一种操作简便的合成方法 正交三氟甲氧基化苯胺衍生物 通过 两步序列 O三氟甲基化 N芳基-N羟基乙酰胺，随后通过热诱导分子内OCF反应3-迁移被报道。
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摘要
摘要
带有三氟甲氧基（OCF₃）的分子3) 基团常表现出理想的药理学和生物学特性。然而，芳香族三氟甲氧基化化合物的简便合成在有机合成中仍是一项重大挑战。传统方法通常存在底物适用范围窄，或需使用高毒性、难操作和/或热不稳定的试剂等问题。本文报道一种操作简便的合成方法，用于制备甲基 4-乙酰氨基-3-(三氟甲氧基)苯甲酸酯，采用 1-三氟甲基-1,2-苯并碘杂氧杂环戊-3(1H)-酮作为三氟甲氧基化试剂H)-1（Togni试剂II）。将甲基4-(N-羟基乙酰氨基苯甲酸酯（1a）与Togni试剂II在催化量的碳酸铯（Cs₂CO₃）存在下反应2一氧化碳3) 在室温下用氯仿处理得到甲基 4-(N-(三氟甲氧基)乙酰氨基)苯甲酸酯 (2a）。该中间体随后转化为最终产物甲基-4-乙酰氨基-3-(三氟甲氧基)苯甲酸酯（3a在硝基甲烷中于 120 °C 反应。该方法具有普适性，可应用于合成多种化合物 正交三氟甲氧基苯胺衍生物可作为合成新药、农用化学品和功能材料的重要构建单元。
引言
自1935年首次合成三氟甲基醚以来，三氟甲氧基（OCF3）基团对生命科学和材料科学研究产生了深远影响。2 由于其具有高电负性（χ = 3.7）3 和优异的脂溶性（Πx = 1.04）4 的独特组合，三氟甲氧基基团已在医药、农业和材料工业中得到广泛应用。5-10 然而，将OCF3基团简便地引入有机分子，尤其是芳香族化合物中，仍然是合成化学中的一个重大挑战。
在过去几十年中，为应对这一挑战，研究人员开发了少数几种用于合成三氟甲氧基芳烃的转化方法。5-7,9-11 这些方法包括：(i) 三氯代前体上的氯/氟交换反应；1,12-17 (ii) 氟代甲酸酯的脱氧氟化反应；18 (iii) 氧化氟脱硫反应；19-21 (iv) 醇的亲电性三氟甲基化反应；22-25 (v) 亲核性三氟甲氧基化反应；26-30 (vi) 过渡金属介导的芳基硼酸酯和芳基锡烷的三氟甲氧基化反应；31 以及 (vii) 自由基三氟甲氧基化反应。32,33 然而，这些方法中的许多要么底物适用范围有限，要么需要使用高毒性或热不稳定的试剂。因此，由于缺乏一种通用且操作简便的合成含OCF....
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方案
1. 前体的制备：甲基4-(N-羟基乙酰氨基)苯甲酸酯（1a）的合成
- 对硝基苯甲酸甲酯的还原反应
- 将5.00 g对硝基苯甲酸甲酯（27.6 mmol，1.00当量）、159 mg 5% 载铑活性炭（Rh/C，0.300 mol% Rh）及一根磁力搅拌子加入已烘干的250 ml双颈圆底烧瓶中（于150 °C干燥18小时）。
注意：试剂可在常温常压下称量，但反应需在氮气氛围下进行。 - 将烧瓶的一个瓶口连接至氮气/真空多通管，另一个瓶口用隔垫密封。进行三次抽真空-充气循环（即， 通过抽出烧瓶中的空气并用氮气填充所形成的真空，以将烧瓶中的空气置换为氮气。
- 使用密封注射器向反应瓶中加入138 ml无水四氢呋喃（THF，0.200 M）。将反应混合物在0 °C下冷却并搅拌15分钟。
- 在0 °C下，使用密封注射器将1.47 ml水合肼（1.52 g，30.4 mmol，1.20当量）逐滴加入反应混合物中。通过薄层色谱（TLC）监测反应进程，展开剂为正己烷:乙酸乙酯（EtOAc）（4:1 v/v，Rf 以0.23的溶剂作为洗脱剂进行薄层色谱展开。
- 当对硝基苯甲酸甲酯完全消耗后，将反应混合物通过一层短柱状硅藻土进行过滤（即， Celite，5 g）置于60 ml 砂芯布氏漏斗中，通过减压抽滤。....
- 将5.00 g对硝基苯甲酸甲酯（27.6 mmol，1.00当量）、159 mg 5% 载铑活性炭（Rh/C，0.300 mol% Rh）及一根磁力搅拌子加入已烘干的250 ml双颈圆底烧瓶中（于150 °C干燥18小时）。
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结果
甲基-4-(N-羟基乙酰氨基苯甲酸酯（1a) 通过两步法合成，分离产率为92%。即， 使用5% Rh/C作为催化剂，通过肼还原对硝基苯甲酸甲酯，生成对-(4-N羟氨基苯甲酸酯，随后对生成的羟胺进行乙酰保护。 O-三氟甲基化 1a 使用催化量的碳酸铯（Cs₂CO₃）存在下，与Togni试剂II反应2CO3) 在室温下用氯仿处理，得到目标产物 4-(N-(三氟甲氧基)乙酰氨基)苯甲酸酯 (2a) ，分离产率为95%。该化合物在加热条件下发生分子内OCF反应3-中国台湾MeNO中的迁移2 在 120 °C 得到目标产物甲基-4-乙酰氨基-3-(三氟甲氧基)苯甲酸酯（3a85% 分离产率
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讨论
由于目前缺乏一种通用且操作简便的三氟甲氧基化芳烃合成方法，许多含OCF3的芳香族化合物价格极为昂贵。34 我们的策略具有广泛的官能团耐受性，可便捷地获得多种三氟甲氧基化芳烃。这些化合物可作为发现和开发新药、农用化学品及新材料的重要结构单元。
肼被用作铑催化还原硝基芳烃反应中的氢源。其质量是获得高收率还原产物的关键之一。当使用存放数月的肼时，还原收率会下降。为确保实验的可重复性，我们将部分市售大瓶装肼转移至较小的20 ml小瓶中，并从此20 ml小瓶中取用。此外，我们将小瓶储存于冰箱（4 °C）中，以减缓其分解速率。同时，缓慢加入肼对于以良好收率获得纯净的羟胺产物至关重要。
该O-三氟甲基化反应是一种由自由基介导的过程，因此从反应体系中排除氧气至关重要。若使用未脱气的氯仿作为溶剂或在空气氛围下进行反应，会导致产率降低。我们初步的机理研究表明，OCF3迁移过程涉及N-OCF3键的热诱导异裂，生成氮烯离子与三氟甲氧基负离子的紧密.......
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披露
作者声明不存在竞争性财务利益。
致谢
我们感谢纽约州立大学石溪分校为本工作提供的慷慨启动资金。我们还感谢TOSOH F-Tech公司为我们提供TMSCF3试剂，用于合成Togni试剂II。
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材料
| 姓名 | 公司 | 目录编号 | 评论 |
|---|---|---|---|
| 5% 载碳铑 | Aspira Scientific | 300835 | 5% 质量分数，干基负载 |
| 水合肼 | Sigma-Alderich | 13696HMV | 试剂级，98% |
| 乙酰氯 | Alfa Aesar | 10176887 | 98% |
| 碳酸氢钠 | Fisher Scientific | 134826 | 化学纯 |
| 碳酸铯 | Alfa Aesar | 12887 | 99.9%，金属基 |
| Togni 试剂 II | 根据文献方法制备（参考文献37）。注意：纯的Togni试剂II对撞击和摩擦敏感，需谨慎操作（参见参考文献36）。 | ||
| 四氢呋喃 | BDH | BDH1149-4LG | 用深紫色钠-二苯甲酮酮基化物蒸馏提纯 |
| 乙醚 | Fisher Scientific | 148221 | 用深紫色钠-二苯甲酮酮基化物蒸馏提纯 |
| 氯仿 | Fisher Scientific | 141739 | 经CaH2干燥后蒸馏 |
| 硝基甲烷 | Alfa Aesar | J03z053 | 经CaSO4干燥后蒸馏 |
| 硅胶 | SILICYCLE | 60514 | 40–63 µm（230–400目） |
| 硅藻土 | EMD | 2012040674 | 未经酸洗 |
参考文献
- Yagupolskii, L. M. Sintez proizvodnykh feniltriftormetilovogo efira. Dokl. Akad. Nauk SSSR. 105, 100-102 (1955).
- Booth, H. S., Burchfield, P. E. Fluorination of halogeno methyl ethers. I. Fluorination of trichlorodimethyl ether. J. Am. Chem. Soc. 57
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