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方法文章

笔迹分析显示，精神病高风险且未使用过神经阻滞剂的青少年存在自发性运动障碍

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DOI：

10.3791/50852

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2013年11月21日

 ,  ,  , 
1Department of Psychology and Neuroscience, Center for Neuroscience, University of Colorado Boulder, 2NeuroScript LLC, 3Department of Psychiatry, University of California, San Diego

本文内容

摘要

手写分析软件在测量运动障碍方面显著优于现有仪器。处于 精神分裂症风险个体与健康对照组完成了书写任务以检测运动障碍。结果表明，处于精神分裂症风险的青少年存在相关异常表现 精神分裂症风险个体表现出运动障碍，且书写分析可显著促进早期识别工作的广泛开展

摘要

越来越多的证据表明，运动异常是精神病的核心特征之一。运动异常的一个标志是运动障碍（dyskinesia），其成因是前额-纹状体通路中多巴胺神经调节功能受损。传统识别运动异常的方法包括观察者报告和力稳定性测量仪。这些方法的缺点包括评分者需要长时间培训、实验者偏倚、不同研究场所仪器设备差异较大，以及信度欠佳。考虑到这些局限性，研究推动了更 标准化且更高效的方法的发展，即通过手写分析软件和书写板来检测运动异常。处于精神病 风险状态的个体在书写任务中表现出显著更多的不流畅笔迹运动（作为运动障碍的近端指标）。手写运动学分析相较于以往评估运动障碍的方法有了显著进步，这对深入理解精神病的病因具有重要意义。

引言

精神病发作前的阶段在临床和研究中备受关注，因为它不仅有助于阐明正式精神病的发病机制（在此之前，药物等因素尚未干扰我们对病情的理解），还可作为有效的干预时机（大约 ⅓ 在两年时间内，有相当比例的出现前驱综合征的青少年会发展为精神分裂症，且多项研究表明，心理社会干预、认知训练以及药物治疗可能改善疾病的病程。1此前驱期的特征是阳性症状减轻（感知异常、多疑、夸大感或异常思维）以及功能下降2在结构化临床访谈中报告有中等程度阳性症状的个体，和/或伴随分裂型人格障碍存在及/或有精神分裂症家族史且伴有功能下降的个体，被认为具有前驱期或超高风险（UHR）综合征1-3目前关于精神病的病因学观点认为，它是一种神经发育障碍，通常在个体的青春期晚期或成年早期发病。4遗传和产前损伤等体质因素会导致精神病易感性4运动异常在此模型中备受关注，因为被认为与精神病症状相关的相同机制也负责调控运动系统。5研究人员指出，通过了解精神分裂症发病前的运动行为，我们或许能够提升对该疾病发生发展的预测、理解和干预能力。6.

众所周知，那些日后会发展为精神分裂症的个体，常在疾病发病前就表现出轻微的运动异常。7,8Walker 及其同事收集了精神分裂症患者童年时期的录像带，并对录像中的运动异常进行评分，结果表明，运动异常在疾病发病前很久就已存在，且提示存在神经发育方面的易感性9,10研究表明，基底神经节可能与这种神经发育易感性有关，因为UHR个体表现出与基底神经节功能相关的神经发育异常和神经认知缺陷。8,11此外，Mittal 及其同事采用观察者评分方法表明，与基底神经节功能密切相关的运动异常能够有效区分出极有可能发展为精神病的超高危个体。8,12另一个高风险群体，非临床精神病 每年至少报告一次类似精神病体验的个体， 在手指力量稳定性任务中表现出运动障碍5,13,14这些发现为运动异常可能是精神病风险的核心特征这一观点提供了有力证据。显然，能够提高运动异常检测和理解水平的研究，对于阐明精神病的病因以及开展预防工作至关重要。

研究精神分裂症和帕金森病患者多巴胺调节相关药物副作用的努力，推动了技术的改进，例如开发用于笔迹分析的计算机化书写板，以测量运动异常15-17。抗精神病药物可能导致迟发性运动障碍的发生，其特征是缓慢的、不自主的重复性运动18。尼古丁的使用也被证明会影响多巴胺调节和笔迹运动学特征19-21。例如，Tucha 和 Lange 发现，当健康受试者咀嚼含尼古丁的口香糖时，在计算机化笔迹任务中笔的运动流畅性得到改善22。在评估过程中，受试者通常采用西式连笔书写，包含较大和较小的垂直笔画。由于西式连笔书写中垂直笔画占主导地位，需要肌肉进行复杂的协调才能良好完成，因此特别适合用于检验笔迹运动的平滑性23。当控制运动的肌肉收到来自基底神经节的失调信号时，就会出现不流畅的笔迹运动15,16。

该软件按笔画分割并分析笔迹运动，提取出一个被认为是运动障碍（dyskinesia）近端指标的变量，称为平均归一化急动度（average normalized jerk）15-17。急动度（jerk）定义为每笔画中加速度随时间的变化率23。由于大多数西方书写风格中垂直笔画的长度不同，因此对不同笔画间的急动度进行了归一化处理。在每个笔画内，不流畅的笔迹运动表现为在给定距离内出现更多的加速度峰值。因此，不流畅的笔迹运动特征表现为不平滑、加速度峰值数量更多，以及更高的急动度值。

改进用于评估超高风险（UHR）青少年运动异常的测量方法，对于深化我们对该疾病的病因学认识以及总体上对运动障碍的理解至关重要。为了探究精神病风险个体中的运动障碍，我们使用笔迹分析软件，对36名未使用过神经阻滞剂的研究参与者进行了书写运动学分析。尽管该技术已被广泛用于研究帕金森病和精神分裂症患者的运动障碍，但令人意外的是，本研究是首个报道精神病超高风险群体书写运动学特征的研究。我们假设，当在平板电脑上书写时，UHR个体将表现出更多的不流畅笔迹运动，其特征是加加速度（jerk）值更大，与健康对照组相比尤为明显。

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方案

1. 参与者

  1. 提供大学机构审查委员会对实验方案和知情同意程序的批准。
  2. 通过使用 Craigslist 招募青少年和年轻成人高危综合征（UHR）参与者即 互联网本地分类广告、电子邮件发布、报纸广告以及社区专业推荐。
  3. 通过 Craigslist、传单和报纸公告招募健康对照参与者。
    1. 宣传该研究针对无精神病家族史且无精神症状的志愿者，关注健康发育。
    2. 根据是否存在任何一类轴 I 障碍或精神病性障碍来排除健康对照组st 相对度数
      注意：一级亲属中有精神病性障碍被视为健康对照组的排除标准，因为存在精神病的家族或遗传风险1.
  4. 根据以下标准排除所有参与者：有头部外伤史、存在神经系统疾病、物质依赖，或有服用抗精神病药物史。
    1. 根据是否存在I轴精神病性障碍排除UHR参与者例如 精神分裂症，分裂情感性障碍，分裂样精神病

2. 临床访谈

  1. 在为期 2 个月的时间内，培训访员使用精神病前驱综合征结构化访谈（Structured Interview for Prodromal Syndromes, SIPS）诊断前驱期综合征，并使用DSM-IV轴I障碍结构化临床访谈（Structured Clinical Interview for Axis-I DSM IV Disorders, SCID）进行评估。
    1. 确保临床访谈的评分者间信度超过研究规定的最低标准，即 Kappa ≥ 0.80。
  2. 以前驱期或高风险综合征的诊断标准定义为：存在中等程度的阳性症状和/或整体功能下降，同时伴有分裂型人格障碍和/或精神分裂症家族史。
  3. 计算每个类别的总分作为相应症状维度的指标。
    注：SIPS 评估多个不同的前驱期症状领域，包括阳性症状、阴性症状和紊乱维度。
  4. 实施DSM-IV轴I障碍结构化临床访谈（SCID），以排除精神病性障碍的诊断。
    注：该工具在青少年群体中已显示出极佳的评分者间信度，并已被多项既往研究用于针对精神分裂症谱系障碍青少年群体的研究中。
  5. 评估参与者在过去一个月内的尼古丁使用情况。根据每日吸烟量，将烟草使用情况按 0–5 级评分，其中 0 = 完全戒断，5 = 每日吸烟 20 支以上。

3. 书写任务

  1. 使用平板电脑和无墨笔运行 Neuroscript MovAlyzeR 软件。
  2. 在卡片上创建 LLeeLLee 的示例（见图1）。
    注意：该软件和刺激材料此前已有描述，并已被证明是检测精神分裂症患者和帕金森病患者运动异常的有效工具15-17。

识字教育中用于数字手写识别界面的草书手写示例。
图1. 测试条件示例。 受试者被要求在MID区域用草书书写单词LLeeLLee。提供此类示例有助于向受试者展示，使其更好地理解操作指示。

  • 在整个实验过程中，保持示例卡片对参与者可见。注意：示例卡片将帮助参与者理解实验内容。
  1. 将平板电脑调整为横向模式，以提供分辨率为 1,280 × 800 像素、尺寸为 18 cm × 28 cm 的书写区域。
  2. 允许受试者将计算机屏幕调整至舒适的书写位置。
  3. 在软件中将采样率设置为实测采样率（例如 100–200 Hz）。
  4. 指导受试者用惯用手在 2 cm 的书写区域内以连笔字形式书写单词 LLeeLLee。
    注意：该实验条件程序会将书写区域划分为 4 个部分。水平线分别标记 1 cm、2 cm 和 4 cm。1 cm 区域标记为 TOP，2 cm 区域标记为 MID，4 cm 区域标记为 BOT。受试者在全部三次试验中均使用 MID 区域。
  5. 每次试验期间保持指导说明可见。
    注意：任务说明显示在显示器顶部，内容如下：“DH lleellee MID Normal Speed”。在程序开始前应告知受试者，该说明的含义是使用惯用手在 MID 区域以自然的书写速度书写单词 LLeeLLee。另请注意，若受试者在书写过程中出现错误，软件将自动重新进行该次试验。

4. 试验处理

  1. 使用快速傅里叶变换低通滤波器（截止频率12 Hz），锐度设为1.75，采样降采样数为1个样本，上采样因子为1。去除末尾的笔尖抬起部分，并将轨迹旋转至水平基线。在以垂直速度进行分段时，设定额外的逆时针旋转角度为零弧度。
    注意：如果在程序选项中选中了这些处理步骤，手写分析软件将自动执行这些处理。
  2. 对每次试验的平均归一化急动度（ANJ）在两厘米处的目标变量LLeeLLee的绝对值进行汇总。在试验和笔画维度上进行合并统计。

注意：ANJ 是衡量运动不流畅性的指标。ANJ 值越高，表示不流畅性越强（见图2）。该不流畅性指标基于加加速度（jerk）的垂直分量（单位为 cm/sec3），即笔尖垂直位置对时间的三阶导数。i.e. 力的突然变化会导致运动不流畅。二阶时间导数即加速度，与净肌力成正比（忽略摩擦力的情况下），因此三阶时间导数与力的变化率成正比。为了获得整体的不流畅性度量，将垂直方向的加加速度平方后在整个笔画持续时间内进行积分（单位为 cm2/sec5）。为使该度量不受笔画持续时间和垂直幅度的影响，将积分结果乘以笔画持续时间的五次方（单位为 sec5），再乘以垂直幅度平方的倒数（单位为 1/cm2），最终结果为无量纲量。归一化加加速度描述了加速度曲线的形状，而不受其宽度和高度的影响。对最终结果取平方根，可使 ANJ 与加加速度成正比。

展示物理学中数学积分的公式，包含变量和指数。
某次试验的归一化急动度（ANJ）定义为该次试验中所有上行和下行运动过程归一化急动度估计值的平均值23。

抛物线运动图示轨迹；x-y 图分析；物理实验数据可视化。
图 2. 对照组参与者的一次试验结果。 每次试验被划分为 16 个笔画。用于分析平均归一化急动度的第一个笔画（以蓝色表示）展示了笔画的分段方式。蓝色括号标出该笔画范围，圆圈表示笔画段的起始点和终止点。 点击此处查看大图。

5. 统计分析

  1. 采用独立双尾 t 检验和卡方检验分别分析连续型和分类人口学变量在组间差异。如有必要，通过 Levene 检验对方差不等性进行校正。
  2. 采用协方差分析（ANCOVA），以组别（UHR 和对照组）为自变量，焦虑水平（ANJ）在试验中合并后的值为因变量，并控制尼古丁使用情况和性别。

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结果

各组在人口统计学特征方面无显著差异，包括年龄、受教育年限或父母教育水平（参与者的详细人口统计学特征见表1）。卡方检验显示，各组在性别上存在显著差异，χ2(1, N = 36) = 5.46，p≤0.05，其中UHR组男性较多，对照组女性较多。两组在烟草使用频率上也存在显著差异，t(22.9) = 2.15，p≤0.05，表明UHR组参与者吸烟频率高于对照组。在SIPS症状各维度上，UHR组评分均显著高于对照组，包括阳性症状（t(37) = 10.9，p ≤ 0.001）、阴性症状（t(37) = 6.9，p≤0.001）、紊乱症状（t(37) = 6.7，p≤0.001）和一般症状（t(37) = 5.7，p≤0.001）。

超高风险组对照组总计p ≤

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讨论

本研究利用笔迹分析程序检测运动异常，发现在超高危（UHR）样本中存在明显的书写不流畅笔迹运动及运动障碍迹象。

传统上，观察者评分量表被用于测量运动异常，以监测药物副作用15-17。然而，观察者评分存在显著缺陷，包括评分者需要长时间培训、实验者误差以及信度欠佳16。其他测量方法则使用过时的软件或计算机硬件，尽管有效，但由于各研究场所设备和阈值存在较大异质性，难以广泛推广或进行研究间的比较。本研究在以往工作的基础上有所改进，因其采用了一种易于获取且可靠的运动分析方法，无需 intensive 培训、设置时间或难以获得的硬件设备25。值得注意的是，基于仪器的评估不仅能够检出在临床医生评分量表上呈阳性（例如 异常不自主运动量表；AIMS）的患者20,26，还能发现额外一部分通过肉眼观察容易遗漏的细微或低于临床阈值的运动异常27。因此，采用标准化的仪器化方法（例如用于书写分析的计算机化平板设备），对于尚处于发展出精神病相关显著运动异常前期的高风险人群而言，...

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披露

作者 Derek J. Dean、Michael Caligiuri 和 Vijay A. Mittal 宣布他们没有相互竞争的经济利益。作者 Hans-Leo Teulings 是 NeuroScript 公司的所有者，该公司开发并销售用于记录和分析笔迹运动的 MovAlyzeR 软件。

致谢

本工作由美国国立卫生研究院资助，资助编号为 R01MH094650，授予 Mittal 博士。

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材料

本文使用的材料清单
姓名公司目录编号评论
富士通 Lifebook T901 平板电脑Fujitsu Ltd.http://www.shopfujitsu.com/store/
Neuroscript MovAlyzeRNeuroscript LLChttp://www.neuroscript.net/movalyzer.php

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