设计与实施一项fMRI研究以考察抑郁女性及抑郁高风险年轻女性的思维抑制

摘要

我们的目标是确定在对照组、风险组和抑郁症个体中，持续性和短暂性思维抑制以及思维重现背后的神经相关机制。在思维抑制过程中，对照组在背外侧前额叶皮层的激活程度高于风险组和抑郁症组；在思维重现过程中，对照组在前扣带皮层的激活程度也高于后两组。

摘要

反刍性沉思与重度抑郁症的易感性增加相关。经常进行反刍的人往往会通过主动抑制来减少其负面思维的频率。我们的目标是识别在抑郁高风险个体和抑郁症患者中思维抑制背后的神经相关机制。研究纳入了三组女性：重度抑郁症组、高风险组（有一级亲属患有抑郁症）以及对照组。参与者完成了一种混合的区组-事件fMRI范式，包括思维抑制、自由思维和运动控制阶段。当“需要被抑制”的思维重新出现时（即重新进入意识觉察），参与者通过按键进行标记。在思维抑制期间，对照组的背外侧前额叶皮层激活程度最高，其次是高风险组，最后是抑郁症组。在侵入性思维重新出现与成功重新抑制这些思维的对比中，对照组的前扣带皮层激活程度最高，其次是高风险组，然后是抑郁症组。高风险个体在思维抑制的神经调控方面表现出异常，这种异常与抑郁症患者中观察到的调控失调相似。这些变化在抑郁症发病中的预测价值仍有待进一步确定。

引言

重度抑郁症（MDD）患者的一个常见特征是容易产生反刍性思维¹。这种应对机制被认为是适应不良的，因为它涉及被动地固着于消极想法和事件，而不尝试加以解决^2-5。反刍思维与抑郁症发病风险升高^1,6-9以及抑郁发作的持续时间延长和严重程度加重相关¹⁰。

经常反刍思维的个体通常会试图通过主动抑制来减少这些消极想法的出现频率¹¹。然而，进行思维抑制反而可能使这类想法更易被激活，并更可能迅速重新出现在个体的思维中¹²。在抑郁个体中，这种现象可能更为常见，因为他们的主动抑制思维能力可能受损。此外，已有研究表明，思维抑制会增加情绪低落个体产生其他负面想法的可能性¹³。因此，对抑郁个体而言，抑制反刍性思维可能导致症状加重；其结果表现为反刍性侵入思维的循环增加以及负面思维的加剧。

抑郁症的神经病理学模型认为，边缘系统、纹状体、丘脑和皮层脑回路存在功能失调¹⁴。在重度抑郁症（MDD）患者中， consistently 报道存在区域代谢和血流的静息态异常，其中杏仁核、眶额皮层、腹内侧前额叶皮层和内侧丘脑的基线水平升高。此外，与健康对照组相比，背外侧前额叶皮层以及扣带下回和背侧前扣带回皮层的活动水平降低^15,16。这些观察结果促使人们提出一种观点，即 MDD 涉及背侧脑区活动减弱，而腹侧脑区的情绪相关边缘系统活动增强。

关于思维调节的认知理论已确定两种独立机制在思维抑制中发挥作用。研究表明，第一种控制机制持续参与以维持思维抑制的基础水平，而第二种机制则短暂激活，以重新抑制任何突破该基础水平的不必要思维¹⁷。功能性磁共振成像（fMRI）数据表明，在维持思维抑制过程中，多个脑区参与其中，包括背外侧和腹外侧前额叶皮层^18,19、 脑岛^19,20、前扣带皮层²⁰以及背内侧前额叶皮层^19,21 。此外，被抑制思维的重新出现特别与前扣带皮层的激活相关¹⁸。因此，在抑郁症中表现出功能失调的脑区——包括背外侧前额叶皮层、脑岛、前扣带皮层和背内侧前额叶皮层²²——与参与思维抑制的脑区存在显著重叠。这表明，思维抑制与抑郁症之间不仅存在行为学关联，还存在神经生理学层面的联系。

有反刍思维的年轻女性患抑郁症的风险更高²³。抑郁症的风险也具有遗传性；若个体的父母或兄弟姐妹患有抑郁症，则其自身患抑郁症的可能性远高于无家族病史的个体²⁴。本研究旨在探讨在具有抑郁症家族风险的年轻女性、当前正经历抑郁症的年轻女性以及健康对照组中，与思维抑制相关的神经系统的活动情况。我们设计了一种新颖的反刍思维抑制范式，用于检测持续性和短暂性抑制中性思维及个体相关思维时神经活动的变化。该实验设计使我们能够探究在抑制个体相关思维与中性思维时，神经活动是否存在差异。此外，对高风险人群的测试为我们提供了探索抑郁症潜在易感性标记物的机会，即通过分析抑郁症风险是否与抑郁症相关脑区的血氧水平依赖（BOLD）信号强度相关，来揭示其神经机制。

根据关于抑郁症中神经活动的文献^15,16，以及关于反刍思维和思维抑制的研究^25,26，我们预测，与对照组相比，抑郁症患者（MDD）在抑制思维时，其背外侧前额叶皮层的参与程度会降低。我们预期，高风险组个体对抑郁症更高的易感性，将反映在其背外侧皮层活动水平介于对照组和抑郁症组之间。此外，我们预期在被抑制的思维重新出现时，会伴随前扣带皮层的激活，且这种激活在对照组中强于高风险组。另外，我们预期在被抑制思维重新出现期间，抑郁症参与者前扣带皮层的激活程度将显著低于对照组和高风险组参与者。

方案

所有参与者在研究开始前均被告知实验流程，并签署了知情同意书。麦克马斯特大学健康科学学院和圣约瑟夫医疗保健机构的研究伦理委员会批准了所有实验程序。
注意：本方案中纳入了47名年龄在16至24岁之间的右利手女性。其中，15名参与者患有重度抑郁障碍（MDD，经医生确诊），并在研究期间正处于抑郁发作期。该组个体被称为“MDD组”。本方案中的高风险组包括16名参与者，她们有一级亲属（父母或兄弟姐妹）被诊断为MDD，但本人未被诊断患有任何精神疾病，且当前无抑郁症状。对照组由16名参与者组成，她们无患抑郁症的一级亲属，无任何精神疾病的终身诊断，且当前无抑郁症状。

1. 受试者选择

1. 通过当地社区的互联网和印刷广告，以及当地大学的心理学、神经科学与行为学系招募健康对照组和高风险女性参与者；通过当地医院的情绪障碍诊所招募抑郁症患者。
   注意：符合入选条件的患者需为女性，并根据DSM-IV标准²⁷被诊断为原发性情绪障碍，且在贝克抑郁量表第二版（BDI-II）和汉密尔顿抑郁量表（HAM-D）问卷中达到临床显著的标准化截断评分，该评分由受试者到达后完成上述评估确定。
2. 对有意向的参与者进行初步的电话或面对面访谈，以确认其是否符合入组标准。排除不符合磁共振扫描安全要求，或不符合重度抑郁障碍（MDD）、高风险组或对照组入组标准的参与者；同时排除所有当前或既往有精神病、躁狂或广泛性焦虑障碍（GAD）病史的参与者。此外，排除曾因头部外伤导致意识丧失，或接受过电休克治疗或经颅磁刺激治疗的参与者。
3. 邀请入选个体接受全面测试，并使用以下参数进行功能磁共振成像（fMRI）扫描［3T，T1加权SPGR轴向采集：132 - 160层（每层厚1 mm）；fMRI扫描，8通道头部线圈，31个轴向切片（每层厚4 mm，无间隙），TR/TE = 2,500/35 msec，FOV = 24 cm，矩阵 = 64 x 64，翻转角90°］。
   注意：排除广泛性焦虑障碍（GAD）患者，因其在本研究的MRI扫描阶段可能出现更高水平的焦虑，从而干扰注意力集中和任务依从性。
4. 在受试者月经周期的前12天内（卵泡期）进行扫描，以减少激素波动可能带来的影响。

2. 构建思维抑制任务

1. 构建 Mitchell 及其同事¹⁸所描述的抑制范式的修改版本，供受试者在扫描仪中观看。该范式包含 4 个区块，每个区块以新呈现的屏幕为标志。
2. 使用心理学实验范式编写软件来编程该范式。利用该软件，将文本和图像幻灯片按顺序呈现，并以毫秒级精度采集反应。第一个区块在屏幕上呈现目标陈述 12.5 秒。将范式格式化，使所有后续屏幕的左侧均显示一个三色交通信号灯。
3. 设置范式，在下一个屏幕上呈现红色交通信号灯持续 30 秒。编程使下一个屏幕呈现绿色交通信号灯持续 30 秒。
   1. 将最后一个屏幕设置为呈现闪烁的黄色信号灯。以 1,500 - 2,500 毫秒之间的伪随机间隔闪烁四次。重复此系列屏幕 12 次。
   2. 在受试者访问期间将目标陈述插入范式中，因此应以易于修改的方式构建该范式。在受试者访问期间，指导受试者在出现红灯时抑制目标想法，出现绿灯时自由思考，每次黄灯闪烁时按下反应按钮。在 MRI 扫描仪中完成此任务将允许评估在每种指令任务期间神经活动的差异。

3. 受试者访视

1. 到达后，使用 BDI-II、HAM-D 和简明国际神经精神病学访谈（MINI）问卷评估所有参与者的抑郁严重程度和精神状况。收集有关用药情况和教育背景的信息。
   注意：这些问卷是作为一项更大型研究的一部分完成的，该研究包含此处未列出的其他测量指标。
2. 请参与者列出他们在过去几周内反复出现且难以摆脱的困扰性想法或担忧。在与参与者讨论时记录这些口头陈述。与参与者合作，将陈述进行改写，缩短为 7 至 10 个字，并确定一个在情感上具有重要意义且能向参与者明确传达目标句子含义的关键词。 
3. 扫描前，指导参与者在整个实验范式过程中观察屏幕上的交通信号灯。当红灯出现时，指示参与者抑制呈现的目标陈述；当绿灯出现时，要求参与者自由思考任何内容，任由思绪漫游。
4. 指导参与者在每次目标想法于思维抑制期和自由思维期重新出现时，按下扫描仪反应盒上的按钮。最后，要求参与者每次看到闪烁的黄灯时也按下反应盒按钮。
   注意：每次功能扫描中各区块的顺序如下：a) 目标陈述呈现期；b) 个人相关或干扰性思维抑制期；c) 自由思维期；d) 运动反应期，用于控制因在思维抑制和自由思维区块中按按钮所引起的运动区域激活。此模式重复 12 次，在 3 次扫描中各重复 4 次。
5. 将个人相关目标陈述和干扰性目标陈述及其关键词插入实验范式中。在每次扫描中，确保第一个区块包含两个个人思维抑制区块和两个干扰性思维抑制区块（见图 1）。
   1. 以后续顺序依次呈现缩短后的陈述和关键词，每个持续 1TR，随后在目标陈述呈现期的剩余时间内呈现交通信号灯。在每位参与者的 3 次 fMRI 扫描内及之间，对个人思维期和干扰性思维期的顺序进行交叉平衡。
      注意：目标陈述和关键词将包括参与者提供的与其个人相关的负面反刍思维（例如：“想到没能进入大学”），以及来自 Nolen-Hoeksema 准备的量表中的中性干扰性陈述（例如：“想到陈列的一排洗发水瓶子”²）。
6. 对每位参与者进行三次功能磁共振成像扫描。

4. 功能性磁共振成像数据采集与分析

1. 使用配备8通道并行接收头线圈的3T全身短孔径扫描仪进行成像。采用T1加权三维SPGR序列进行轴向解剖扫描，共获取132至160层图像（每层厚1 mm）。使用梯度回波EPI序列采集三次功能MRI扫描，每次包含31个轴向切片（厚度4 mm，无层间距），从大脑顶点开始，覆盖整个大脑（TR/TE = 2,500/35 毫秒，视野FOV = 24 cm，矩阵大小 = 64 × 64，翻转角90°）。
2. 将采集的图像传输至工作站。
   1. 将解剖MRI数据集转换至Talairach空间²⁸，以对功能数据集进行配准，并取平均生成复合图像。
   2. 对功能数据集进行时间校正²⁹，进行三维运动校正²⁹，并将各次扫描的功能数据集重新对齐至每轮的第5帧²⁹。使用6 mm高斯核进行平滑处理，并归一化至Talairach空间²⁹。
3. 分析数据时采用基于事件的相关分析方法。建立一个分析方案，提取与思维抑制、思维重现及成功再抑制相关的时段，具体如下所述。
4. 将“重现事件”定义为在思维抑制或自由思维任务期间，从受试者按键前500毫秒（思维重现先于按键）开始，持续至按键后2,000毫秒的时间段。在分析方案中，将排除了思维重现事件的思维抑制任务时间段定义为“思维抑制”时段。
   注意：在分析方案中，将“成功再抑制”定义为在重现事件发生后的一个TR时间内，未出现侵入性思维的持续抑制状态。将“运动控制”定义为在运动反应期黄色灯光闪烁的事件时刻。
5. 使用神经影像学软件，基于通用线性模型对比激活图谱，识别与组间及组内对比相关的活动簇。进行随机效应分析（3 × 2），并进行预先设定的假设检验。进行组间对比，包括：思维抑制 vs. 运动控制，以及思维重现 vs. 再抑制，分别针对对照/高风险组 vs. 抑郁组、对照组 vs. 抑郁组、对照组 vs. 高风险组、高风险组 vs. 抑郁组。
6. 使用神经影像学软件中实现的错误发现率（FDR，设定为 p = 0.05）方法，对多重比较进行校正。

结果

阻断条件分析：思维抑制与运动控制

采用方差分析（ANOVA）来确定与运动控制条件相比，在思维抑制的区块时段（已去除侵入性思维）中相关的脑区激活情况。对照组与高风险组相对于重度抑郁障碍（MDD）组、对照组相对于MDD组、对照组相对于高风险组，以及高风险组相对于MDD组的对比结果详见于 表1在抑制与个人相关的思维时使用分心思维，各组之间或组内均未发现活动差异。因此，后续所有分析将每组中的个人思维抑制条件与分心思维抑制条件合并。比较对照组与重度抑郁症（MDD）组之间的组间差异发现，在抑制过程中，对照组在背外侧前额叶皮层（DLPFC）（BA 8）、背侧前扣带皮层、内侧前额叶及上顶叶区域的激活程度显著高于MDD组参与者。图2A). 在风险组与抑郁症（MDD）组之间的比较同样显示，在抑制任务期间，风险组参与者相较于MDD组参与者表现出背外侧前额叶皮层更强的激活，以及更低的前额叶激活程度。图2B）。将对照组与高风险组合并，并将这一更大的健康年轻女性群体与重度抑郁症（MDD）患者进行对比，结果揭示出许多...

讨论

抑郁症中受损的神经环路组成部分^15,16,25 同样与意识思维的调控相关^17,18。通过考察具有抑郁风险及已患抑郁症的受试者在抑制相关神经加工过程中的表现，我们能够探究在具有抑郁症遗传易感性的个体以及正处于抑郁发作期的患者中，是否存在共同的脑激活模式改变。

与我们的假设以及现有文献中关于健康对照组思维抑制的研究结果一致，研究发现，在长时间持续抑制思维的需求下，背外侧前额叶皮层被显著激活^18,20。该脑区的激活在所有三组受试者中均明显可见。然而，我们在持续思维抑制（相较于运动控制）过程中，还发现了各组之间在DLPFC激活上的差异，这种差异不仅存在于重度抑郁症（MDD）患者与健康对照组之间，也存在于高风险组与MDD患者之间，甚至在对照组与高风险组之间也存在显著区别。因此，在持续思维抑制过程中DLPFC的参与程度呈现出一种递进趋势：对照组的激活最强，其次是高风险组，最后是MDD组。在对照组与MDD组的对比中，上顶叶皮层激活的组间差异进一步表明，MDD患者在思维抑制期间对背侧控制系统的参与程度降低。此外，对照组在腹内侧前额叶...

材料

本文使用的材料清单

姓名	公司	目录编号	评论
磁共振成像扫描仪	通用电气		3T，全身，短腔扫描仪，密尔沃基，威斯康星州
大脑漫游者，QX，V2.1	Brain Innovation (B.V.)		荷兰马斯特里赫特
E-prime	心理学软件工具		美国宾夕法尼亚州
汉密尔顿抑郁量表（HAM-D）	Hamilton M (1967) 原发性抑郁症评定量表的开发。《英国社会与临床心理学杂志》6: 278–296
罗森伯格自尊量表（RSE）	罗森伯格 M (1965). 社会与青少年自我形象. 普林斯顿大学出版社 : 普林斯顿, 新泽西州.
童年创伤问卷（CTQ）	Bernstein DP, Stein JA, Newcomb M, 等. (2003)《儿童期创伤问卷》简明筛查版本的开发与效度验证。儿童虐待 & 忽视 27: 169–190.
迷你国际神经精神病学访谈（MINI）	Folstein, M. F., Folstein, S. E., & McHugh, P. R. (1975). “简易精神状态检查” 精神病学研究杂志，12(3)，189–198.
贝克抑郁量表第二版（BDI-II）	Beck AT, Ward CH, Mendelson M, Mock J, Erbaugh J (1961) 抑郁测量量表，《普通精神病学档案》4:561 - 571