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Chemistry

协议的合成<em>邻</em> -trifluoromethoxylated苯胺类化合物

Published: January 19, 2016
doi:
10.3791/53789
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Summary

An operationally simple procedure for the synthesis of ortho-trifluoromethoxylated aniline derivatives via a two-step sequence of O-trifluoromethylation of N-aryl-N-hydroxyacetamide followed by thermally induced intramolecular OCF3-migration is reported.

Abstract

分子轴承三氟甲氧基（OCF 3）基团常表现所需的药理学和生物学性质。然而，trifluoromethoxylated芳香族化合物的简便合成保持在有机合成中一个巨大的挑战。传统的方法往往来自贫困基底范围受到影响，或要求使用高毒，难以处理，和/或热不稳定的试剂。此，我们报告为甲基-4-乙酰氨基-3-（三氟甲氧基）苯甲酸甲酯的使用合成一个用户友好的协议-1-三氟甲基-1,2-苯碘酰-3-（1H） -酮（TOGNI试剂Ⅱ）。在碳酸铯的催化量存在下处理甲基4-（N- -hydroxyacetamido）苯甲酸甲酯（1a）与 TOGNI试剂II（铯2 CO 3）的氯仿在室温，得到4-（N – （三氟甲氧基）乙酰氨基）苯甲酸甲酯（2a）中 。然后将该中间体转化为最终产物甲基-4-乙酰氨基-3-（trifluoromethoxy）苯甲酸甲酯（3a）的硝基甲烷中，在120℃。此过程是一般性的，可以应用到邻 -trifluoromethoxylated苯胺衍生物的广谱性，这可以作为有用的合成构建模块的新药物，农用化学品和功能材料的发现和开发的合成。

Introduction

该三氟甲氧基（OCF 3）集团已在1935年2，因为三氟甲基醚的首次合成生命和材料科学的研究产生深远的影响。由于其独特的电负性高的组合（χ= 3.7）3和优良的亲脂性（ΠX = 1.04），4三氟甲氧基发现在医药，农业和材料行业有着广泛的应用。5-10但是，轻便引入OCF 3组分成有机分子，尤其是芳香族化合物，保留在合成化学的一个重大挑战。

在过去的几十年中，努力解决这一挑战导致少数变换为trifluoromethoxylated芳烃的合成的发展5-7,9-11这些包括:（i）氯/氟对三氯化前体交换; 1,12- -17（ⅱ）deoxyfluorination fluoroformates的; 18 </SUP>（ⅲ）氧化fluorodesulfurization; 19-21（ⅳ）醇的亲电三氟甲基化; 22-25（v）的亲核trifluoromethoxylation; 26-30，（ⅵ）过渡金属-介导的芳基硼酸盐和锡烷的trifluoromethoxylation; 31及（vii ）基团trifluoromethoxylation。32,33然而，许多这些方法要么患有差基板范围，或需要使用高毒性和/或热不稳定的试剂。因此，由于缺乏合成OCF 3含化合物的一般的和用户友好的方法，该OCF 3组的潜力还没有得到充分利用在化学。

作为我们在trifluoromethoxylation反应利益的一部分，34我们描述本文的两步协议 （即， 自由基 O2 -trifluoromethylation和热诱导OCF 3 -migration）为甲基-4-乙酰氨基-3-（三氟甲氧基的合成）苯甲酸甲酯（3a）的选自甲基4-（N- -hydroxyacetamido）苯甲酸甲酯（1a）中 。该策略是易于操作，适用于大范围的邻 -trifluoromethoxylated苯胺衍生物的合成。

Protocol

1.前体的制备:4-（N -hydroxyacetamido）苯甲酸（1a）的合成

  1. 还原甲基-4-硝基苯甲酸甲酯。
    1. 加甲基5.00克4-硝基苯甲酸酯（27.6毫摩尔，1.00当量），5％铑炭（铑/℃，0.300摩尔％的Rh）159毫克，和磁力搅拌棒的烘箱干燥的250个ml的双颈圆底烧瓶中（在150℃下干燥18小时）。
      注:试剂可以在环境气氛下进行称重。然而，反应需要在氮气氛下，以进行。
    2. 烧瓶中的一个颈部连接到氮/真空歧管帽等颈部有隔膜。执行三次真空-再填充循环（即，空气泵出将烧瓶和更换所得真空以氮气），以取代空气中氮气的烧瓶中。
    3. 添加138毫升无水四氢呋喃（THF，0.200 M），使用气密注射器向反应烧瓶中。酷搅拌反应mixt的茜在0℃下15分钟。
    4. 添加1.47 ml的一水合肼（1.52克，30.4毫摩尔，1.20当量）滴加到反应混合物在0℃下用气密注射器。监视使用薄层色谱（TLC）的反应。使用己烷:乙酸乙酯（EtOAc）（4:1体积/体积，R F = 0.23）作为洗脱剂来开发薄层。
    5. 当甲基-4-硝基苯甲酸甲酯被完全消耗，通过硅藻土在60ml的短垫（即，硅藻土，5克）过滤该反应混合物用真空过滤熔块布氏漏斗。洗用EtOAc过滤器（20毫升×3次）。使用旋转蒸发，得到粗的4-（N- -hydroxyamino）苯甲酸甲酯，其直接使用而不需要进一步纯化，真空浓缩滤液。
  2. 4-（N -hydroxyamino）苯甲酸乙酰保护
    1. 添加2.55克碳酸氢钠（ 碳酸氢钠 ，30.4毫摩尔，1.20当量），所有的粗从先前步骤中获得的4-（N- -hydroxyamino）苯甲酸甲酯，和搅拌棒的烘箱干燥的500个毫升双颈圆底烧瓶中。
    2. 盖上单颈有隔膜且连接另一个脖子氮气/真空歧管。执行三次真空 – 再填充循环更换空气与氮气的烧瓶中。
    3. 添加138毫升无水二乙醚（Et 2 O等，0.200 M）的使用气密注射器向反应烧瓶中。凉爽和搅拌在0℃下将反应混合物15分钟。
    4. 在无水Et 2 O等（138毫升，0.220 M）的制备的乙酰氯的溶液（2.17毫升，2.39克，30.4毫摩尔，1.20当量）。添加使用注射泵在0℃的溶液，以将反应混合物在10.0毫升/小时的速度。
    5. 在添加结束时，通过硅藻土短垫过滤反应混合物（即，硅藻土，5克）在60毫升用真空过滤熔块布氏漏斗。洗用EtOAc过滤器（20毫升×3次）。浓缩使用旋转蒸发滤液在真空中 。
    6. 纯化粗产物用快速柱色谱法35纯化，用己烷:乙酸乙酯（4:1至1:1（体积/体积））（R F = 0.13，己烷:乙酸乙酯（4:1（体积/体积）），得到5.31克甲基4-（N- -hydroxyacetamido）苯甲酸甲酯，为浅黄色固体（25.4毫摩尔，92％产率）。

2.合成4-（N – （三氟甲氧基）乙酰氨基）苯甲酸甲酯的（2a）的

  1. 添加2.00的克甲基4-（N- -hydroxyacetamido）苯甲酸甲酯（1a）的 （9.56毫摩尔，1.00当量）的，311毫克的铯2 CO 3（0.956毫摩尔，10.0％摩尔），3.63克TOGNI试剂Ⅱ的（11.5毫摩尔， 1.20当量）和磁搅拌棒的烘箱干燥的250ml园底烧瓶手套箱（氮气氛中）。
    注意:此反应也可以使用Schlenk技术手套箱以外进行。
    注意:纯TOGNI试剂二是撞击和摩擦敏感，明火S，应避免火花和/或研磨。柔软和抛光工具应该用于操作。此外，该反应混合物应该后面的安全防护罩进行搅拌。36
  2. 添加95.6 ml的干燥并脱气的氯仿（ 氯仿 ，0.100 M）的反应烧瓶中。
  3. 帽与隔膜的烧瓶中并搅拌，在23℃ 的 N 2气氛下，将反应混合物的内部或手套箱16小时之外。
  4. 通过过滤漏斗过滤该反应混合物以除去任何固体残余物​​。集中使用旋转蒸发器将滤液在真空中。
  5. 二氯甲烷（CH 2 Cl 2中）:用快速柱色谱纯化，用己烷纯化粗产物（7:3至0:1（体积/体积））（R F = 0.44（CH 2 Cl 2中），得到 2.51克的4-（N – （三氟甲氧基）乙酰氨基）苯甲酸甲酯（9.05毫摩尔，95％产率）。
    注:TOGNI试剂II准备协议源就文献方法37和在-35℃下储存在手套箱冷冻器以保持其在一段长期的品质。此反应是氧敏感。虽然所有的试剂可以在环境气氛下称出在RT，除去从反应烧瓶所有氧气是至关重要的。干燥并脱气氯仿的制备是通过从CAH 2氮气氛，接着通过进行冷冻-泵-解冻过程的三个周期下蒸馏它。

经由 OCF 3 -migration（3a）的4-乙酰氨基-3-（三氟甲氧基）苯甲酸甲酯的合成3.甲酯的

  1. 添加2.51克4-（N – （三氟甲氧基）乙酰氨基）苯甲酸甲酯（9.05毫摩尔，1.0当量），磁搅拌棒，和9.05米诺2（1.00 M）中的溶液到50毫升压力容器中。帽带螺丝帽的容器中。
  2. 搅拌在120℃的反应混合物中的安全防护罩20小时后。
    注意:不纯硝基甲烷是爆炸性的，因此反应混合物应在安全防护罩后面进行搅拌。
  3. 冷却反应混合物至RT。
  4. 将反应混合物转移到100ml圆底烧瓶中。
  5. 集中使用旋转蒸发器在真空下将反应混合物。
  6. 纯化粗产物用快速柱色谱纯化，用己烷:EtOAc（9:1至7:3（V / V））（R F = 0.51己烷:乙酸乙酯（4:1（体积/体积）），得到 2.13克4-乙酰氨基-3-（三氟甲氧基）苯甲酸甲酯（7.69毫摩尔，85％）。
    注意:此反应可以在环境气氛下进行。不需要氮气氛。圆底烧瓶中装有水冷凝器，可作为一种替代的反应装置。

新产品4表征

  1. 表征的所有新的化合物通过 1 H，13 C NMR光谱和高分辨质谱和使用19 F核磁共振光谱来表征包含氟原子的化合物。34

Representative Results

Discussion

由于缺乏一个全面和人性化的程序trifluoromethoxylated芳烃的合成，许多OCF 3含芳香族化合物是非常昂贵的。34我们的策略取代了广阔的官能团耐受性，并提供了一个易于访问各种trifluoromethoxylated芳烃。这些化合物可以作为用于新药物，农用化学品，和材料的发现和开发作为有价值积木。

肼用作氢的来源为铑催化的还原硝基芳烃的。其质量是在获得还原产物中高产率的关键之一。在减少产量的时候一个月的几个大的肼被用来下降。为了确保再现性，我们转移一些肼从一个大型商业瓶到一个较小的20ml小瓶中，并从20ml小瓶中使用它。此外，我们将其存储在冰箱（4℃），以减慢的速度的分解。此外，缓慢加入肼是获得干净的羟胺的良好收益的关键。

的O-三氟甲基化是自由基介导的过程，所以排除在反应混合物的氧气是至关重要的。使用未脱气氯仿作为溶剂或执行环境气氛下的反应导致较低的产率。表明我们的初步机理研究的OCF 3 -migration过程包括热致的N OCF 3键异裂生成紧密的离子对nitrenium离子和trifluoromethoxide的34 Trifluoromethoxide攻击邻的nitrenium离子位上随后互变异构化，得到期望的邻 trifluoromethoxylated苯胺衍生物。在缺电子基板的nitrenium离子的形成是大力不受欢迎，因此需要较高的反应温度。

总共玛丽，我们报道了通用和实验室规模的综合协议邻 -OCF 3苯胺衍生物的区域选择性合成。这个策略有几个独特的功能:（一）广泛的官能团和替代模式的耐受性; （二）我们的协议将使trifluoromethoxylation提供给更广泛的合成社区的操作简便性;和（iii）的最终产物是新的，并可以作为对生命和材料科学的研究有用的合成构建块。一些故障诊断程序这里概述:（ⅰ）存储还原产物，芳基羟胺，在冷冻或立即将其用于下一步骤; （ii）监督缩小/保护反应，密切配合TLC避免过度降低硝基芳烃或保护N-羟胺的; （三）被排除在反应混合物中的氧气是硝基芳烃和 O的-trifluoromethylation减少关键; （ⅳ）更高reactioÑ ​​温度是需要在分子内OCF 3 -migration步骤缺电子芳烃。

Disclosures

The authors have nothing to disclose.

Acknowledgements

Materials

5% Rhodium on carbonAspira Scientific3008355% wt% dry loading
Hydrazine monohydrateSigma-Alderich13696HMVReagent grade, 98%
Acetyl chlorideAlfa Aesar1017688798%
Sodium bicarbonateFisher Scientific134826Chemical pure
Cesium carbonateAlfa Aesar1288799.9%, metals basis
Togni Reagent IIPrepared according to the literature procedure (ref 37). Caution: Pure Togni reagent II is impact and friction sensitive, treat it with great care (see ref. 36).
TetrahydrofuranBDHBDH1149-4LGDistilled from deep purple sodium benzophenone ketyl.
Diethyl EtherFisher Scientific148221Distilled from deep purple sodium benzophenone ketyl.
ChloroformFisher Scientific141739Dried over CaH<sub>2</sub> and distilled
NitromethaneAlfa AesarJ03z053Dried over CaSO<sub>4</sub> and distilled
Silica gelSILICYCLE6051440-63 &micro;m (230-400 mesh)
CeliteEMD2012040674Not acid washed
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Feng, P., Ngai, M. Protocol for the Synthesis of Ortho-trifluoromethoxylated Aniline Derivatives. J. Vis. Exp. (107), e53789, doi:10.3791/53789 (2016).
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