4-取代喹唑啉衍生物的简便制备方法

摘要

介绍了一种由2-氨基二苯甲酮、硫脲和二甲基亚砜简便制备4-取代喹唑啉衍生物的方案。

摘要

本文报道了一种由取代的2-氨基二苯甲酮与硫脲在二甲基亚砜（DMSO）存在下反应直接制备4-取代喹唑啉衍生物的极为简便的方法。该反应体系具有独特的互补性：硫脲在加热条件下分解生成碳二亚胺和硫化氢，其中碳二亚胺与2-氨基二苯甲酮反应生成4-苯基喹唑啉-2(1H)-亚胺中间体，而硫化氢则与DMSO反应生成甲硫醇或其他含硫分子，后者作为互补还原剂将4-苯基喹唑啉-2(1H)-亚胺中间体还原为4-苯基-1,2-二氢喹唑啉-2-胺。随后，4-苯基-1,2-二氢喹唑啉-2-胺脱除氨生成取代的喹唑啉衍生物。该反应经GC/MS分析监测，通常仅以2-氨基二苯甲酮为前体生成单一的喹唑啉衍生物产物，同时伴有少量含硫分子如二甲基二硫醚、二甲基三硫醚等。 等。 反应通常在160 ºC下4-6小时内完成 º小规模反应通常在4-6小时内完成，但大规模反应可能持续超过24小时。反应产物可通过水洗去除DMSO，再经柱层析或薄层层析进行纯化。

引言

取代喹唑啉作为一类独特的杂环化合物，已知具有多种生物活性，包括抗生素作用，¹ 抗抑郁药,² 抗炎^3,4 抗高血压³ 抗疟疾⁵ 抗肿瘤⁶ 以及其他化合物。此外，4-取代喹唑啉类 例如，具有抗疟原虫活性的4-芳基喹唑啉⁷ 已被确认为表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂，⁸ 中枢神经系统抑制剂，⁹ 和针对耐甲氧西林的抗生素 金黄色葡萄球菌 和耐万古霉素的 粪肠球菌.¹⁰ 由于取代喹唑啉具有广泛的生物活性，其合成方法已被广泛研究。例如，目前已有超过25种合成方法被报道用于制备4-苯基喹唑啉。¹¹ 代表性方法包括在三氟化硼乙醚络合物（BF₃·OEt₂）存在下，由2-氨基二苯甲酮与甲酰胺反应生成4-苯基喹唑啉₃·Et₂O¹² 或甲酸，¹³ 或由2-氨基二苯甲酮与乌洛托品和溴乙酸乙酯反应制得，¹⁴ 或在氧化剂存在下与醛和乙酸铵反应。¹⁵

与上述使用对湿气敏感的试剂（例如，BF₃·Et₂O）或昂贵试剂（....

方案

注意：使用前请查阅所有相关的材料安全数据表（MSDS）。尽管2-氨基二苯甲酮无气味，但该反应会生成一些含硫分子，因此实验过程中应始终保持良好的通风条件。当反应温度高于140 °C时，请采取一切适当的安全措施，因为在微波辐射条件下压力可能超过5 bar。当温度设定为160 °C时，记录到的最高压力可达21 bar，接近微波反应器所能承受的上限。尽管在油浴回流条件下进行反应时压力不是问题，但仍应始终保持良好通风。

1. 微波辐射下小规模制备4-苯基喹唑啉

1. 反应混合物的制备
   1. 向2-5 ml微波反应管中加入一个合适的磁力搅拌子。
   2. 使用分析天平，称取0.0866 g 2-氨基二苯甲酮（黄色粉末）和0.0988 g硫脲（白色晶体，3当量），加入上述反应管中。
      注意：2-氨基二苯甲酮与硫脲的最佳摩尔比为1:3。
   3. 将5 ml DMSO转移至反应管中。
      注意：DMSO 的用量具有较大灵活性，5 ml DMSO 仅足以满足制造商指南中微波吸收所需的最小体积要求。然而，在热反应条件下，该规模反应所需的溶剂量要少得多。
   4. 用带有橡胶隔垫入口的兼容铝盖密封反应管。
   5. 在旋涡振荡器上剧烈振荡试管1-2分钟，以溶解反应物。
      注意：硫脲在室温下可能不会完全溶解于DMSO中，但加热后会完全溶解。
   6. 使用微量注射器....

结果

反应混合物在反应前、微波辐射下反应5小时后以及微波辐射下150 °C反应10小时后的气相色谱分析结果如图2所示，清楚地展示了该无溶剂反应的过程。2-氨基二苯甲酮和4-苯基喹唑啉的质谱图分别如图3和图4所示。对于2-氨基二苯甲酮与硫脲之间的反应，具备良好有机化学知识的人可能提出的明显反应机理如图5所示。作为对比，使用热板在160 ºC条件下于DMSO中进行的反应也通过GC/MS进行了类似跟踪分析，结果如图6所示，同时给出了副产物4-苯基喹唑啉-2(1H)-酮的质谱图。基于大量实验事实，4-苯基喹唑啉生成过程的完整解释如图7所示。二甲基二硫（MeSSMe）和二甲基三硫（MeSSSMe）的质谱图分别如图8和图9所示。2-氨基二苯甲酮与硫脲在DMF中以及在含少量DMSO的DMF中的反应对比情况如图.......

讨论

该反应（如图2所示）在最初看起来非常令人费解，因为产物的分子量相较于起始原料仅增加了9（如图3和图4所示）。这似乎是不可能的，因为碳的原子量为12。通常情况下，向分子中引入一个碳原子，即使不计伴随的氢原子，分子量至少也会增加12。因此，该反应在相当长一段时间内令我们感到困惑。

从2-氨基二苯甲酮与硫脲反应的初步观察来看，有人可能会推测：2-氨基二苯甲酮的氨基与硫脲的硫羰基发生简单加成，随后连接至硫羰基的氨基再与2-氨基二苯甲酮内部的羰基加成，从而形成分子量为238的结构（图5）。然而，如图2所示，硫脲会迅速分解，因为在反应混合物加热5小时后已无法检测到其存在；在此条件下，仍有近50%的起始原料残留。如果硫脲确实是如图5所推测的与2-氨基二苯甲酮发生反应的真实物种，那么由于没有更多的硫脲可供反应，反应体系中将始终残留未反应的起始原料。因此，这一看似合理的反应机理并不能代表真实的反应路.......

材料

本文使用的材料清单

姓名	公司	目录编号	评论
2-氨基二苯甲酮	Alfa Aesar	A12580	纯度98%，如稿件中图1(A)所示含有微量杂质。
硫脲	Acros	138910010	1 kg包装，纯度99%，特纯
二甲基亚砜	Acros	326880010	甲基亚砜，纯度99.7%以上，超干燥，AcroSeal®
N,N-二甲基甲酰胺	Acros	348430010	N,N-二甲基甲酰胺，纯度99.8%，分子筛超干燥，AcroSeal®
乙酸乙酯	Acros	610170040	乙酸乙酯，用作GC/MS分析的溶剂
制备型薄层色谱板	Sigma-Aldrich	Z740216 SIGMA	EMD/Merck KGaA生产的PTLC（制备型薄层色谱）玻璃板
旋转蒸发仪	Buchi	Rotavapor R-205	用于溶剂干燥
微波反应器	Biotage	Initiator+	用于在微波辐射下进行化学反应
加热板	IKA	RCT basic	用于进行热化学反应