需要JoVE订阅才能观看此内容。 请登录或开始免费试用

方法文章

邻位-三氟甲氧基苯胺衍生物的合成方案

10.1K 次观看

⸱

DOI：

10.3791/53789

⸱

2016年1月19日

 , 
1Department of Chemistry, State University of New York at Stony Brook, 2Institute of Chemical Biology and Drug Discovery, State University of New York at Stony Brook

本文内容

摘要

一种操作简便的合成方法 正交三氟甲氧基化苯胺衍生物 通过 两步序列 O三氟甲基化 N芳基-N羟基乙酰胺，随后通过热诱导分子内OCF反应3-迁移被报道。

摘要

带有三氟甲氧基（OCF₃）的分子3) 基团常表现出理想的药理学和生物学特性。然而，芳香族三氟甲氧基化化合物的简便合成在有机合成中仍是一项重大挑战。传统方法通常存在底物适用范围窄，或需使用高毒性、难操作和/或热不稳定的试剂等问题。本文报道一种操作简便的合成方法，用于制备甲基 4-乙酰氨基-3-(三氟甲氧基)苯甲酸酯，采用 1-三氟甲基-1,2-苯并碘杂氧杂环戊-3(1H)-酮作为三氟甲氧基化试剂H)-1（Togni试剂II）。将甲基4-(N-羟基乙酰氨基苯甲酸酯（1a）与Togni试剂II在催化量的碳酸铯（Cs₂CO₃）存在下反应2一氧化碳3) 在室温下用氯仿处理得到甲基 4-(N-(三氟甲氧基)乙酰氨基)苯甲酸酯 (2a）。该中间体随后转化为最终产物甲基-4-乙酰氨基-3-(三氟甲氧基)苯甲酸酯（3a在硝基甲烷中于 120 °C 反应。该方法具有普适性，可应用于合成多种化合物 正交三氟甲氧基苯胺衍生物可作为合成新药、农用化学品和功能材料的重要构建单元。

引言

自1935年首次合成三氟甲基醚以来，三氟甲氧基（OCF3）基团对生命科学和材料科学研究产生了深远影响。2 由于其具有高电负性（χ = 3.7）3 和优异的脂溶性（Πx = 1.04）4 的独特组合，三氟甲氧基基团已在医药、农业和材料工业中得到广泛应用。5-10 然而，将OCF3基团简便地引入有机分子，尤其是芳香族化合物中，仍然是合成化学中的一个重大挑战。

在过去几十年中，为应对这一挑战，研究人员开发了少数几种用于合成三氟甲氧基芳烃的转化方法。5-7,9-11 这些方法包括：(i) 三氯代前体上的氯/氟交换反应；1,12-17 (ii) 氟代甲酸酯的脱氧氟化反应；18 (iii) 氧化氟脱硫反应；19-21 (iv) 醇的亲电性三氟甲基化反应；22-25 (v) 亲核性三氟甲氧基化反应；26-30 (vi) 过渡金属介导的芳基硼酸酯和芳基锡烷的三氟甲氧基化反应；31 以及 (vii) 自由基三氟甲氧基化反应。32,33 然而，这些方法中的许多要么底物适用范围有限，要么需要使用高毒性或热不稳定的试剂。因此，由于缺乏一种通用且操作简便的合成含OCF3化合物的方法，OCF3基团在化学中的潜力尚未得到充分挖掘。

作为我们对三氟甲氧基化反应研究兴趣的一部分，34 我们在此描述一种两步法方案（即， 自由基 O三氟甲基化和热诱导的OCF3-迁移）用于合成甲基4-乙酰氨基-3-(三氟甲氧基)苯甲酸酯（3a) 来自甲基 4-(N-羟基乙酰氨基苯甲酸酯（1a）。该策略操作简便，适用于多种化合物的合成 正交三氟甲氧基苯胺衍生物

访问受限。请登录或开始试用以查看此内容。

方案

1. 前体的制备：甲基4-(N-羟基乙酰氨基)苯甲酸酯（1a）的合成

  1. 对硝基苯甲酸甲酯的还原反应
    1. 将5.00 g对硝基苯甲酸甲酯（27.6 mmol，1.00当量）、159 mg 5% 载铑活性炭（Rh/C，0.300 mol% Rh）及一根磁力搅拌子加入已烘干的250 ml双颈圆底烧瓶中（于150 °C干燥18小时）。
      注意：试剂可在常温常压下称量，但反应需在氮气氛围下进行。
    2. 将烧瓶的一个瓶口连接至氮气/真空多通管，另一个瓶口用隔垫密封。进行三次抽真空-充气循环（即， 通过抽出烧瓶中的空气并用氮气填充所形成的真空，以将烧瓶中的空气置换为氮气。
    3. 使用密封注射器向反应瓶中加入138 ml无水四氢呋喃（THF，0.200 M）。将反应混合物在0 °C下冷却并搅拌15分钟。
    4. 在0 °C下，使用密封注射器将1.47 ml水合肼（1.52 g，30.4 mmol，1.20当量）逐滴加入反应混合物中。通过薄层色谱（TLC）监测反应进程，展开剂为正己烷:乙酸乙酯（EtOAc）（4:1 v/v，Rf 以0.23的溶剂作为洗脱剂进行薄层色谱展开。
    5. 当对硝基苯甲酸甲酯完全消耗后，将反应混合物通过一层短柱状硅藻土进行过滤（即， Celite，5 g）置于60 ml 砂芯布氏漏斗中，通过减压抽滤。用乙酸乙酯（20 ml × 3次）洗涤滤饼。合并滤液并浓缩 在真空中 使用旋转蒸发仪得到粗产物甲基 4-(N-hydroxyamino)苯甲酸酯，直接使用，无需进一步纯化。
  2. 乙酰基保护甲基-4-(N-羟氨基苯甲酸
    1. 加入2.55 g碳酸氢钠（NaHCO₃）3，30.4 mmol，1.20 当量），所有粗制的甲基 4-(N将上一步得到的 -羟基氨基苯甲酸和搅拌子加入一个已烘干的500 ml双颈圆底烧瓶中。
    2. 用隔垫封住一个瓶口，并将另一个瓶口连接至氮气/真空多通管。进行三次抽真空-充氮气循环，以置换烧瓶中的空气为氮气。
    3. 加入138 ml无水乙醚（Et2使用密封注射器将 O（0.200 M）加入反应瓶中。将反应混合物在 0 °C 下冷却并搅拌 15 分钟。
    4. 将乙酰氯（2.17 ml，2.39 g，30.4 mmol，1.20 当量）溶于无水 Et2O (138 ml, 0.220 M)。使用注射泵以 10.0 ml/hr 的速率在 0 °C 下将该溶液加入反应混合物中。
    5. 加样结束后，将反应混合物通过一层短柱状的硅藻土进行过滤（即， Celite，5 g）置于60 ml 砂芯布氏漏斗中，通过减压抽滤。用乙酸乙酯（20 ml × 3次）洗涤滤饼。合并滤液并浓缩 在真空中 使用旋转蒸发仪。
    6. 通过快速柱色谱法纯化粗产物35 以正己烷:乙酸乙酯（4:1 至 1:1 (v/v)）梯度洗脱（Rf = 0.13，石油醚:乙酸乙酯（4:1，v/v）体系，得到5.31 g甲基4-(N-hydroxyacetamido)苯甲酸酯，为淡黄色固体（25.4 mmol，92% 收率）。

2. 甲基4-(N-(三氟甲氧基)乙酰氨基)苯甲酸酯（2a）的合成

  1. 加入2.00 g的4-(甲基N-羟基乙酰氨基)苯甲酸酯（1a)（9.56 mmol，1.00 当量），311 mg Cs2一氧化碳3 （0.956 mmol，10.0 mol%）、3.63 g Togni试剂II（11.5 mmol，1.20当量）以及一支磁力搅拌子加入氮气氛围手套箱中的一个经烘箱干燥的250 ml圆底烧瓶内。
    注意：此反应也可在手套箱外使用施伦克技术进行。
    注意：纯Togni试剂II对撞击和摩擦敏感，应避免明火、火花和研磨。操作时应使用柔软且表面光滑的工具。此外，反应混合物应在安全屏蔽后搅拌。36
  2. 加入95.6 ml干燥且脱气的氯仿（CHCl₃）。3，0.100 M）加入反应瓶中。
  3. 用隔垫密封烧瓶，并在氮气氛围下于23 °C搅拌反应混合物2 在手套箱内或外的环境中放置16小时。
  4. 通过漏斗过滤反应混合物以除去任何固体残渣。将滤液浓缩 真空 使用旋转蒸发仪。
  5. 使用正己烷：二氯甲烷（CH2Cl2)（7.3:0.1（v/v））（Rf = 0.44（CH2Cl2以得到 2.51 g 甲基-4-(N-(三氟甲氧基)乙酰氨基)苯甲酸酯（9.05 mmol，95%产率）.
    注意：Togni试剂II根据文献方法制备37 并在手套箱冰箱中于 -35 °C 下保存，以长期维持其质量。该反应对氧气敏感。尽管所有试剂均可在室温下于常压环境中称量，但从反应瓶中彻底去除氧气至关重要。干燥并脱气的 CHCl3 由CaH蒸馏制备2 在氮气氛围下进行三次冻抽换气循环操作。

3. 甲基-4-乙酰氨基-3-(三氟甲氧基)苯甲酸酯的合成 通过 OCF3-迁移（3a）

  1. 加入2.51 g 4-甲基N-(三氟甲氧基)乙酰氨基)苯甲酸酯 (9.05 mmol, 1.0 当量)、磁力搅拌子和 9.05 ml 的 MeNO2 将（1.00 M）溶液转移至50 ml高压反应釜中，用螺口盖密封容器。
  2. 在安全挡板后将反应混合物于 120 °C 搅拌 20 小时。
    注意：不纯的硝基甲烷具有爆炸性，因此反应混合物应在安全屏蔽后搅拌。
  3. 将反应混合物冷却至室温。
  4. 将反应混合物转移至100 ml圆底烧瓶中。
  5. 浓缩反应混合物 在真空中 使用旋转蒸发仪。
  6. 使用己烷:乙酸乙酯（9:1 至 7:3 (v/v)）作为洗脱剂，通过快速柱色谱纯化粗产物（Rf = 0.51 己烷:乙酸乙酯（4:1 (v/v)）以得到 2.13 克 4-乙酰氨基-3-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯（7.69 毫摩尔，85%）。
    注意：该反应可在常压空气氛围中进行，无需氮气氛围。也可使用配备水冷凝管的圆底烧瓶作为替代反应装置。

4. 新产品的表征

  1. 通过1H、13C核磁共振波谱和高分辨质谱对所有新化合物进行表征，并使用19F核磁共振波谱对含氟原子的化合物进行表征34。

访问受限。请登录或开始试用以查看此内容。

结果

甲基-4-(N-羟基乙酰氨基苯甲酸酯（1a) 通过两步法合成，分离产率为92%。即， 使用5% Rh/C作为催化剂，通过肼还原对硝基苯甲酸甲酯，生成对-(4-N羟氨基苯甲酸酯，随后对生成的羟胺进行乙酰保护。 O-三氟甲基化 1a 使用催化量的碳酸铯（Cs₂CO₃）存在下，与Togni试剂II反应2CO3) 在室温下用氯仿处理，得到目标产物 4-(N-(三氟甲氧基)乙酰氨基)苯甲酸酯 (2a) ，分离产率为95%。该化合物在加热条件下发生分子内OCF反应3-中国台湾MeNO中的迁移2 在 120 °C 得到目标产物甲基-4-乙酰氨基-3-(三氟甲氧基)苯甲酸酯（3a85% 分离产率

访问受限。请登录或开始试用以查看此内容。

讨论

由于目前缺乏一种通用且操作简便的三氟甲氧基化芳烃合成方法，许多含OCF3的芳香族化合物价格极为昂贵。34 我们的策略具有广泛的官能团耐受性，可便捷地获得多种三氟甲氧基化芳烃。这些化合物可作为发现和开发新药、农用化学品及新材料的重要结构单元。

肼被用作铑催化还原硝基芳烃反应中的氢源。其质量是获得高收率还原产物的关键之一。当使用存放数月的肼时，还原收率会下降。为确保实验的可重复性，我们将部分市售大瓶装肼转移至较小的20 ml小瓶中，并从此20 ml小瓶中取用。此外，我们将小瓶储存于冰箱（4 °C）中，以减缓其分解速率。同时，缓慢加入肼对于以良好收率获得纯净的羟胺产物至关重要。

该O-三氟甲基化反应是一种由自由基介导的过程，因此从反应体系中排除氧气至关重要。若使用未脱气的氯仿作为溶剂或在空气氛围下进行反应，会导致产率降低。我们初步的机理研究表明，OCF3迁移过程涉及N-OCF3键的热诱导异裂，生成氮烯离子与三氟甲氧基负离子的紧密...

访问受限。请登录或开始试用以查看此内容。

披露

作者声明不存在竞争性财务利益。

致谢

我们感谢纽约州立大学石溪分校为本工作提供的慷慨启动资金。我们还感谢TOSOH F-Tech公司为我们提供TMSCF3试剂，用于合成Togni试剂II。

访问受限。请登录或开始试用以查看此内容。

材料

本文使用的材料清单
姓名公司目录编号评论
5% 载碳铑Aspira Scientific3008355% 质量分数，干基负载
水合肼Sigma-Alderich13696HMV试剂级，98%
乙酰氯Alfa Aesar1017688798%
碳酸氢钠Fisher Scientific134826化学纯
碳酸铯Alfa Aesar1288799.9%，金属基
Togni 试剂 II根据文献方法制备（参考文献37）。注意：纯的Togni试剂II对撞击和摩擦敏感，需谨慎操作（参见参考文献36）。
四氢呋喃BDHBDH1149-4LG用深紫色钠-二苯甲酮酮基化物蒸馏提纯
乙醚Fisher Scientific148221用深紫色钠-二苯甲酮酮基化物蒸馏提纯
氯仿Fisher Scientific141739经CaH2干燥后蒸馏
硝基甲烷Alfa AesarJ03z053经CaSO4干燥后蒸馏
硅胶SILICYCLE6051440–63 µm（230–400目）
硅藻土EMD2012040674未经酸洗

参考文献

  1. Yagupolskii, L. M. Sintez proizvodnykh feniltriftormetilovogo efira. Dokl. Akad. Nauk SSSR. 105, 100-102 (1955).
  2. Booth, H. S., Burchfield, P. E. Fluorination of halogeno methyl ethers. I. Fluorination of trichlorodimethyl ether. J. Am. Chem. Soc. 57, 2070(1935).
  3. McClinton, M. A., McClinton, D. A. Trifluoromethylations and related reactions in organic-chemistry. Tetrahedron. 48, 6555-6666 (1992).
  4. Hansch, C., Leo, A. Substituent Constants for Correlation Analysis in Chemistry and Biology. , Wiley. (1979).
  5. Leroux, F., Jeschke, P., Schlosser, M. Alpha-fluorinated ethers, thioethers, and amines: Anomerically biased species. Chem. Rev. 105, 827-856 (2005).
  6. Jeschke, P., Baston, E., Leroux, F. R. Alpha-fluorinated ethers as 'exotic' entity in medicinal chemistry. Mini-Rev. Med. Chem. 7, 1027-1034 (2007).
  7. Leroux, F. R., Manteau, B., Vors, J. P., Pazenok, S. Trifluoromethyl ethers - synthesis and properties of an unusual substituent. Beilstein J. Org. Chem. 4, (2008).
  8. Fantasia, S., Welch, J. M., Togni, A. Reactivity of a hypervalent iodine trifluoromethylating reagent toward THF: ring opening and formation of trifluoromethyl ethers. J. Org. Chem. 75, 1779-1782 (2010).
  9. Manteau, B., Pazenok, S., Vors, J. P., Leroux, F. R. New trends in the chemistry of alpha-fluorinated ethers, thioethers, amines and phosphines. J. Fluorine Chem. 131, 140-158 (2010).
  10. Landelle, G., Panossian, A., Leroux, F. R. Trifluoromethyl ethers and -thioethers as tools for medicinal chemistry and drug discovery. Curr. Top. Med. Chem. 14, 941-951 (2014).
  11. Liang, T., Neumann, C. N., Ritter, T. Introduction of fluorine and fluorine-containing functional groups. Angew. Chem. Int. Ed. 52, 8214-8264 (2013).
  12. Yarovenko, N. N., Vasileva, A. S. A new method for the introduction of trihalomethyl groups into organic molecules. Zh. Obshch. Khim. 28, 2502-2504 (1958).
  13. Yagupols, L., Troitskaya, V. I. Synthesis of phenyl trifluoromethyl ether derivatives. Zh. Obshch. Khim. 31, 915-924 (1961).
  14. Yagupolskii, L. M., Orda, V. V. Bis(triftormetoksi I triftormetilmerkapto)-proizvodnye benzola. Zh. Obshch. Khim. 34, 1979-1984 (1964).
  15. Louw, R., Franken, P. W. Selective side-chain chlorination of methoxybenzenes. Chem Ind-London. , 127-128 (1977).
  16. Feiring, A. E. Chemistry in hydrogen-fluoride. 7. Novel synthesis of aryl trifluoromethyl ethers. J. Org. Chem. 44, 2907-2910 (1979).
  17. Salome, J., Mauger, C., Brunet, S., Schanen, V. Synthesis conditions and activity of various Lewis acids for the fluorination of trichloromethoxy-benzene by HF in liquid phase. J. Fluorine Chem. 125, 1947-1950 (2004).
  18. Sheppard, W. A. Alpha-Fluorinated Ethers. I. Aryl Fluoroalkyl Ethers. J. Org. Chem. 29, 1-11 (1964).
  19. Kuroboshi, M., Suzuki, K., Hiyama, T. Oxidative desulfurization-fluorination of xanthates - a convenient synthesis of trifluoromethyl ethers and difluoro(methylthio)methyl ethers. Tetrahedron Lett. 33, 4173-4176 (1992).
  20. Kanie, K., Tanaka, Y., Suzuki, K., Kuroboshi, M., Hiyama, T. A convenient synthesis of trifluoromethyl ethers by oxidative desulfurization-fluorination of dithio carbonates. Bull. Chem. Soc. Jpn. 73, 471-484 (2000).
  21. Kuroboshi, M., Kanie, K., Hiyama, T. Oxidative desulfurization-fluorination: A facile entry to a wide variety of organofluorine compounds leading to novel liquid-crystalline materials. Adv. Synth. Catal. 343, 235-250 (2001).
  22. Umemoto, T. Electrophilic perfluoroalkylating agents. Chem. Rev. 96, 1757-1777 (1996).
  23. Umemoto, T., Adachi, K., Ishihara, S. CF3 oxonium salts, O-(trifluoromethyl)dibenzofuranium salts: in situ synthesis, properties, and application as a real CF3+ species reagent. J. Org. Chem. 72, 6905-6917 (2007).
  24. Stanek, K., Koller, R., Togni, A. Reactivity of a 10-I-3 hypervalent iodine trifluoromethylation reagent with phenols. J. Org. Chem. 73, 7678-7685 (2008).
  25. Koller, R., et al. Zinc-mediated formation of trifluoromethyl ethers from alcohols and hypervalent iodine trifluoromethylation reagents. Angew. Chem. Int. Ed. 48, 4332-4336 (2009).
  26. Trainor, G. L. The preparation of O-trifluoromethyl carbohydrates. J. Carbohydr. Chem. 4, 545-563 (1985).
  27. Nishida, M., Vij, A., Kirchmeier, R. L., Shreeve, J. M. Synthesis of polyfluoro aromatic ethers - a facile route using polyfluoroalkoxides generated from carbonyl and trimethysilyl compounds. Inorg. Chem. 34, 6085-6092 (1995).
  28. Kolomeitsev, A. A., Vorobyev, M., Gillandt, H. Versatile application of trifluoromethyl triflate. Tetrahedron Lett. 49, 449-454 (2008).
  29. Marrec, O., Billard, T., Vors, J. P., Pazenok, S., Langlois, B. R. A deeper insight into direct trifluoromethoxylation with trifluoromethyl triflate. J. Fluorine Chem. 131, 200-207 (2010).
  30. Marrec, O., Billard, T., Vors, J. P., Pazenok, S., Langlois, B. R. A new and direct trifluoromethoxylation of aliphatic substrates with 2,4-dinitro(trifluoromethoxy)benzene. Adv. Synth. Catal. 352, 2831-2837 (2010).
  31. Huang, C. H., Liang, T., Harada, S., Lee, E., Ritter, T. Silver-mediated trifluoromethoxylation of aryl stannanes and arylboronic acids. J. Am. Chem. Soc. 133, 13308-13310 (2011).
  32. Rozen, S. Selective fluorinations by reagents containing the OF group. Chem. Rev. 96, 1717-1736 (1996).
  33. Venturini, F., et al. Direct trifluoro-methoxylation of aromatics with perfluoro-methyl-hypofluorite. J. Fluorine Chem. 140, 43-48 (2012).
  34. Hojczyk, K. N., Feng, P., Zhan, C., Ngai, M. -Y. Trifluoromethoxylation of arenes: synthesis of ortho-trifluoromethoxylated aniline derivatives by OCF3 migration. Angew. Chem. Int. Ed. 53, 14559-14563 (2014).
  35. Still, W. C., Kahn, M., Mitra, A. Rapid chromatographic technique for preparative separations with moderate Resolution. J. Org. Chem. 43, 2923-2925 (1978).
  36. Fiederling, N., Haller, J., Schramm, H. Notification about the Explosive Properties of Togni's Reagent II and One of Its Precursors. Org. Process Res. Dev. 17, 318-319 (2013).
  37. Matousek, V., Pietrasiak, E., Schwenk, R., Togni, A. One-pot synthesis of hypervalent iodine reagents for electrophilic trifluoromethylation. J. Org. Chem. 78, 6763-6768 (2013).

访问受限。请登录或开始试用以查看此内容。

重印与许可

标签

Togni II 19 4 3
邻位-三氟甲氧基苯胺衍生物的合成方案
联系我们
向图书馆推荐

隐私政策

使用条款

政策

版权所有 © 2026 MyJoVE Corporation。保留所有权利。