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方法文章

一种基于多模态成像与刺激的癫痫患者脑连接相关兴奋性评估方法

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DOI：

10.3791/53727

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2016年11月13日

 ,  ,  ,  , 
1Department of Neurology, Harvard Medical School, 2Department of Neurology, Beth Israel Deaconess Medical Center, 3Berenson-Allen Center for Noninvasive Brain Stimulation, Beth Israel Deaconess Medical Center, 4Department of Brain and Cognitive Sciences, Massachusetts Institute of Technology, 5Department of Neurology, Massachusetts General Hospital

本文内容

摘要

静息态功能连接磁共振成像已发现，包括因大脑皮层发育畸形所致癫痫在内的多种神经精神疾病患者均存在异常。经颅磁刺激联合脑电图可证实，癫痫患者在功能连接异常的脑区表现出皮层过度兴奋性。

摘要

静息态功能连接磁共振成像（rs-fcMRI）是一种基于血氧水平依赖信号随时间变化的相关性，来识别不同脑区之间连接性的技术。rs-fcMRI 已被广泛应用于识别多种神经及精神疾病中脑连接性的异常。然而，rs-fcMRI 所检测到的功能连接异常与脑电生理活动及疾病状态之间的关系尚不明确，部分原因在于功能连接改变在疾病病理生理过程中的因果意义尚未确立。经颅磁刺激（Transcranial Magnetic Stimulation, TMS）是一种利用电磁感应无创地引起皮层活动局部变化的技术。当与脑电图（electroencephalography, EEG）结合使用时，TMS 可用于评估大脑对外部扰动的反应。本文提供了一种联合应用 rs-fcMRI、TMS 和 EEG 的实验方案，用于评估神经精神疾病患者中功能连接改变的生理学意义。我们展示了此前一项已发表研究的代表性结果，该研究利用 rs-fcMRI 识别出因皮层发育畸形——脑室旁结节状异位（periventricular nodular heterotopia, PNH）所致癫痫患者脑内存在异常连接的区域。在癫痫患者中进行刺激后，相较于在匹配的健康对照个体相同位点的刺激，其 TMS 诱发的脑电活动表现出异常，具体表现为 TMS 诱发电位晚期成分异常增强，提示皮层高兴奋性。这种异常仅出现在具有静息态功能连接异常的脑区。在一例既往记录到癫痫发作的受试者中，电生理源分析显示，异常的 TMS 诱发活动起源部位与癫痫发作起始区共定位，提示存在致痫性神经环路。这些结果表明，rs-fcMRI、TMS 与 EEG 可联合用于识别并理解人类疾病中异常脑连接的生理学意义。

引言

经颅磁刺激（transcranial magnetic stimulation, TMS）是一种通过电磁感应非侵入性刺激大脑皮层区域的技术。在TMS中，利用强而空间局限的磁通量在目标皮层区域诱导产生电场，从而调节其下神经组织的活动。对运动皮层施加TMS可引发可在外周通过肌电图（electromyography, EMG）测量的运动诱发电位。当以成对或三联脉冲形式应用时，TMS可用于评估特定皮层内GABA能和谷氨酸能环路的活动状态。1-3，从而评估兴奋与抑制的平衡状态 体内 在癫痫患者中，经颅磁刺激（TMS）研究已表明，癫痫患者的皮层存在过度兴奋性4,5，并可能随着抗癫痫药物治疗的成功而恢复正常，从而预测对药物的治疗反应6此外，单次发作患者的皮层兴奋性经颅磁刺激（TMS）测量结果显示为中间值7 以及特发性全面性癫痫和获得性局灶性癫痫患者的手足8这些发现表明，经颅磁刺激（TMS）对皮层兴奋性的测量可能有助于我们识别癫痫的内表型。然而，这些测量指标的敏感性和特异性有限，原因可能是TMS-EMG只能通过刺激运动皮层环路进行评估，而许多癫痫患者的发作灶位于运动皮层之外。

脑电图（EEG）可直接测量大脑对经颅磁刺激（TMS）的反应，并可用于评估新皮层广泛区域的大脑反应性。整合TMS与EEG的研究（TMS-EEG）表明，TMS可引发在皮层中持续传播的活动波，且这些活动波具有可重复性和可靠性9,1011-13。通过评估不同行为状态和不同任务中诱发活动的传播情况，TMS-EEG已被用于因果性地探究人脑网络的动态有效连接性10,14-16。TMS-EEG测量指标在多种疾病中显示出显著异常，包括从精神分裂症17到注意缺陷多动障碍（ADHD）18，以及持续性植物状态等意识障碍19。此外，多个研究团队已发现，癫痫患者中异常的配对脉冲TMS-EMG指标存在相应的EEG相关特征20,21。尤为相关的是，既往研究还提示，癫痫患者可出现异常的刺激诱发EEG活动22-25。

评估脑环路的另一种方法是静息态功能连接磁共振成像（rs-fcMRI），该技术通过分析不同脑区血氧水平依赖（BOLD）信号随时间变化的相关性来实现26。采用rs-fcMRI的研究表明，人脑组织为多个相互作用的特定网络26-29，某些神经精神疾病可能发生在rs-fcMRI所识别的特定大规模分布式神经网络中30，且在神经精神疾病状态下，rs-fcMRI识别出的脑网络常表现出异常31,32。在潜在的临床应用方面，与传统的基于任务的功能磁共振成像（fMRI）相比，rs-fcMRI具有若干优势33，例如对受试者配合度的依赖较小，并减少了因个体任务表现差异带来的干扰。因此，近年来涌现出大量研究，致力于探索不同疾病状态下rs-fcMRI的变化。然而，rs-fcMRI的一个局限性在于难以确定BOLD信号中的相关性（或负相关性）是否以及如何反映构成神经元通信基础的电生理相互作用。另一个相关的问题是，目前尚不清楚在各种疾病状态下观察到的rs-fcMRI改变是否具有生理学意义。特别是在癫痫方面，尚不明确rs-fcMRI中的异常表现是否完全由发作间期癫痫样瞬变活动引起，还是独立于此类电生理异常而存在；需要同步进行脑电图-功能磁共振成像（EEG-fMRI）以帮助区分这些可能性34。

由于经颅磁刺激（TMS）可用于引起不同皮层区域活动的短暂或持续性改变，TMS研究为因果性评估不同静息态fMRI功能连接模式的意义提供了手段。一种方法是利用静息态功能连接MRI（rs-fcMRI）指导在不同疾病状态下进行治疗性刺激；可以预期，针对与已知参与特定疾病状态的脑区具有功能连接的区域进行TMS刺激，其治疗效果可能优于针对无此类功能连接区域的刺激，实际上已有若干研究为此提供了初步证据35,36。另一种方法则涉及使用TMS-EEG技术来因果性评估不同静息态fcMRI模式的生理学意义。具体而言，可检验如下假设：在特定疾病状态下表现出异常功能连接的脑区，患者对该区域刺激的反应应与健康受试者不同，且这些生理异常应特异性地（或主要地）出现在对异常连接脑区进行刺激时。

为了说明上述情况，我们提供了一个近期研究的示例，该研究结合了静息态功能连接MRI（rs-fcMRI）、经颅磁刺激（TMS）和脑电图（EEG），以探讨由于发育性脑异常——侧脑室周围结节性灰质异位（PNH）所致癫痫患者中的皮层高兴奋性37。PNH患者在临床上表现为青少年期或成年期发病的癫痫、阅读障碍以及正常的智力水平，神经影像学显示其侧脑室旁存在异常的灰质结节38,39。既往研究表明，这些异位的侧脑室周围灰质结节在结构和功能上均与新皮层的特定区域存在连接40,41，且癫痫发作可起源于新皮层区域、异位灰质，或两者同时发生42，提示这些患者的癫痫发生是一种环路层面的现象。通过利用静息态功能连接MRI指导TMS-EEG检测，我们证实了因PNH导致活动性癫痫的患者存在皮层高兴奋性的证据，且这种高兴奋性似乎仅局限于与深部结节存在异常功能连接的脑区。

该方案分为两次独立的实验阶段进行。在第一次实验阶段，对患者采集结构像和静息态血氧水平依赖（BOLD）对比功能磁共振成像（MRI）序列，而健康对照组仅采集结构像MRI序列。在第一次与第二次实验阶段之间，采用静息态功能连接分析来确定患者的皮层靶区，并获取这些靶区的MNI坐标。随后，根据相同的MNI坐标为每位健康对照受试者确定对应的皮层靶区。在第二次实验阶段，采集经颅磁刺激-脑电图（TMS-EEG）数据。

本文所给示例中，功能连接MRI分析采用自行开发的软件工具箱及MRI软件43,44进行。神经导航经颅磁刺激（TMS）使用配备实时MRI神经导航系统的经颅磁刺激仪实施。脑电图（EEG）通过一个60通道、与TMS兼容的系统记录，该系统采用采样保持电路以避免TMS引起的放大器饱和。EEG数据采用定制脚本及在MATLAB R2012b环境中运行的EEGLAB工具箱45（版本12.0.2.4b）进行分析。

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方案

本方案已获得贝斯以色列女执事医疗中心和麻省理工学院机构审查委员会的批准。

1. 受试者选择

  1. 研究方案的患者筛选
    1. 确定患有活动性癫痫（过去一年内有癫痫发作）或远期癫痫史（既往有癫痫发作，但在过去五年内无论是否服用药物均无发作）且脑结构影像显示室管膜下结节状灰质异位的患者。
    2. 排除无任何癫痫发作史的患者。同时排除癫痫发作有其他可能病因的患者（例如， 创伤性脑损伤、中风、脑膜脑炎病史）或脑电图发现符合其他诊断的情况（例如， 特发性全面性癫痫，内侧颞叶癫痫
    3. 排除患有其他神经系统或精神疾病，或任何其他不稳定医学状况的患者。同时排除有既往脑部手术史、无法耐受磁共振成像（MRI）、近期使用非法药物或大量饮酒，或存在特定 MRI 禁忌症的患者。46 或 TMS47 禁忌证
  2. 健康对照受试者的选择
    1. 对于每位PNH患者（在我们先前已发表的研究中）37，8名患者，年龄20 - 43岁，平均30.25岁；男性3名，女性5名），匹配年龄和性别相一致的健康对照。
    2. 排除患有任何当前存在的神经系统或精神疾病、正在使用精神活性药物、存在其他不稳定医学状况、有既往脑部手术史、无法耐受磁共振成像（MRI）、滥用违禁药物或大量饮酒，或存在任何其他特定MRI或经颅磁刺激（TMS）禁忌证的受试者。

2. 生成刺激靶点

  1. 使用3T MRI系统，采用T1加权序列获取高分辨率全脑结构切片。采用以下采集参数：每 slab 128 层切片，矩阵为 256 × 256，视野（FOV）256 mm，层厚 1.33 mm，层间间隙 0.63 mm，体素尺寸 1 × 1 × 1.33 mm3，重复时间（TR）2,530 毫秒，反转时间 1,100 毫秒，回波时间（TE）3.39 毫秒，翻转角 7°。
  2. 使用3T MRI系统，采用对血氧水平依赖（BOLD）对比敏感的平面回波序列采集静息态功能图像。扫描过程中，指导患者保持安静休息状态，睁眼，不执行任何特定任务。采用以下采集参数：FOV 256 mm，体素尺寸 2.0 × 2.0 × 2.0 mm，TR 6,000 毫秒，TE 30 毫秒，翻转角 90°，采集时间 6.4 分钟。
  3. 使用MRICroN软件44，识别结节状异位的各个独立区域（单个结节或不可分割的连续结节簇）46。在T1加权结构图像的轴向切面上，逐层使用“笔”工具手动勾画异位组织感兴趣区域（ROIs）。
  4. 使用CONN功能连接软件工具箱48,49对静息态功能数据进行四个顺序处理步骤：设置、预处理、分析和结果。
    1. 在“设置”步骤中，通过菜单选项创建新项目并输入基本实验信息。加载每个受试者的功能图像，并将其重新对齐并共配准至解剖图像。
    2. 加载结构图像。加载在步骤2.3中创建的异位组织ROI文件。输入实验条件的详细信息；由于是静息态，输入一个单一条件，起始时间为0秒，持续时间等于每次扫描的总时长。工具箱将提取异位组织ROI的BOLD时间序列。检查是否存在可能的不一致。
    3. 在“预处理”步骤中，BOLD信号变异的混杂因素包括呼吸引起主磁场的调制、心脏搏动以及受试者运动。通过集成的基于主成分分析的方法去除混杂因素，该方法分析不太可能与神经活动相关的区域（如脑室和大血管）的时间序列数据，以识别生理噪声过程50。预览每个可能混杂因素所解释的总方差。应用带通频率滤波（0.01 Hz < f < 0.1 Hz）和高斯平滑（半高全宽6 mm）。
      注：工具箱默认会识别可能的混杂因素来源，包括白质和脑脊液中的BOLD信号以及重对齐参数（受试者运动）。
    4. 在“分析”和“结果”步骤中，将感兴趣的源设为异位组织ROI。预览相关性（而非回归）的连接度量，并使用相关系数的阈值进行显示。
      1. 对每位受试者，以每个独立的异位灰质区域作为种子ROI，生成种子点至体素的连接图，展示该ROI的平均BOLD信号时间序列与大脑其他每个体素之间的相关性。
      2. 进行被试间或源间对比的二阶分析（可选）。使用高度（体素水平）和范围（簇水平）阈值显示结果；同时显示未经校正和经假发现率校正的p值。
  5. 使用MRICroN软件，利用“笔”工具43手动勾画经颅磁刺激（TMS）的两个感兴趣目标区域：一个为“连接目标”，另一个为“非连接目标”。使用“叠加”功能，将上述生成的功能连接图叠加到每位受试者的结构图像上。
    1. 确保目标区域是皮层中与上述灰质异位具有显著功能连接的区域。确保非连接目标为大小相似但与任何异位组织ROI均无显著功能连接的区域，且在皮层表面上距离连接目标至少2.5 cm，以尽量减少TMS过程中邻近区域刺激效应的风险。
    2. 选择目标时应尽量降低TMS诱导产生大 Artifact 的可能性51。具体而言，避免选择外侧颞叶或额极区域作为目标，因为这些区域可能引起明显的肌肉收缩和/或眼球运动伪迹，从而掩盖早期TMS-EEG信号51。将勾画的目标保存为新的目标ROI。
  6. 确定每位受试者每个目标ROI的MNI坐标，然后利用这些坐标在每位受试者匹配的健康对照受试者中识别出对应的两个目标位点。

3. TMS-EEG 实验设置

  1. 将结构扫描图像（通常为高分辨率T1加权3D容积图像）上传至神经导航系统。
  2. 使用神经导航软件，在图像上标记所需靶点。同时标记用于配准及刺激过程中神经导航的外部解剖标志点（鼻根点、双侧耳前点）。若使用带有可旋转电极和电极导线的EEG帽，请将导线方向调整为垂直于TMS线圈的长轴52。
  3. 在实验开始前联系受试者，提醒其在TMS-EEG实验当天不要使用护发素或其他护发产品（可使用洗发水），实验前一晚避免饮酒，并在TMS实验前摄入日常习惯的咖啡因剂量。

4. 实验环节

  1. 确认受试者符合经颅磁刺激（TMS）安全标准，最好通过结构化问卷进行评估53确认受试者前一晚未饮用酒精饮料，未显著多于或少于其日常咖啡因摄入量，未使用可能改变皮层兴奋性的非处方睡眠辅助药物（如苯海拉明），并获得了通常的夜间睡眠（因为睡眠剥夺可能增加皮层兴奋性）。54).
  2. 让受试者坐在一把舒适的椅子上。
  3. 将脑电帽佩戴于受试者头部并准备电极。
    1. 测量受试者的头部，并选择合适尺寸的脑电图（EEG）帽，以帮助实现较低的电极阻抗。
    2. 使用棉签和酒精彻底清洁每个电极下方的皮肤。
    3. 在每个电极上添加导电凝胶。凝胶不宜过多，以免在电极之间泄漏，否则可能形成导电桥，导致不同电极间出现共通信号。
    4. 如有必要，在添加导电膏后，可轻压每个电极以确保头皮、导电膏与电极之间接触良好。为尽量减少充电伪迹，应确保导电膏不溢出电极固定器外。均匀降低导电水平以最小化记录伪迹。
    5. 将参考电极和接地电极尽可能远离刺激线圈放置，以最大限度地减少经颅磁刺激（TMS）诱发的电极伪迹污染整个记录的可能性。建议将这些电极置于骨性结构上方，理论上 "失活" 皮层活动较弱的区域
      注意：即使在目标位置可变的研究中，前极区也不太可能被选为靶点，因为对这些区域进行经颅磁刺激（TMS）可能引起明显的眼球运动以及额肌和面部肌肉的收缩。51以及频繁出现的头皮疼痛和头痛；因此，对这些区域进行刺激时，TMS-EEG 信号常被大量伪迹所掩盖。
    6. 由于这些区域不太可能被选为刺激靶点，因此将参考电极和接地电极放置在前额。将它们彼此间隔几厘米以内，以最大限度减少共模噪声。
      注意：当所有刺激靶点均位于一侧半球时，可选择对侧乳突作为另一选项。
    7. 检查电极阻抗，步骤如下：将脑电图（EEG）输出电缆插入 "阻抗" 脑电图记录系统的插孔，然后按下 "测量阻抗" EEG 系统上的按钮。确保电极阻抗不超过 5 kΩΩ.
  4. 在对侧手准备肌电图电极（使用第一背侧骨间肌或拇短展肌；在同一项研究中，所有受试者应使用相同的肌肉）。
  5. 为受试者提供耳塞，以降低听力损失和耳鸣的风险。
    注意：另一种选择是在整个记录过程中使用耳机播放白噪声或有色噪声（其频谱特征与经颅磁刺激（TMS）产生的咔嗒声相匹配），音量需足以掩盖TMS引起的听觉咔嗒声；这种方法还有一个额外优势，即能最大程度减少TMS诱发的听觉诱发电位带来的潜在混杂因素10,55值得注意的是，线圈与头皮之间还需有一层薄泡沫，以尽量减少听觉诱发电位。
  6. 将红外探测器放置在受试者头部，确保探测器的安置方式能够最大限度地降低实验过程中发生移动的风险。
  7. 使用神经导航设备附带的指针，在受试者身上确定预先选定的外部解剖标志点（第3.2节）的位置，将受试者的头部与MRI图像进行共配准。
  8. 通过在其他部位施加脉冲刺激，使受试者适应刺激感受例如，受试者的手臂），或施加一个低强度刺激脉冲（例如， 5% 最大刺激输出）施加于头皮。
  9. 确定静息运动阈值（能够至少引出一次运动诱发电位的最小刺激强度） 50 µV 在5/10次试验中尺寸发生变化）。其中一种方法为相对频率法56如下所示。
    1. 确定受试者大脑半球上与基于fMRI连接性的靶点同侧的运动皮层位置。使用神经导航时，该位置通常位于 "Omega" 位于中央前回。将线圈垂直于脑回放置，手柄朝向枕部。
    2. 从预计低于阈值的刺激强度开始进行刺激（例如， 35% 最大刺激器输出。
    3. 逐步增加刺激强度，每次增加5%的最大刺激器输出，直至经颅磁刺激（TMS） consistently 诱发岀幅值稳定的运动诱发电位（MEPs） > 50 µV 每次试验中。
    4. 然后以最大刺激器输出的1%为步长逐步降低刺激强度，直至每10次刺激中记录到的阳性反应少于5次。
      注意：此刺激强度加1被定义为运动阈值。或者，可采用自适应阈值技术57 用较少的刺激确定运动阈值。
  10. 为刺激目标区域，将经颅磁刺激（TMS）强度设置为所需数值（例如，120% 静息运动阈值
    注意：然而，在头皮-皮层距离存在显著区域性差异的情况下（例如， 对于额叶萎缩的患者，这种技术可能导致低于阈值的刺激。或者，借助能够实时估算诱导电场的适当神经导航系统，刺激强度也可根据皮层表面计算出的诱导电场（单位：V/m）设定为特定的振幅58.
  11. 使用神经导航软件对每个目标区域施加单次TMS脉冲，脉冲之间采用可变间隔，以最小化皮层可塑性和受试者预期效应例如， 每4至6秒一次，间隔至少3秒，以避免累积效应59)。为最大程度保持一致性，应将线圈垂直于下方脑回的长轴放置，手柄朝向后外侧。

5. 脑电图数据预处理与分析

注意：TMS-EEG 数据通常包含显著的刺激相关伪迹，尤其是在远离中线/头顶区域进行刺激或使用高强度刺激时，因此通常需要进行大量预处理以获得干净且可用于分析的数据。独立成分分析（Independent Component Analysis, ICA）是一种已被用于去除 TMS 伪迹的方法，可在 MATLAB 平台上使用公开可用的工具箱（例如，EEGLAB45）实现。一种经过验证的方法60如下所述，适用于使用 Eximia EEG 系统采集的数据分析：

  1. 将数据导入 EEGLAB
    1. 点击 "文件", "导入数据", "使用 EEGLAB 函数与插件", "来自EDF/EDF+/GDF文件（BIOSIG工具箱）".
  2. 提取事件时间
    1. 点击 "文件", "导入事件信息", "从数据通道"填充 "事件通道" 1, "预处理变换（数据 = 'X'）" X > 0.1, "过渡长度（1 = 完美边缘）0。确保 "删除事件通道？" 和 "如有旧事件，是否删除？" 复选框已勾选。
  3. 将数据分割为以TMS脉冲为中心的片段，时间范围为脉冲前1秒至脉冲后2秒。为此，请选择 "工具", "提取片段"如果TMS脉冲是唯一的事件类型， "时间锁定事件类型" 字段可留空。对于 "时间段界限 [开始，结束]，单位为秒" 输入 [-1 2]。
  4. 目视审查 EEG 数据（选择 "绘图", "通道数据（滚动）"）去除坏通道（例如， 无信号或持续存在过度伪迹的通道）。为此，请单击 "编辑", "选择数据". 在 "通道范围" 场，输入要删除的通道编号（或单击右侧的切换框，按名称选择通道，然后按 "好的"），确保 "在->移除这些" 复选框已选中，然后按 "好的".
  5. 将所有电极的电位从脉冲时刻起设置为零，直至脑电图信号恢复至神经信号约一个数量级的水平例如， 通过剔除大于的数据 150 µV），或任何后续固定的時間點（例如，40 毫秒）以确保强 TMS 伪迹不会影响 ICA 分离。61 此步骤需在 Matlab 中编写脚本完成。
  6. 执行第一轮独立成分分析（ICA），并移除代表TMS诱导的初始肌肉激活的1-2个成分。
    1. 使用 FastICA 方法运行 ICA "对称方法" 以及 "tanh" 使用以下命令行对比函数： "EEG = pop_runica(EEG,'icatype','fastica', 'approach', 'symm', 'g', 'tanh');".
      注意：由于刺激产生的伪影会因刺激位点的不同而有所差异，因此需针对每个位点分别运行独立成分分析（ICA）。
    2. 通过选择识别与TMS伪影一致的成分 "工具", "使用独立成分分析（ICA）剔除数据", "按图移除组件"随后将绘制所有独立成分分析（ICA）成分的地形图。单击每个成分对应的编号，以绘制该成分的详细信息（包括放大的地形分布图、跨试验的活动轮廓图以及频谱图）。
      注意：TMS 脉冲伪迹成分（通常为 1 - 2 个）可通过其双极性地形图（定位于刺激部位）、脉冲后立即出现的极高幅值成分激活，以及随后平滑的指数衰减特征进行识别。
    3. 通过选择删除伪影成分 "工具", "移除组件"，并在相应字段中输入组件编号 "需从数据中移除的组分". 在 "确认" 弹出的对话框中，按下 "接受" 在删除选定组分后，审查所产生的ERP（事件相关电位）（按压 "绘制事件相关电位"）以及审阅单次试验效应后（按 "绘制单次试验结果"）。注意：此步骤应完成 之前 通过滤波以尽量减少经颅磁刺激（TMS）诱发的肌电伪迹可能带来的滤波器伪影，此类肌电伪迹幅度常达数毫伏。
  7. 插值补全缺失数据（在零填充时间段内）。此步骤需使用 Matlab 脚本完成。
  8. 带通和/或陷波滤波数据（可选；也可在后续时间点进行）， 例如， 第二次ICA伪影去除后
    注意：如果高强度经颅磁刺激（TMS）伪迹未被充分去除，高通滤波器的时间平滑效应可能导致伪迹的时间弥散。此外，低通滤波器产生的通带波动可能引发明显的振铃伪迹 "清洁" 经滤波处理后的脑电图信号的一部分。
  9. 重新参考至平均参考（可选，也可在后续时间点进行） 例如， （在对缺失通道进行插值后）。
  10. 移除含有大幅伪迹、显著肌电活动或其他主要伪迹的单个片段。
    1. 用于半自动伪迹剔除，请选择 "工具", "剔除数据片段", "拒绝数据（所有方法）".
    2. 在下方 "查找异常数据" 在字段中输入 3.5 "单通道检测限（标准差）及现场检测三次 "所有通道限制（标准差）"，然后按下 "计算" 位于下方的按钮。该按钮基于数据片段中数值的分布情况，识别包含不合理数据的时段。
    3. 下方 "发现异常分布"， 在相应字段中输入 5 "单通道检测限（标准差）" 以及在该领域的第3位 "所有通道限制（标准差）"，然后按下 "计算" 按钮立即下方。此操作将根据数据的峰度识别包含伪迹的时段。
    4. 为排除具有异常高值或低值的时段，在 "查找异常值"， 在相应字段中输入 100 "上限（微伏）" 以及在野外的-100 "下限（微伏）" （尽管儿童可能需要不同的阈值，因为他们的脑电图波幅通常较高）。在标记的字段中输入电极编号以应用电压阈值 "电极"；为避免因眨眼而舍弃所有时段，不要包含额极（和/或眼电图）通道。然后按 "计算 / 作图".
    5. 滚动查看已标记的片段，通过右键单击片段取消标记不含伪迹的片段。通过左键单击片段标记包含显著伪迹的额外片段。确认所有包含伪迹的片段均已标记后，单击 "更新标记" 按钮
    6. 为保存标记为删除的时段，请点击 "关闭（保留标记）" 然后保存数据集（"文件", "将当前数据集另存为").
      1. 然后删除相关时段，选择 "工具", "剔除数据片段", "剔除标记的时段". 点击 "是" 在随后出现的确认对话框中进行操作。保存生成的数据集。
  11. 进行第二轮独立成分分析（ICA），并移除对应于衰减伪迹、眨眼伪迹、肌电伪迹和电极噪声伪迹的成分。
    注意：可考虑去除与听觉诱发电位一致的成分，但这些成分也可能包含与TMS刺激脉冲直接相关的神经诱发电位（其峰值出现时间点相似）。一种更优的方法是尽量减少由TMS诱发的诱发电位 "点击"，因此无需进行基于独立成分分析（ICA）的去除方法，可在受试者可耐受的情况下，按照上述第4.5节所述执行噪声掩蔽。
    1. 使用 FastICA 方法运行 ICA "对称方法" 以及 "tanh" 对比函数，如上文5.6.1所述。
    2. 按照上述5.6.2节所述评估组分特性。
    3. 标记与残留TMS衰减伪影一致的成分62.
      注意：应根据时间特征（脉冲后立即达到最大）、形态特征（缓慢衰减并伴随超调，随后在数十至数百毫秒内缓慢恢复）以及位置（靠近刺激位点）进行识别。此外，独立成分分析（ICA）成分可按解释方差的大小降序排列；由于经颅磁刺激（TMS）伪迹较大，通常体现在前几个成分中，一般不超过1至5个成分。
    4. 使用 ADJUST 插件62 对于 EEGLAB，标记与眨眼伪迹一致的成分。
      注意：根据位置（额极最大区域）、时间进程（长时间相对低活动期后跟随短暂的强烈激活期）、频谱特征（低频时功率高）和形态（三相波）进行识别。
    5. 标记与肌电伪迹一致的成分62.
      注意：根据频谱特征（在β频率及以上频段有显著功率）、时间分布（极不规则/锯齿状）、空间分布（在头皮边缘区域最强）以及时域活动（尖峰状）来识别此现象。
    6. 根据空间分布（孤立于1或2个通道）和时间分布（通常表现为尖峰状，少数试验中活动强烈，或出现缓慢的大振幅波动）特征，使用ADJUST插件标记与通道噪声一致的成分62 用于 EEGLAB。
    7. 移除如上文5.6.4所述标记的组分。对缺失通道进行插值，并基于此数据进行后续分析。
      注意：插值通道时需格外谨慎。特别是当有相当大比例（例如， 如果10%的通道出现故障或对相邻通道进行插值处理，所得到的数据集可能不可靠，特别是当潜在的脑活动具有较高的空间频率时。
  12. 将包含所有所需通道的另一个数据集加载到 EEGLAB 中。然后通过选择将需要进行插值处理的数据集置于前台 "数据集"，然后点击相关数据集。
  13. 选择 "工具", "插值电极"在生成的数据集中选择 "使用其他数据集中的所有通道"。对于 "插值方法"，选择 "球形" 然后按压 "好的".

6. 评估皮层过度兴奋性的证据

  1. 计算全局平均场电位（GMFP）63 针对每位受试者和刺激位点，根据以下公式计算其随时间变化的情况：
    figure-protocol-1
    其中 K 是电极的数量，Vi(t) 是在电极处测得的电压 i 在时间 t，和 V平均值(t) 是电极间在时间点的平均电压 t.
  2. 将数据分段 "早期" 健康个体中TMS诱发活动通常出现的时间段（例如， 100 - 225 毫秒），以及晚期时间段，此时癫痫患者可能出现异常的延迟性活动（例如， 225 - 700 毫秒）。计算每个时间段内广义肌电图功率（GMFP）曲线下面积（AUC-GMFP）。
    注意：由于个体间诱发反应的绝对幅度可能因与皮层生理无关的因素而存在显著差异（例如， 颅骨厚度、头皮-皮层距离、个体脑解剖结构）这些因素在不同组间仍可能存在差异例如， 因为癫痫患者可能正在服用抗癫痫药物，原始振幅在评估经颅磁刺激诱发电位时作用有限。为了确定癫痫患者是否存在异常增强的经颅磁刺激诱发电活动，需将后期时间段内AUC-GMFP的幅度除以早期时间段内AUC-GMFP的幅度进行归一化处理。 "早期" 时间段。
  3. 将每位癫痫患者的归一化AUC-GMFP值与其匹配的健康对照者在相同脑区刺激所获得的值进行比较。较大的值（比值 > 1) 癫痫患者的表现表明其神经兴奋性增高。

7. 诱发电活动的源估计

  1. 使用 Freesurfer 重建该受试者的皮层表面64 包装
    1. 运行命令 "生成 FreeSurfer 输出"运行命令 "生成表面"运行命令 "创建源空间". 从神经导航软件导入数字化电极位置，并使用 MNE Analyze 软件（MNE 版本 2.7.0）对电极进行配准65,66；如果无法获得个体电极位置信息，可使用头围相近的受试者数据作为替代。
    2. 运行命令 "mne_analyze". 点击 "文件", "加载数字化仪数据" (.fif)。点击 "文件", "加载表面"选择 MRI FreeSurfer 重建数据的路径。
    3. 点击 "查看", "显示查看器". 点击 "调节", "坐标对齐". 点击 "LAP". 单击 LAP 位置 "观众" 窗口。重复此步骤 "鼻根点" 和 "RAP".
    4. 点击 "使用标记点进行对齐". 点击 "X","Y","Z" 使用方向键手动调整坐标对齐。单击 "保存默认设置" 在 "坐标对齐" 保存 -trans 文件的窗口。
  2. 使用适当的方法确定正向解（例如，采用 MNE 中实现的边界元建模65,66 软件）。为此，请运行命令 "MNE 正向解".
  3. 确定GMFP中峰值的时间点，以用于源分析。为此，请运行以下命令 "MNE_浏览原始数据" 用于 .fif 文件。
    1. 点击 "调节"，过滤器" 更换滤光片。单击 "调节", "量程" 进行比例调整。单击 "调节", "选择" 更改蒙太奇选择。
    2. 点击原始电压数据中的时间点。点击 "Windows", "显示注释器". 点击 "标记" 对选定的时间点用相应的数字进行编码并添加注释。如适用，覆盖原有的注释字段。
    3. 在平均场中输入注释编号。点击 "平均值". 点击 "Windows", "平均值管理". 点击 "另存为" 以及命名 .fif 文件。
  4. 使用相关时间点上（跨试验的）平均诱发电位，采用适当的逆算子计算电流源解例如，采用 MNE 软件中实现的最小范数估计。为此，请运行以下命令 "MNE 逆算子".
  5. 对所得图像应用电压阈值，以确定诱发电峰的来源区域。
    1. 点击 "Windows", "启动 MNE Analyze". 点击 "文件", "开放". 选择时间点平均 .fif 文件 "文件" 领域。选择反向 .fif 文件 "逆算符" 领域
    2. 点击 "文件", "加载表面". 选择 MRI 重建数据的路径。选择 "软脑膜" 在 "可用表面" 领域
    3. 点击 "调节"，估计值" 在 "MNE Analyze" 窗口。要调整比例，用鼠标左键单击 "值直方图" 选择阈值分布字段。单击直方图以调整色图阈值。
    4. 点击 "图片" 在 "MNE 分析" 领域。选择 ".tif", "保存".

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结果

静息态功能连接fMRI可用于识别与异位室管膜周围灰质结节表现出高功能连接性的皮层区域（图1），以及无此类连接性的对照区域。为了确定这种异常功能连接是否具有生理学意义，可将具有相关静息态活动的皮层区域选为神经导航经颅磁刺激（TMS）的“连接”靶点，并将诱发的脑电图（EEG）结果与同一患者中对非连接对照靶点刺激所产生的EEG电位进行比较。此外，可在健康对照受试者中靶向相同区域（图2），以确定在PNH患者中观察到的异常功能连接是否与其临床癫痫综合征具有病理生理学意义。具体而言，可通过计算全局平均场电位的归一化曲线下面积，并评估该值在癫痫患者中是否大于其匹配对照，从而在个体患者水平上评估皮层高兴奋性的存在（图2）。对癫痫患者TMS诱发的异常晚期峰进行源定位，可识别异常活动产生的脑区，并可能在空间上与患者的癫痫发作起始区共定位（图3）。

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讨论

静息态功能连接磁共振成像已被用于识别人脑中的网络连接，以及不同疾病状态下发生的连接改变26,31,32。然而，由于fMRI功能连接依赖于对BOLD信号相关性的识别，而血氧变化与潜在的神经活动之间存在复杂的关系，因此这些fMRI连接发现的因果意义和生理相关性尚不明确。经颅磁刺激（TMS）能够对特定皮层区域的脑活动进行空间和时间上的靶向调控；当与脑电图（EEG）结合使用时，TMS可用于评估大脑不同区域对刺激的响应。因此，可将TMS-EEG应用于fMRI功能连接发生改变的脑区，以评估所观察到的连接改变是否具有可对应的生理基础，从而可能与潜在疾病的病理生理机制相关联。

本文介绍了一种利用基于脑连接引导的经颅磁刺激联合脑电图（TMS-EEG）技术，评估因脑发育畸形——室周结节状异位——所致癫痫患者皮层兴奋性的实验方案，该疾病与异常功能连接网络的形成相关37。本方案用于证明，活动性癫痫患者存在皮层高兴奋性，且这种高兴奋性特异性地出现在静息态功能磁共振成像（fMRI）功能连接发生改变的脑区，并可在单个受试者水平上进行评估。在一例既往脑电图记录到癫痫发作...

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披露

MMS、SWG、CJC 和 BSC 无任何利益冲突需要披露。APL 任职于 Nexstim、Neuronix、Starlab Neuroscience、Neuroelectrics 和 Neosync 的科学咨询委员会，并且是多项已授权和待审专利的发明人，这些专利涉及经颅磁刺激（TMS）与脑电图（EEG）及磁共振成像（MRI）实时整合的技术。

致谢

作者谨此感谢 Emily L. Thorn（文学学士）在“诱发电活动源估计”部分提供的协助。MMS 获哈佛催化剂/哈佛临床与转化科学中心（Harvard Catalyst/The Harvard Clinical and Translational Science Center）的 KL2/Catalyst 医学研究研究员培训项目资助（美国国立卫生研究院资助号 KL2 TR001100，来自国家研究资源中心和国家转化科学促进中心）。CJC 获美国国立卫生研究院资助（资助号 5K12NS066225）。APL 的部分资助来自 Sidney R. Baer Jr. 基金会、美国国立卫生研究院（资助号 R01 HD069776、R01 NS073601、R21 MH099196、R21 NS082870、R21 NS085491、R21 HD07616）以及哈佛催化剂/哈佛临床与转化科学中心（NCRR 和 NCATS，NIH UL1 RR025758）。BSC 获美国神经疾病与中风研究所资助（R01 NS073601）。

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材料

本文使用的材料清单
姓名公司目录编号评论
3T MRI 扫描仪
MRI 功能连接性软件
MRI 图像查看软件MRICron
经颅磁刺激仪NexstimeXimia Stimulator可使用其他供应商的刺激仪，例如，Magventure、Magstim
MRI 神经导航系统NexstimNBS v3.2.1替代性 MRI 神经导航系统，例如，Brainsight、Localite
兼容 TMS 的 EEG 系统NexstimEximia EEG替代产品：Brain Products、Synamps、ANT
MatlabMathworksR2012b替代软件：Octave
EEGLab
最小范数估计（Minimum Norm Estimate, MNE）软件
FreeSurfer

参考文献

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