方法文章

高分辨率 体内 手动分割方案：基于3T磁共振成像的人类海马亚区分析

DOI：

10.3791/51861

⸱

2015年11月10日

 ,  ,  ,  ,  ,  , 
1Institute of Biomaterials and Biomedical Engineering, University of Toronto, 2Computational Brain Anatomy Laboratory, Douglas Institute, McGill University, 3McGill Centre for Studies in Aging, McGill University, 4MRI Unit, Research Imaging Centre, Campbell Family Mental Health Research Institute, Centre for Addiction and Mental Health, 5Department of Psychiatry, University of Toronto, 6School of Psychology, University of Wollongong, 7Neuroscience Research Australia, 8Department of Medicine, University of Toronto, 9Kimel Family Translational Imaging Genetics Research Laboratory, Research Imaging Centre, Campbell Family Mental Health Research Institute, Centre for Addiction and Mental Health

本文内容

摘要

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

本论文的目的是利用磁共振成像（MRI）研究海马体及其亚区。本文描述了一种用于分割海马体及五个海马亚结构的方案：阿蒙角（cornu ammonis, CA）1、CA2/CA3、CA4/齿状回、辐射层/ lacunosum /moleculare 层以及下托。

摘要

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

人类海马体在记忆和正常脑功能研究中已被广泛探讨，其在多种神经精神疾病中的作用也受到深入研究。尽管许多影像学研究将海马体视为单一的神经解剖结构，但实际上它由多个具有复杂三维几何形态的亚区组成。已知这些亚区执行特定功能，并在不同疾病进程中受到不同程度的影响。磁共振（MR）成像可作为研究海马体及其亚区形态的有力工具。许多研究团队采用先进的成像软件与硬件>3T）对海马亚区进行成像；然而，此类技术在大多数研究和临床影像中心可能并不普及。为满足这一需求，本文提供了一套详细的分步操作方案，用于分割海马体全长（从前到后）及其亚区：阿蒙角（cornu ammonis, CA）1、CA2/CA3、CA4/齿状回（dentate gyrus, DG）、辐射层/ lacunosum层/分子层（strata radiatum/lacunosum/moleculare, SR/SL/SM）以及下托（subiculum）。该方案已应用于五名受试者（3名女性，2名男性；年龄29–57岁，平均37岁）。通过重新分割每位受试者右侧或左侧海马，并使用Dice's kappa指标计算重叠率，评估该方案的可靠性。五名受试者间的平均Dice's kappa值（范围）分别为：全海马，0.91（0.90–0.92）；CA1，0.78（0.77–0.79）；CA2/CA3，0.64（0.56–0.73）；CA4/齿状回，0.83（0.81–0.85）；辐射层/lacunosum层/分子层，0.71（0.68–0.73）；下托，0.75（0.72–0.78）。本文所呈现的分割方案为其他实验室提供了研究海马体及其亚区的可靠方法 体内 使用常见的磁共振工具。

引言

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

海马体是一个广泛研究的内侧颞叶结构，与情景记忆、空间导航及其他认知功能相关10,31。其在阿尔茨海默病、精神分裂症和双相情感障碍等神经退行性疾病和神经精神疾病中的作用已有充分记录4,5,18,24,30。本论文旨在为先前发表的人类海马亚区在3T高分辨率磁共振（MR）图像上的手动分割协议提供更详细的补充说明34。此外，随本文附带的视频内容将为希望在自身数据集上应用该协议的研究人员提供进一步帮助。

海马可根据组织学制备的尸检标本中观察到的细胞构筑差异划分为不同的亚区12,22。此类尸检标本为海马亚区的识别与研究提供了金标准；然而，这类标本的制备需要染色方面的专业技能和设备，且受限于固定组织的可获得性，尤其是在疾病人群中的获取更为有限。in vivo 成像的优势在于可获取更大规模的受试者群体，并为随访研究及观察人群中的变化提供了可能。尽管已有研究表明，ex vivo MRI 图像中的 T2 加权信号强度可反映细胞密度13，但仅依靠 MRI 信号强度仍难以明确识别亚区之间无争议的边界。因此，目前已发展出多种用于在 MRI 图像上识别组织学水平细节的方法。

一些研究团队已致力于重建和数字化组织学数据集，并利用这些重建结果结合图像配准技术，在 体内 磁共振1,2,8,9,14,15,17,32尽管这种技术能够将组织学真实情况的某种版本直接映射到磁共振图像上，但此类重建工作难以完成。这类项目受限于完整的内侧颞叶标本的可获得性、组织学技术、组织学处理过程中的数据丢失，以及固定后组织与活体之间固有的形态学不一致性。 体内 大脑。其他研究团队已采用高场强扫描仪（7T 或 9.4T）以获取 体内 或 离体 具有足够小（0.20–0.35 mm 各向同性）体素尺寸的图像，以可视化图像对比度的空间定位差异，从而推断不同亚区之间的边界35,37即使在7T-9.4T场强下并采用如此小的体素尺寸，海马亚区的细胞构筑特征仍不可见。因此，研究人员已开发出手动分割方案，通过在磁共振图像上近似已知的组织学边界来界定亚区。这些方案通过解读局部图像对比度差异，并相对于可见结构定义几何规则（如直线和角度），从而确定亚区边界。尽管高场强图像能够提供对海马亚区的详细观察，但高场强扫描仪在临床和科研环境中尚未普及，因此7T和9.4T的分割方案目前应用有限。类似的手动分割方案也已针对3T和4T扫描仪采集的图像开发完成。11,20,21,23,24,25,28,33许多此类方案基于冠状面内体素尺寸小于1 mm的图像，但其切片厚度较大（0.8–3 mm）。11,20,21,23,25,28,33 或较大的层间距20,28，这两种情况均会导致各亚区体积估算中出现显著的测量偏差。此外，现有的许多3T成像方案会完全或部分排除海马头部或尾部的亚区20,23,25,33 或未提供重要亚结构的详细分割（即， 将DG与CA2/CA3合并，或不包含CA的辐射层/ lacunosum层/分子层11,20,21,23,24,25,28,33因此，该领域迫切需要一种基于临床和科研机构中常见扫描仪的、能够可靠识别海马体头、体和尾部相关亚区的详细操作方案。目前，海马亚区研究组（www.hippocampalsubfields.com）正在积极推进实验室间海马亚区分割流程的标准化工作，类似于已有的全海马分割协调方案。6，最近发表了一篇初步论文，比较了21种现有方案38该团队的工作将进一步阐明最优的分割流程。

本文提供了详细的书面说明和视频指导，用于在高分辨率3T磁共振图像上可靠地实施Winterburn及其同事先前描述的海马亚区分割方案34。该方案已在五名健康对照个体的全海马以及五个海马亚区（CA1、CA2/CA3、CA4/齿状回、辐射层/ lacunosum/moleculare层和下托）上实现。这些分割后的图像已公开在线提供（cobralab.ca/atlases/Hippocampus）。该方案及分割图像将有助于希望在磁共振图像中研究详细海马神经解剖结构的研究团队。

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方案

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

研究参与者

本研究方案所用图像来自5名健康志愿者（3名女性，2名男性；年龄29-57岁，平均37岁），这些志愿者无神经系统或神经精神疾病史，且无严重头部外伤史。所有受试者均在成瘾与心理健康中心（CAMH）招募。本研究经CAMH研究伦理委员会批准，并遵循《赫尔辛基宣言》的规定进行。所有受试者均签署了书面的知情同意书，同意数据采集与共享。有关这些图像采集所用序列的详细信息，请参见Winterburn 等，2013年和Park 等，2014年26,34。5名受试者的图像均经过质量检查并予以保留。在这些图像中，海马结构平均跨越118个冠状切片。

1. 软件设置

  1. 打开显示： 在终端中使用以下命令：Display image_name.mnc -label label_name.mnc。程序将打开三个窗口：3D 可视化窗口、三平面图像浏览窗口和一个导航窗口。终端还将用于运行程序。放大冠状面视图，因为分割操作将在冠状面上进行。对海马体区域进行放大。在导航窗口中选择 F（分割模式）。再选择 F（XY Radius:0.1）。终端窗口将提示用户“Enter xy brush size:”。将其设置为 0.1，以确定绘图笔刷的大小。此时用户即可开始在 MR 图像上绘制海马体轮廓。

2. 全海马体手动分割

  1. 设置： 使用T1加权图像，滚动至海马体最靠前的冠状切面。如需向前部方向推进切片，请使用“+”键；如需向后部方向移动，则使用“-”键。
  2. 切片A：最前部切片 使用鼠标右键，绘制海马灰质最外层边界，该边界与周围颞叶白质相接；利用门（alveus）高信号强度的白质辅助确定海马与杏仁核交界处的上界12,22使用导航窗口中分割菜单的 E（标签填充）键填充边界内的标签。继续在整个前部海马头部应用这些边界。
  3. 切片 B：海马头部 1 (图1B):
    1. 上界、下界、外侧界、内侧界：参照步骤 2.2 的描述，以颞叶的白质和alveus为引导，继续绘制各边界。
    2. 上内侧边界：在轴向视图上，从侧脑室前缘画一条水平线29，并将此线以下的所有结构归为海马体。注意：在这些切片中，海马体的上内侧边界变得较为模糊，因为海马体的灰质与杏仁核的灰质相互融合。
  4. 切片C：海马头部2，含齿状回 根据受试者情况，海马齿状回可能在3-4个切片中可见（通常在T2加权图像上比T1加权图像上更清晰）。在这些切片中，继续利用海马伞的白质和颞叶白质来指导边界分割。12,22有关更多细节，请遵循步骤 2.5.1-2.5.2。
  5. 切片 D：海马头部 3：
    1. 上界、下界、外侧界、内侧界：在颞叶白质处勾画海马的下界，在侧脑室下角处勾画外侧界，上界沿齿状回的弯曲轮廓，位于alveus/fimbria白质处，内侧界位于环池低信号区域。12,22.
    2. 上内侧和下内侧边界：继续按照步骤 2.3.2 中所述定义上内侧边界。在海马体稍变薄并延伸至轻度高信号的内嗅皮层灰质处，绘制内侧边界的下部。12,22.
  6. E切片：海马头部4区伴钩回 继续绘制步骤2.5.1–2.5.2中所述的下界、外侧界和上界。在海马体分割中应包含钩回（位于海马主体内侧，周围被低信号强度的脑脊液包围）。12,22.
  7. 切片 F：海马体部 继续绘制步骤2.5.1–2.5.2中所述的下界、外侧界、内侧界和上界。在海马向内嗅皮层/海马旁回移行并变薄的位置，绘制下内侧界。12,22不要将残留海马沟的低强度脑脊液纳入分割。
  8. 切片 G：海马尾部 1 当穹窿脚首次可见时，开始对海马尾部类型的切片进行分割。通过从前部更靠前的切片推断束状回的形态，将其从海马尾部的分割中排除（束状回为一种灰质结构，在海马尾的部分区域与海马相融合）。12,22这一外推仅适用于2-3个切片，超过此范围后，这两个结构便无法准确区分；此时，应将该区域内所有可见的灰质均视为海马。
  9. 切片 H：海马尾部 2 从周围高信号强度的白质中分割出后部海马尾低信号强度的灰质。
  10. 切片 I：最尾侧切片： 从颞叶周围的白质中分割出海马体残留的小片灰质区域。

3. 海马亚区手动分割

  1. 设置：使用T2加权图像，滚动至海马体最前部的冠状切片（如步骤2.1所述）。如需更改画笔颜色，请在导航窗口的分割菜单中选择D（Set Paint Lbl:）。命令终端将提示：“Enter current paint label:”。输入1至255之间的数字，每个数字对应一种不同的标签颜色。
  2. 切片A：最前部切片：由于在最前部切片中亚区尚不可见，沿可见海马灰质最长可见轴线（不一定与任何主轴平行）绘制一条线，将其均分为两个部分，以近似真实解剖结构12,22。选择不同颜色的标签，将上半部分标记为CA1，下半部分标记为下托23,35。
  3. 切片B：海马头部1：将海马结构中部的低信号区域标记为SR/SL/SM13,37。当海马下缘的弯曲变得清晰时，以此为标志作为下托与CA1的外侧边界12,22。继续沿用海马最长轴方向，在上内侧尖端绘制CA1与下托的边界37。
  4. 切片C：具齿状回的海马头部2：
    1. SR/SL/SM、CA4/DG和下托：按照切片D（步骤3.5.1）所述方法，标记SR/SL/SM、CA4/DG和下托。
    2. CA2/CA3与CA1：将CA1与CA2/CA3的边界定义为一条从SR/SL/SM最上外侧边缘向外上方呈45º角延伸的直线12,22。沿上缘将CA2/CA3向内侧延伸至齿状回之间的凹槽处12,22。将其余上缘部分标记为CA112,22。
  5. 切片D：海马头部3
    1. SR/SL/SM、CA4/DG和下托：首先标记深色的SR/SL/SM条带，其走向应与CA1的曲率一致37。将SR/SL/SM内部任何高信号的灰质标记为CA4/DG12,22,23,35,37。该区域可能不连续，如图2C所示。继续利用海马下部的弯曲来界定下托与CA1的边界12,22。
    2. CA2/CA3与CA1：继续按照步骤3.4.2的方法界定CA1与CA2/CA3的边界。将CA2/CA3沿海马上缘向内侧延伸至一半长度处12,22，并将上缘的另一半标记为CA112,22。
    3. 上内侧海马头部：在此切片中，将上内侧海马头部垂直均分为两半。将内侧一半标记为SR/SL/SM12。再将外侧一半水平均分为两部分，将上部标记为CA4/DG，下部标记为CA2/CA312。
  6. 切片E：具钩回的海马头部4
    1. 外侧海马头部（下托）：在这些切片的外侧部分，将下托与CA1的边界定义为一条从CA4/DG最内侧边缘向下延伸的垂直线12,22。
    2. 外侧海马头部（CA1、CA2/CA3、CA4/DG、SR/SL/SM）：以与步骤3.4.2相同的方式界定CA1与CA2/CA3的边界。继续将SR/SL/SM标记为沿CA区曲率走行的低信号区域。将SR/SL/SM内部的中心空腔标记为CA4/DG，如步骤3.5.1所述。
    3. 钩回海马头部（SR/SL/SM）：在海马头部向海马体过渡的大约10个切片中，标记钩回部分。在钩回中，将中心的低信号区域标记为SR/SL/SM（当该区域难以辨认时，可通过在钩回中心分割一条宽2-3个体素的线段来近似解剖结构）12。
    4. 钩回海马头部（CA2/CA3、CA4/DG）：在SR/SL/SM部分的上缘，沿钩回的下外侧至上内侧轴线绘制一条线。将该线上方的所有灰质标记为CA2/CA312。将该线下方任何未标记的灰质（SR/SL/SM两侧）标记为CA4/DG12。
  7. 切片F：海马体：继续应用步骤3.6.1–3.6.2中描述的边界划分方法。
  8. 切片G：海马尾部1：继续应用步骤3.6.1–3.6.2中描述的规则。下托与CA1的边界变为一条从CA4/DG内侧边缘向内下方呈45º角延伸的线12,22。
  9. 切片H：海马尾部2：一旦束状回无法再与海马结构区分，将整个外层标记为CA1，其内部的低信号区域标记为SR/SL/SM（与前述切片相同），中间剩余的灰质标记为CA4/DG12,22。
  10. 切片I：最后部切片：一旦海马结构中心不再可见深色的SR/SL/SM，将整个结构标记为CA112,22。

4. 实验方案的可靠性

  1. 在完成原始分割后约一个月，对每位受试者的右侧或左侧海马进行重新分割。沿整个前后方向的海马全长分割所有亚区，尽可能一致地遵循既定的分割协议规则。
  2. 计算原始分割与重新分割体积之间的 Dice 重叠系数：
    静态平衡公式；k=2(A∩B)/(A+B)；分析中使用的数学方程。
    其中 k 表示 Dice 重叠系数，A 和 B 为标签体积。

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结果

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

方案可靠性测试的结果总结于表2中。对于整个双侧海马体，通过Dice系数衡量的平均空间重叠度为0.91，范围为0.90–0.92。各亚区的kappa值介于0.64（CA2/CA3）至0.83（CA4/齿状回）之间。所有亚区及整个海马体的平均体积见表3。整个海马体的体积范围为2456.72–3325.02 mm3。其中CA2/CA3亚区最小，为208.33 mm3，而CA1亚区最大，达857.46 mm3。

海马体 MRI 切片；T1 未标记/已标记；脑结构分割示意图；118 张切片。
图 1. 使用 T1 加权图像对 9 张冠状切片（A-I）进行全...

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讨论

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

在文献中，海马亚区在MR图像中的分割已得到充分研究。然而，现有的分割方案排除了海马的部分区域20,23,33,35，仅适用于固定图像37，或需要超高场强扫描仪进行图像采集35,37。本文提供了一种包含海马五个主要亚区（CA1、CA2/CA3、CA4/齿状回、SR/SL/SM和下托）并覆盖该结构完整前后长度的分割方案。完整的分割图谱已在线向公众开放（cobralab.ca/atlases/Hippocampus）。本研究适用于神经影像学领域的多个研究团队，有助于减少当前海马亚区分割中存在的部分差异。

该方案的可靠性测试显示，原始标注与重新分割标注之间具有高度的空间重叠，表明具有较高的组内评分者信度（表2）。全海马的Kappa值为0.91，与文献中报道的其他数值相比具有优势35,37。许多亚区的组内评分者信度也与其他类似的分割方案相当；然而，某些结构的信度较低25,33,35,37。这可能是由于本方案包含了其他研究团队未纳入的SR/SL/SM亚...

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披露

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

作者声明无利益冲突。

致谢

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

作者谨此感谢CAMH基金会的支持，特别感谢Michael和Sonja Koerner、Kimel家族以及Paul E. Garfinkel新研究者催化剂奖。本项目由魁北克健康研究基金（Fonds de Recherches Santé Québec）、加拿大卫生研究院（CIHR）、加拿大自然科学与工程研究理事会、韦斯顿脑研究所、加拿大阿尔茨海默病协会以及迈克尔·J·福克斯帕金森病研究基金会（MMC）资助，同时也获得了CIHR、安大略心理健康基金会、NARSAD和美国国家心理健康研究所（R01MH099167）（ANV）的资助。作者还要感谢Anusha Ravichandran在获取图像过程中提供的帮助。

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材料

本文使用的材料清单
姓名公司目录编号评论
Discovery MR750 3TGE或同等性能的 3T 扫描仪
Minc Tool KitMcConnell 脑成像中心，蒙特利尔神经学研究所开源软件：http://www.bic.mni.mcgill.ca/ServicesSoftware/ServicesSoftwareMincToolKit

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3T lacunosum moleculare Dice Kappa

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