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方法文章

4-取代喹唑啉衍生物的简便制备方法

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DOI：

10.3791/53662

⸱

2016年2月15日

 ,  , 
1School of Science and Computer Engineering, University of Houston-Clear Lake, 2Airgas Specialty Gas, Airgas USA LLC

本文内容

摘要

介绍了一种由2-氨基二苯甲酮、硫脲和二甲基亚砜简便制备4-取代喹唑啉衍生物的方案。

摘要

本文报道了一种由取代的2-氨基二苯甲酮与硫脲在二甲基亚砜（DMSO）存在下反应直接制备4-取代喹唑啉衍生物的极为简便的方法。该反应体系具有独特的互补性：硫脲在加热条件下分解生成碳二亚胺和硫化氢，其中碳二亚胺与2-氨基二苯甲酮反应生成4-苯基喹唑啉-2(1H)-亚胺中间体，而硫化氢则与DMSO反应生成甲硫醇或其他含硫分子，后者作为互补还原剂将4-苯基喹唑啉-2(1H)-亚胺中间体还原为4-苯基-1,2-二氢喹唑啉-2-胺。随后，4-苯基-1,2-二氢喹唑啉-2-胺脱除氨生成取代的喹唑啉衍生物。该反应经GC/MS分析监测，通常仅以2-氨基二苯甲酮为前体生成单一的喹唑啉衍生物产物，同时伴有少量含硫分子如二甲基二硫醚、二甲基三硫醚等。 等。 反应通常在160 ºC下4-6小时内完成 º小规模反应通常在4-6小时内完成，但大规模反应可能持续超过24小时。反应产物可通过水洗去除DMSO，再经柱层析或薄层层析进行纯化。

引言

取代喹唑啉作为一类独特的杂环化合物，已知具有多种生物活性，包括抗生素作用，1 抗抑郁药,2 抗炎3,4 抗高血压3 抗疟疾5 抗肿瘤6 以及其他化合物。此外，4-取代喹唑啉类 例如，具有抗疟原虫活性的4-芳基喹唑啉7 已被确认为表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂，8 中枢神经系统抑制剂，9 和针对耐甲氧西林的抗生素 金黄色葡萄球菌 和耐万古霉素的 粪肠球菌.10 由于取代喹唑啉具有广泛的生物活性，其合成方法已被广泛研究。例如，目前已有超过25种合成方法被报道用于制备4-苯基喹唑啉。11 代表性方法包括在三氟化硼乙醚络合物（BF₃·OEt₂）存在下，由2-氨基二苯甲酮与甲酰胺反应生成4-苯基喹唑啉3·Et2O12 或甲酸，13 或由2-氨基二苯甲酮与乌洛托品和溴乙酸乙酯反应制得，14 或在氧化剂存在下与醛和乙酸铵反应。15

与上述使用对湿气敏感的试剂（例如，BF3·Et2O）或昂贵试剂（例如，乌洛托品和溴乙酸乙酯）的反应不同，已探索出一种简便的方法，可在硫脲存在下，在二甲基亚砜（DMSO）中将2-氨基二苯甲酮高效转化为相应的4-苯基喹唑啉。对该反应的深入机理研究表明，该反应是一种互补性反应：硫脲在加热条件下分解生成碳二亚胺和硫化氢，其中碳二亚胺与2-氨基二苯甲酮反应生成4-苯基喹唑啉-2(1H)-亚胺中间体，而DMSO不仅作为溶剂，还在与硫化氢（同样来源于硫脲）反应时生成含硫还原试剂。随后，该含硫还原试剂将4-苯基喹唑啉-2(1H)-亚胺中间体还原为4-苯基-1,2-二氢喹唑啉-2-胺，后者进一步脱除氨生成4-苯基喹唑啉。该反应通常在135–160 °C下进行，可通过传统电热板油浴加热或微波辐射方式简便实施。该反应的总体过程如下文图1所示。

喹唑啉合成反应的试剂与温度，化学反应方程式示意图。

图1：2-氨基二苯甲酮与硫脲在DMSO中的通用反应。请点击此处查看该图的放大版本。

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方案

注意：使用前请查阅所有相关的材料安全数据表（MSDS）。尽管2-氨基二苯甲酮无气味，但该反应会生成一些含硫分子，因此实验过程中应始终保持良好的通风条件。当反应温度高于140 °C时，请采取一切适当的安全措施，因为在微波辐射条件下压力可能超过5 bar。当温度设定为160 °C时，记录到的最高压力可达21 bar，接近微波反应器所能承受的上限。尽管在油浴回流条件下进行反应时压力不是问题，但仍应始终保持良好通风。

1. 微波辐射下小规模制备4-苯基喹唑啉

  1. 反应混合物的制备
    1. 向2-5 ml微波反应管中加入一个合适的磁力搅拌子。
    2. 使用分析天平，称取0.0866 g 2-氨基二苯甲酮（黄色粉末）和0.0988 g硫脲（白色晶体，3当量），加入上述反应管中。
      注意：2-氨基二苯甲酮与硫脲的最佳摩尔比为1:3。
    3. 将5 ml DMSO转移至反应管中。
      注意：DMSO 的用量具有较大灵活性，5 ml DMSO 仅足以满足制造商指南中微波吸收所需的最小体积要求。然而，在热反应条件下，该规模反应所需的溶剂量要少得多。
    4. 用带有橡胶隔垫入口的兼容铝盖密封反应管。
    5. 在旋涡振荡器上剧烈振荡试管1-2分钟，以溶解反应物。
      注意：硫脲在室温下可能不会完全溶解于DMSO中，但加热后会完全溶解。
    6. 使用微量注射器在反应开始前吸取5 μl反应混合物，转移至含有0.35 ml乙酸乙酯（EtOAc）的2 ml玻璃采样管中，用于气相色谱/质谱分析（GC/MS）。
  2. 微波辐射下4-苯基喹唑啉的合成
    1. 打开微波反应器，将微波反应管放入八个试管架中的一个。
    2. 通过触摸屏设置反应参数，例如试管位置（例如，从第1至第8孔），管子类型（例如，2-5 ml）、反应温度（150 °C）、预搅拌时间（1 min）、微波吸收水平（高）、搅拌速度（600 rpm）和反应时间（5 hr）。
    3. 所有参数正确设置后，单击 "运行" 按钮，机器人将自动从试管架（或孔）中取出反应管并放入加热孔中。随后，微波反应器将根据先前设定的参数运行反应。
    4. 微波辐照结束后，等待温度降至接近30 ºC，机器人将取出反应管并放回原始支架中。
    5. 使用微量注射器吸取5 μl反应混合物（澄清黄色溶液，未观察到不溶物），加入另一含有0.35 ml乙酸乙酯（EtOAc）的2 ml玻璃取样管中，用于GC/MS分析。
    6. 由于气相色谱-质谱分析表明反应仅完成一半，将同一反应管在相同温度下再次进行微波反应5小时。
      注意：反应时间取决于起始物料的用量、反应溶液的浓度、2-氨基二苯甲酮上的取代基团，更重要的是反应温度。例如，0.3 g 2-氨基二苯甲酮溶于3 ml DMSO中，在160 °C条件下反应6小时即可完成，而在140 °C条件下，无论是微波辐射还是加热板加热，反应时间均超过14小时。建议定期通过气相色谱（GC）或气相色谱-质谱联用（GC/MS）分析监测反应进程。对于无法获得GC或GC/MS设备的研究人员，可使用薄层色谱（TLC）监测反应，尽管其并非最佳选择。
  3. 反应混合物的气相色谱-质谱分析
    1. 确保按照制造商的方案正确设置气相色谱-质谱联用仪（GC/MS）。
    2. 将玻璃采样管放置于自动进样器样品盘上。
    3. 点击 "GCMS_3" 在显示器上创建快捷方式以启动数据采集程序，该程序用于控制和协调进样器、气相色谱仪和质谱仪的功能。通过点击加载适当的方法 "方法" 在下拉菜单中并高亮显示 "加载方法。" 所选方法包含用于气相色谱和四极杆质谱仪分析目标样品的全部必要参数。若无此类方法，需创建相应方法。
      1. 对于新样品，若需调整某些气相色谱参数以适应特定样品，请标注修改内容 "编辑完整方法" 通过点击 "方法" 从下拉菜单中选择并相应地调整相关参数。经常需要更改的气相色谱（GC）参数包括：初始温度及该温度的保持时间、升温速率、最终温度及该温度的维持时间、进样量、进样前后注射针的清洗次数、平衡时间、运行后时间和运行后温度。
      2. 本实验中，初始气相色谱温度设为 70 °C（保持 1 分钟），升温速率为 20 °C/min，最终温度为 250 °C（保持 5 分钟），总运行时间为 15 分钟。进样体积为 2 μl，进样针预清洗 4 次，进样后清洗 4 次。载气采用纯氦气，在此条件下使用。
        注意：一种用于气相色谱-质谱（GC/MS）分析的方法包含预设的参数，用于运行气相色谱（GC）和质谱（MS）仪器。气相色谱的参数包括：色谱柱加热炉的初始温度及该温度维持的时间（分钟）、升温速率、最终温度及在GC分析结束前维持最终温度的时间（分钟）；进样量；载气分流比；进样前针头清洗次数；以及进样后针头清洗次数。 等等。 初始温度和最终温度的选择以及升温速率取决于被分析样品的性质。通常，低沸点的非极性分子在相对较低的初始温度下进行分析。
    4. 根据制造商方案校准质谱仪。
      1. 选择运行方法后，单击 "仪器" 在下拉菜单的上方，并突出显示 "调节MSD。" 然后在数据采集窗口前方会出现另一个窗口。用户可选择其中任意一个 "优化MSD" 或 "QuickTune"，然后单击 "好的" 启动质谱仪调谐过程的按钮。该 "QuickTune" 选项完成大约需要 3 分钟，而 "优化MSD" 选项运行约10分钟。在正常情况下， "QuickTune" 选项足以将质谱仪校准至高达 0.1 道尔顿的精度。调谐过程将测量全氟三丁胺（PFTBA）在质荷比 69、219 和 502 处峰的相对丰度，以及氮气（N2，O2，H2O, CO2, 等等。
        注意：为了获得准确的质量测量结果，质谱仪必须每隔一天校准一次。调谐的目的是调整质谱仪正常工作所需的各项参数，例如四极杆电压、质量检测器的真空度、背景噪声以及用于评估质谱仪性能的标准峰。 等等。 可选择自动调谐或手动调谐模式来校准质谱仪， 即，通过选择 "QuickTune" 或 "优化MSD" 选项
    5. 获取GC/MS数据
      1. 编辑数据采集序列。点击 "序列" 在下拉菜单上方以进行高亮显示 "编辑序列"，此时会弹出一个新窗口，需要在其中输入样品信息，例如样品类型（样品、空白、校准、质控） 等等。），样品瓶位置（1 到 100）、样品名称、数据文件名、样品备注 等等。 当所有样本信息输入完毕后，点击 "好的" 按钮，然后单击 "序列" 在下拉菜单上方以进行高亮显示 "另存序列为.." 并在适当的文件夹中输入序列名称。
      2. 获取气相色谱/质谱（GC/MS）数据。点击 "序列" 在下拉菜单上方以进行高亮显示 "运行序列"，选择合适的 "数据文件目录" 保存获取的数据，然后单击 "运行序列" 单击按钮以启动数据采集过程。
    6. 分析GC/MS结果
      注意：分子可通过其在气相色谱柱中的洗脱时间（即保留时间）进行表征。在相同的气相色谱条件下（即上述气相色谱参数下，特定分子的保留时间具有高度可重复性。可通过其质谱图进一步确认该化合物。人们可依据保留时间和质谱图轻松鉴定化合物，并同时检测化合物的纯度。
      1. 双击 "GCMS_3 数据分析" 在显示器上创建快捷方式以启动软件，该软件专门用于处理气相色谱-质谱联用仪（GC/MS）获取的数据。
      2. 在数据采集过程中，若要查看被分析样品的即时结果，请单击 "文件" 从下拉菜单中选择并高亮 "拍摄快照" 以获取样品的同步GC谱图。通常，人们会在数据采集过程结束后进行数据处理。此时，请单击 "文件" 从下拉菜单中选择以高亮显示 "加载数据文件" 选择正确的数据文件，或浏览数据目录后双击数据文件，以显示样品的完整气相色谱图。当鼠标指向气相色谱图窗口内时，相应位置将出现一条垂直线。
      3. 将鼠标移至色谱峰顶垂直线的最高点处，双击鼠标右键，即可在气相色谱图窗口下方的新窗口中调出该样品的质谱图。通过按住鼠标左键并拖动以选择区域，可对质谱图进行缩放，以便查看质谱图的细节。
      4. 通过在质谱窗口内双击鼠标右键来鉴定化合物，以获得两个新窗口。位于前方的小窗口名为 "PBM 搜索结果：C:\Database\W8N08.L" 从数据库中调出最可能匹配所分析质谱的20种分子，并按其相似性进行排序。较大的后置窗口包含两个面板，上方面板显示气相色谱图中所分析峰的原始质谱图，下方面板显示从小型前置窗口列表中选定分子的质谱图。通常，通过将待测物质的质谱图与数据库中收集的标准质谱图进行比对，可确认常见的有机化合物。尽管数据库中未收录的新化合物或分子无法直接确认，但可通过其预期分子量及可能的碎片与其结构的匹配来推断其身份。
      5. 通过比较该化合物在气相色谱图中的保留时间，可在不同样品中识别同一化合物。在相同的数据采集条件下，同一化合物在气相色谱图中的保留时间应一致。
      6. 通过点击分析样品的纯度 "色谱图" 在下拉菜单中，突出显示以下任一选项 "整合" 或 "AutoIntegrate"，以及选择 "百分比报告".
      7. 打印气相色谱图谱以及对应于气相色谱图谱中各峰的质谱图，可选择纵向或横向格式 "打印机设置" 当单击时 "文件" 在下拉菜单中进行选择。此外，通过选择 PDF 转换器将光谱直接打印为 PDF 格式。
  4. 反应混合物的提取
    注意：由于该反应会生成少量有刺激性气味的含硫分子，因此分离过程已在通风橱中进行。
    1. 用厂家提供的钳子打开微波反应管，将反应混合物转移至125 ml分液漏斗中。向该分液漏斗中加入20 ml乙酸乙酯，随后加入10 ml水。
      注意：若反应溶液在室温下放置超过一天，根据溶液浓度的不同，溶液中可能会出现长针状晶体。因此，若时间允许，将大规模反应混合物于室温下静置以析出晶体，并直接分离晶体产物，是一种较为理想的方法。
    2. 剧烈振荡分液漏斗，然后放出下层水相。再向分液漏斗中加入10 ml水，重复此过程。
    3. 通过旋转蒸发将剩余的EtOAc溶液浓缩至约1 ml。
  5. 通过制备型薄层色谱法纯化4-苯基喹唑啉
    1. 用巴斯德移液管将浓缩的乙酸乙酯溶液转移至一块20 cm × 20 cm的制备型薄层色谱板上，使样品在板上形成的条带宽度小于1 cm，并距离边缘约1 cm。将该薄层板放入含有150 ml正己烷与乙酸乙酯（2:1）的玻璃展开 chamber 中。观察溶剂前沿向薄层板顶端移动的过程，当溶剂前沿距顶端边缘约1 cm时，取出薄层板。
      1. 在薄层色谱板上用铅笔画两条直线，以标记加样前的位置。同时，将薄层色谱板放入玻璃展开槽中，使样品条带位于底部，但距离溶剂液面约2 mm。
    2. 在紫外光（UV）下，用铅笔标记出呈现绿色荧光的条带，并将标记的条带从薄层色谱板上刮下，收集至称量纸上（相对迁移率 Rf = 0.68，己烷/乙酸乙酯 = 2:1）
      注意：由于紫外吸收灵敏度较高，薄层板上可能出现多条微弱条带。然而，最上方的条带通常对应含硫分子，如二甲基二硫醚、二甲基三硫醚；位于4-苯基喹唑啉下方的其他条带虽可见，但其含量过少，无法分离并表征。
    3. 将称量纸沿对角线折叠，使刮下的硅胶粉末落入装有玻璃棉的玻璃移液管中，轻轻敲击移液管底部于硬物表面，使硅胶紧密填装。用丙酮（8–15 ml）洗涤移液管，洗液收集至2-drum 闪烁小瓶中。
    4. 将0.35 ml洗脱的丙酮溶液转移至另一支2 ml玻璃样品管中用于GC/MS分析，剩余的丙酮溶液直接在旋转蒸发仪上干燥。将含有纯化化合物的整个闪烁瓶置于真空干燥器中进一步干燥。
      注意：至此步骤，产物已纯化，可用于进一步表征例如，核磁共振（NMR）波谱法或额外的转化步骤。

2. 通过加热板加热小规模制备4-苯基喹唑啉

注意：反应混合物的气相色谱-质谱分析、反应混合物的萃取以及反应产物的纯化步骤与第1节中所述方法（分别为1.1.1-1.3.4、1.4.1-1.4.3和1.5.1-1.5.5）非常相似，因此以下将省略大部分这些步骤。

  1. 热板加热用反应混合物的制备
    1. 称取 0.0240 g 2-氨基二苯甲酮和 0.0280 g 硫脲至一个 2 ml 玻璃小瓶中，然后向同一小瓶中加入 0.5 ml DMSO，并用螺口盖密封小瓶。
      注意：在此条件下使用的 DMSO 用量远少于微波辐射条件下的用量。由于该反应规模较小，无需磁力搅拌，可通过涡旋振荡使溶液混合以溶解反应物。然而，在相对较大的反应规模下，例如使用 2-drum 闪烁小瓶或圆底烧瓶时，仍需使用磁力搅拌。
  2. 通过热板加热制备 4-苯基喹唑啉
    1. 在通风橱内，将加热块置于热板上，并将温度设定为 160 °C。
    2. 当温度达到 160 °C 时，将玻璃小瓶插入加热块的一个孔位中。每隔约半小时，取出小瓶手动振摇 2–3 秒，然后重新放回孔位。反应 6 小时后，取出小瓶并置于通风橱内冷却。
    3. 取 5 μl 反应混合物转移至另一个含有 0.35 ml EtOAc 的 2 ml 玻璃取样管中，并将样品送交 GC/MS 分析。
  3. 反应完成后，按照第 1 节所述方法处理产物。有关 GC/MS 分析、反应混合物萃取及产物纯化的详细步骤，请参见第 1.1.1–1.3.4、1.4.1–1.4.3 和 1.5.1–1.5.5 节。

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结果

反应混合物在反应前、微波辐射下反应5小时后以及微波辐射下150 °C反应10小时后的气相色谱分析结果如图2所示，清楚地展示了该无溶剂反应的过程。2-氨基二苯甲酮和4-苯基喹唑啉的质谱图分别如图3和图4所示。对于2-氨基二苯甲酮与硫脲之间的反应，具备良好有机化学知识的人可能提出的明显反应机理如图5所示。作为对比，使用热板在160 ºC条件下于DMSO中进行的反应也通过GC/MS进行了类似跟踪分析，结果如图6所示，同时给出了副产物4-苯基喹唑啉-2(1H)-酮的质谱图。基于大量实验事实，4-苯基喹唑啉生成过程的完整解释如图7所示。二甲基二硫（MeSSMe）和二甲基三硫（MeSSSMe）的质谱图分别如图8和图9所示。2-氨基二苯甲酮与硫脲在DMF中以及在含少量DMSO的DMF中的反应对比情况如图...

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讨论

该反应（如图2所示）在最初看起来非常令人费解，因为产物的分子量相较于起始原料仅增加了9（如图3和图4所示）。这似乎是不可能的，因为碳的原子量为12。通常情况下，向分子中引入一个碳原子，即使不计伴随的氢原子，分子量至少也会增加12。因此，该反应在相当长一段时间内令我们感到困惑。

从2-氨基二苯甲酮与硫脲反应的初步观察来看，有人可能会推测：2-氨基二苯甲酮的氨基与硫脲的硫羰基发生简单加成，随后连接至硫羰基的氨基再与2-氨基二苯甲酮内部的羰基加成，从而形成分子量为238的结构（图5）。然而，如图2所示，硫脲会迅速分解，因为在反应混合物加热5小时后已无法检测到其存在；在此条件下，仍有近50%的起始原料残留。如果硫脲确实是如图5所推测的与2-氨基二苯甲酮发生反应的真实物种，那么由于没有更多的硫脲可供反应，反应体系中将始终残留未反应的起始原料。因此，这一看似合理的反应机理并不能代表真实的反应路...

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披露

除专利（申请中）所述内容外，作者无其他需要披露的信息。

致谢

衷心感谢美国国家科学基金会（NSF，资助号 0958901）、罗伯特·韦尔奇基金会（Welch 部门资助 BC-0022 及首席研究员资助 BC-1586）以及休斯顿大学克利尔湖分校（FRSF 资助）提供的经费支持。

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材料

本文使用的材料清单
姓名公司目录编号评论
2-氨基二苯甲酮Alfa AesarA12580纯度98%，如稿件中图1(A)所示含有微量杂质。
硫脲Acros1389100101 kg包装，纯度99%，特纯
二甲基亚砜Acros326880010甲基亚砜，纯度99.7%以上，超干燥，AcroSeal®
N,N-二甲基甲酰胺Acros348430010N,N-二甲基甲酰胺，纯度99.8%，分子筛超干燥，AcroSeal®
乙酸乙酯Acros610170040乙酸乙酯，用作GC/MS分析的溶剂
制备型薄层色谱板Sigma-AldrichZ740216 SIGMAEMD/Merck KGaA生产的PTLC（制备型薄层色谱）玻璃板
旋转蒸发仪BuchiRotavapor R-205用于溶剂干燥
微波反应器BiotageInitiator+用于在微波辐射下进行化学反应
加热板IKARCT basic用于进行热化学反应

参考文献

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