 值 | 0.028 | 0.021 |
表2. 脆弱患者及其年龄与CD4细胞计数的关系。 脆弱患者的年龄显著更小，且CD4细胞计数低于非脆弱患者。
| 患者 | 初始 CD4 细胞计数 (个细胞/μl) | 初始病毒载量 (RNA 拷贝数/μl) | 复查 CD4 细胞计数 (个细胞/μl) | 复查病毒载量 (RNA 拷贝数/μl) | 合并症 | 结局 |
| 1 | 26 | 200万 | N/A | N/A | 丙型肝炎、酒精中毒 | 死亡；拒绝接受抗逆转录病毒治疗（ART） |
| 2 | 3 | 52,000 | 1 | 82,000 | 球孢子菌病 | 死亡；停止抗逆转录病毒治疗（ART） |
| 3 | 12 | 12,000 | 36 | <48 | 无 | 非衰弱 |
| 4 | 169 | <48 | 991 | <48 | 失明、周围神经病变、肺栓塞 | 非衰弱 |
| 5 | 141 | 1,000 | 54 | <48 | 淋巴瘤、周围神经病变 | 非衰弱 |
| 6 | 151 | <48 | 393 | <48 | 球孢子菌病、深静脉血栓形成 | 非衰弱 |
| 7 | 106 | 44,620 | 229 | <48 | 丙型肝炎、慢性阻塞性肺疾病 | 衰弱 |
表3. 7名CD4细胞计数较低的衰弱患者治疗结果。 这些患者均需接受抗逆转录病毒治疗，经处方治疗后，于6个月后再次进行衰弱评估。在服用处方抗逆转录病毒药物的患者中，仅有一名在6个月后仍处于衰弱状态。
图 1. 接受抗逆转录病毒治疗年限与衰弱发生率之间的关系（共89例患者正在接受抗逆转录病毒治疗）。 患者接受抗逆转录病毒治疗的时间越长，该人群中的衰弱发生率越低（p < 0.05）。
讨论
关于 HIV 与衰弱的既往研究：Desquilbet 等 进行的两项回顾性研究评估了来自多中心艾滋病队列研究（Multicenter AIDS Cohort Studies, MACS）的男男性行为者队列中的衰弱状况。这两项研究均采用了简化的衰弱定义，所包含的标准少于本研究采用的标准。第一项研究比较了治疗前时代 HIV-1 感染男性与未感染 HIV 的对照组男性的衰弱情况4。结果显示，年龄超过 55 岁的 HIV 阳性男性与年龄超过 65 岁的 HIV 阴性男性的衰弱发生率相似；提示衰弱在 HIV-1 感染男性中出现得更早。本研究也发现衰弱表型出现时间更早，但与 MACS 研究相比，我们观察到更高的衰弱发生率，这可能是因为我们采用了完整的 Fried 衰弱标准，而非替代性的行政管理数据，同时也可能与本研究中患者人群的不同有关。
Desquilbet 等的另一项研究评估了CD4细胞计数和HIV病毒载量作为HIV阳性男性衰弱的预测因子，发现较低的CD4细胞计数以及RNA拷贝数超过50,000的病毒载量与衰弱显著相关。5 此外，在抗逆转录病毒治疗（ART）时代，衰弱的患病率有所下降。尽管在衰弱的测量方法和人群特征上存在差异，我们的研究与Desquilbet等的结论一致，即较低的CD4细胞计数与衰弱显著相关，而接受长期ART治疗的患者发生衰弱的可能性更低。1 两项研究均发现，衰弱的过早发生、ART治疗持续时间较短、合并症较多以及CD4计数较低均与衰弱相关，但我们未发现精神疾病诊断与衰弱之间存在强关联。我们发现ART治疗持续时间较长与非衰弱状态之间存在正相关关系（图1）。
我们关于艾滋病患者虚弱状态的研究发现：我们最初的假设——在测量CD4细胞计数较低的患者虚弱程度时，年龄并不具有显著重要性——得到了证实。虚弱状态可能更直接地与许多CD4细胞计数较低患者所表现出的炎症状态和严重免疫抑制相关。这些患者中许多人近期曾接受过机会性感染的治疗。基于这些观察，我们认为，艾滋病活动性诊断（CD4细胞计数 <200个细胞/μl）本身即是一种重要的共病因素，并显著增加患者发生虚弱的风险。我们所有虚弱的患者除了HIV感染本身外，至少还存在一种其他共病。年龄 <50岁的虚弱患者所患共病数量显著少于年龄 >50岁的虚弱人群，但相比之下，年轻患者的CD4细胞计数更低。
我们的另一个假设是，在CD4细胞计数较低的年轻患者中，衰弱可能是暂时的，当CD4细胞计数改善时，衰弱可能逆转。由于患者数量较少，我们无法验证这一假设，但这可能是观察到少数患者出现逆转现象的合理解释（表1）。较长的抗逆转录病毒治疗时间被发现对衰弱具有保护作用（图1）。仅此一点就支持了在较高CD4细胞计数时启动抗逆转录病毒治疗（ART）并持续治疗、避免任何治疗中断的建议。我们认为，ART治疗时间较长显示出对衰弱具有保护作用的主要原因是，接受长期治疗的患者更有可能更好地控制合并症以及HIV感染，因而更不容易出现衰弱。
综上所述，我们观察到低CD4细胞计数与衰弱之间存在关联，这种关联不受年龄、病毒载量或合并症存在的影响。有效的抗逆转录病毒治疗（ART）在对抗衰弱方面具有保护作用，进一步强调了实施有效ART的重要性。在HIV患者的治疗中尽早启动ART可能有助于预防衰弱。尽管本研究未对此进行检验，但未来的研究应探讨其他已知可逆转老年人衰弱的干预措施，包括治疗失适应状态、蛋白质-能量营养不良、抑郁以及维生素D缺乏。
披露
未声明任何利益冲突。
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