静脉注射内毒素可稳定地引发剂量依赖性的生理和免疫学改变，这些改变与多种病理状态一致。这种简化论方法可用于研究、模拟以及实验性调控人体全身性炎症及其后续效应。
本文内容
摘要
摘要
炎症通路的激活是多种急性和慢性疾病状态中的核心机制。无论是由病原体相关分子模式还是组织损伤相关分子模式所触发，这些通路均会激活共同的生化途径，导致保守但可变的生理学和免疫学改变。解析和阐明表型差异背后的关键决定因素及其作用机制，有望推动新型治疗策略的发展。
静脉（IV）给予内毒素（革兰氏阴性菌脂多糖，一种特异性的 Toll 样受体 4 激动剂）代表了人类全身性炎症的 体内 模型。美国国立卫生研究院临床中心参考内毒素（CCRE，Escherichia coli O:113:H10:K 阴性）被用于可靠且可重复地诱导出血管、血液学、内分泌、免疫学及器官特异性功能变化，这些变化在不同程度上模拟了病理状态早期所观察到的现象。通过调整剂量（0.06 - 4 ng/kg）和暴露时间尺度（弹丸式注射 vs. 输注），可复制急性或慢性炎症，并诱导出不同程度的炎症严重程度，其中较高剂量（2 - 4 ng/kg）常用于建立“类脓毒症”状态。此外，可在内毒素暴露前或暴露后给予已知或新型药物化合物，以评估其对炎症级联反应的影响。尽管在适用范围和普适性方面存在一定局限，人类静脉内毒素激发试验仍为研究可诱导的生理反应和炎症通路提供了独特的平台。若合理应用，该模型有助于将相关机制认知转化为治疗创新。
引言
不同病因、严重程度和持续时间的炎症是多种疾病病理过程的核心组成部分。从脓毒症或创伤等以严重但持续时间较短的炎症为主的危重疾病，到2型糖尿病、动脉粥样硬化和阿尔茨海默病等以持续性低水平炎症状态为病理因素的慢性疾病，炎症通路的失调是全球发病率和死亡率的重要驱动因素1,2。
炎症由病原体相关分子模式（PAMPs）或损伤相关分子模式（DAMPs）的存在所启动——这些分子通常是因组织损伤而释放的细胞内成分3-5。这些保守的分子模体可结合存在于上皮细胞、内皮细胞以及先天免疫系统细胞上的模式识别受体（PRRs），例如Toll样受体（TLRs），从而触发共同的下游细胞内信号通路6。核转录因子κB（nuclear factor κB）等多种转录因子的活化，可导致编码促炎性细胞因子的基因转录，进而启动炎症级联反应7。
炎症会引发局部和全身性效应，旨在隔离并清除初始损伤因素。局部改变包括黏附分子上调、趋化因子释放、血管扩张以及血管通透性增加，以促进固有免疫细胞的迁移。补体系统和凝血系统亦被激活。在全身层面，通过神经内分泌网络协调，可观察到多个器官特异性的生理变化。体液介质显著增加，循环中的细胞谱发生根本性改变。若炎症无法终止，稳态不能重建，可能是由于启动刺激持续存在，或特异性消退通路功能障碍所致8。这些强大的机制常由脂质介质协调，其本身也可能具有致病性9,10。
在临床人群中研究炎症反应及其关键调控步骤具有挑战性。人口学因素（年龄、性别、种族）、时间因素（发病时间、暴露持续时间）以及临床差异（启动刺激的类型、损伤严重程度、合并症负担、治疗干预）阻碍了对关键生物学通路的深入探究。传统解决方案是使用动物模型。尽管动物模型具有多种优势，但其与人类病理生理学的基本相似性及其研究结果的适用性正受到越来越多的质疑11,1213-15。另一种替代方法是采用还原论的人体模型。
自20世纪60年代末发展以来，静脉内（IV）给予内毒素为人源炎症通路的发现、阐明及潜在药物干预提供了重要平台16-19。内毒素（本文中与脂多糖[LPS]同义使用）是一种强效的TLR4激动剂，能够以剂量依赖的方式触发炎症级联反应。通过静脉推注或输注方式给予，可用于模拟不同程度和持续时间的轻度至中度全身性炎症。由此产生的短暂炎症反应，使得研究人员能够评估细菌感染过程中复杂的宿主-病原体相互作用中的单一组分。尽管该模型并不模拟休克状态，但静脉内毒素激发所引发的反应似乎可复制感染的早期阶段。该模型消除了种属间的转化障碍，并在定性上（即使在定量上未必完全一致）准确模拟临床表型，从而实现实时解读炎症的影响、后果，并为干预措施的测试提供机会。内毒素还可通过支气管内20、皮内21途径给药，或与静脉LPS联合使用22，以研究不同解剖部位的局部炎症反应。其他较少使用的方法包括输注上游促炎性细胞因子，如肿瘤坏死因子α（TNFα）和白细胞介素（IL）619，这些方法在本文中不再进一步讨论。
方案
伦敦大学学院研究伦理委员会（英国）批准了本研究，该研究生成了代表性结果部分中呈现的数据（参考编号 5060/001）。
伦理批准：
大多数使用静脉内毒素激发的研究都是在健康受试者中进行的。由于此类研究对受试者无健康益处，因此研究目的的重要性必须明显超过任何固有的风险。这一点在考虑使用新型药物来调节炎症反应时尤为重要，因为这些药物有可能加剧机体对内毒素的反应（例如， 发热、血压变化、症状）。
在开展任何使用静脉内内毒素的研究之前，必须获得相应研究伦理委员会（Research Ethics Committee，REC）或机构审查委员会（Institutional Review Board，IRB）的审批。静脉注射内毒素的方法已被应用四十余年，用以深入理解人类生物学的机制，据我们及其它研究者的了解，未见严重或持久的不良反应19。鉴于该模型有望提供关于多种重大炎症性疾病（这些疾病是导致死亡和发病的重要原因）的关键信息，我们认为，在采取适当风险最小化措施的前提下，让健康志愿者以及特定的人口学或临床人群接触内毒素在伦理上是可接受的。在引入新型药物或研究其与内毒素诱导的炎症相互作用时，可能需要由合格专家进行独立的外部评审，或开展预试验，以确保研究的安全实施。
准备
1. 确定参与者的 demographics 和临床特征
注意： 采用静脉内毒素攻击的大多数研究招募的是年龄小于30岁的健康年轻男性志愿者<。根据实验问题的不同，也有研究在健康女性23、老年志愿者24,25以及患者亚组26中开展。老年参与者（即，年龄大于60岁）可能表现出更强且更持久的反应（更高热、更明显的血压下降），在设计此类研究时，必须考虑内毒素诱导的炎症反应与其共存疾病或正在使用的药物之间的相互作用。有关受试者选择的进一步考虑，请参见讨论部分。
2. 招募参与者
- 根据需要安排合适的广告。
注意：通常需向参与者提供经济补偿，以补偿其时间投入和造成的不便。此项补偿必须在招募开始前确定，并获得研究伦理委员会（REC）/机构审查委员会（IRB）的批准。 - 向符合纳入标准的受试者发放经研究伦理委员会（REC）/机构审查委员会（IRB）批准的《参与者信息手册》（PIL），说明研究的性质、方案概述、预期的不良反应以及静脉注射内毒素相关的风险。
注意：应在知情同意前提前发放该手册，以便参与者有足够时间做出知情决定，并允许研究人员解答其可能存在的任何疑问或顾虑。
3. 获得正式知情同意
- 在进行任何与研究相关的操作（包括健康筛查）之前，须获得所有参与者的书面知情同意。
- 通过口头方式确认参与者已留存并理解受试者信息表（PIL）中的内容。
- 讨论静脉注射内毒素可能引起的不良反应。
注意：在较高剂量（2 - 4 ng/kg）下，可能出现寒战（发冷）、头痛、畏光、肌痛、关节痛、恶心，极少数情况下出现呕吐。症状高峰通常出现在注射后1 - 2小时，随后逐渐缓解，并在6 - 8小时内恢复至基线水平。在这些剂量下，尚未报告与内毒素相关的严重或持续性不良反应。极少数志愿者可能在反应高峰期感到症状难以忍受。可通过口服或静脉给予对乙酰氨基酚（扑热息痛）或非甾体类药物（e.g.，阿司匹林、布洛芬）缓解症状。此类药物可能影响炎症反应，其使用情况应予以记录。 - 再次强调参与者可在研究过程中的任何时间点无需解释理由即退出研究。
4. 对潜在参与者进行“健康筛查”
注意：这是为了确保受试者不存在可能增加静脉注射内毒素风险的未公开医学状况。作为次要目的，可识别出与实验问题相关的信息。
- 确定一个合适的临床环境，并安排经过适当培训的医疗专业人员进行健康筛查。
- 全面采集临床病史，包括既往病史和社交史、既往及当前使用的药物/治疗方案、新型保健食品或非处方药品、过敏状况，以及询问是否存在可能提示新发或近期疾病的当前症状。
- 至少对心血管系统和呼吸系统进行正式的临床检查。
- 安排并审阅核心检查项目，包括常规生命体征监测（体重、心率、血压、呼吸频率、血氧饱和度、体温）、血液检测（全血细胞计数、肾功能、肝功能和凝血功能试验）以及12导联心电图。
注意：根据实验方案，可能需要额外的检查项目。 - 对于病史、体检和检查结果均无异常的受试者，可根据伦理审查委员会（REC）/机构审查委员会（IRB）批准的纳入/排除标准，进入静脉内毒素激发试验阶段。
注意：如发现新的症状、体征或检查异常，最佳做法是将情况报告给受试者日常就诊的医生进行进一步评估和处理。在相关问题得到妥善解决之前，这些个体应被排除。
5. 告知将进行静脉内内毒素激发试验的受试者；
- 告知研究者任何新出现的症状或疾病。
注意：这通常会排除其参与研究的资格。 - 要求参与者在事先约定的时间和地点到达。建议参与者穿着舒适的衣服，并携带娱乐用品。
- 要求参与者自午夜起禁食（允许摄入透明液体）。
- 要求参与者在注射前24小时避免饮酒和摄入咖啡因，以及/或在注射后一段预先定义的时间内（可选，依方案而定）禁用此类物质。
步骤
6. 内毒素攻击（内毒素给药前）
- 将病床床头抬高至45°。
注意： 确保该位置适当，以便获得临床协助和复苏设备，例如临床研究室、麻醉室或重症监护室。 - 确保所需的临床和实验设备可正常使用且处于可用状态。
注意： 包括血压计、体温计、脉搏血氧仪，以及如使用时所需的三导联心脏监护仪。确认本地复苏设备齐全且氧气易于获取。 - 重组临床中心参考内毒素
- 使用无菌注射用水（USP，SWI）5 ml，采用全程无菌非接触技术（ANTT），加入此前未复溶的CCRE小瓶中。小瓶内含10,000内毒素单位（EU）（约1 µg），呈白色冻干粉末状。
- 将已加入5 ml SWI的CCRE小瓶置于涡旋振荡器上振荡1小时，以确保吸附在小瓶玻璃表面的内毒素充分溶解。
注意： CCRE 尽管看似已完全溶解，但实际上不易进入溶液。 - 用1 ml注射器抽取正确剂量（按体重调整）的内毒素（现为2,000 EU/ml，约200 ng/ml）。
注意： 使用玻璃或聚丙烯注射器，以尽量减少内毒素在设备表面的吸附（和损失）。
- 参与者
- 确认同意进行静脉内内毒素给药。询问是否有新发疾病、症状以及是否遵守了方案特定的指导说明。
注意： 若存在医疗顾虑或内毒素不符合规定，应延迟给药。 - 让受试者躺在准备好的床上，确认其感到舒适。确保其已排空膀胱和肠道。
- 确认同意进行静脉内内毒素给药。询问是否有新发疾病、症状以及是否遵守了方案特定的指导说明。
- 建立血管通路。
- 在 ANTT 下插入静脉导管，用于给予内毒素，以及根据方案需要时给予静脉输液。
- 放置第二条血管内导管，用于持续采血，以避免反复静脉穿刺。将该导管经静脉插入，并连接三通阀（带或不带延长管），以便采血和冲洗。
注意： 或者，为了进行连续血压监测和采样，可置入动脉内导管。该操作需要更高的置管技术，且局部并发症的风险增加。- 使用静脉留置针持续采血时，应采用18号或更大内径的留置针，并置于肘前窝处，以避免溶血和凝血。输注静脉液体有助于维持管路通畅。
注意： 血管内导管插入类型和部位的选择应根据操作者和受试者的偏好进行。动脉内导管通常置入桡动脉或股动脉，在操作前需局部注射麻醉剂（例如， 1% 利多卡因
- 使用静脉留置针持续采血时，应采用18号或更大内径的留置针，并置于肘前窝处，以避免溶血和凝血。输注静脉液体有助于维持管路通畅。
- 插入第一根或第二根导管时抽取血液进行基线检测。采血前应弃去最初的5 ml血液（占据导管及连接器死腔部分）。采血后用10 ml 0.9%氯化钠溶液冲洗导管。
注意： 采血量及样本处理将根据实验方案和当地实验室操作规程确定。 - 根据需要连接临床监护设备（例如，通常在较高剂量激发（2 - 4 ng/kg）时采用三导联心脏监护。
- 记录4.4节所述的基线常规临床观察结果于适当的生命体征记录表中。主观症状评分（例如，使用头痛和肌痛的视觉模拟评分 等等还应进行相关评估以监测参与者的体验。
- 内毒素给药
- 用0.9%氯化钠溶液冲洗静脉导管，以确认导管位置正确且通畅。
- 通过同一静脉留置针注射已预先配制并按体重调整剂量的重悬 CCRE。推注团注（< 2分钟内将剂量注入静脉管路接头处的三通阀。
- 用10 ml 0.9%氯化钠溶液冲洗，以确保所有CCRE进入循环系统。
注意： 将内毒素注入已知体积的稀释液中，以进行持续输注。 例如，加入100 ml 0.9%氯化钠溶液以达到预设浓度，并以设定速率（体积/时间）输注所得溶液。
7. 监测、观察与采样
- 对接受静脉注射内毒素的受试者进行至少6小时的监测，或在整个输注期间持续监测。该步骤应由具备资质且经验丰富的临床医生执行。
- 每小时至少记录和评估一次生命体征及任何临床观察结果。必要时可额外实施连续监测，如三导联心电监护。
注意： 研究人员应注意，较高剂量推注（2 - 4 ng/kg）可能引发血管迷走反应，导致心脏停搏。此类反应最常发生于注射后30分钟至2小时，且非恶性（详见讨论部分）。 - 由研究者自行决定是否进行主观症状评分。
- 在给予2 - 4 ng/kg的推注剂量后，于6 - 8小时内输注2 - 3 L晶体液（例如0.9%氯化钠或乳酸林格液）。
注意： 目前尚无上述液体给药的可接受标准。 参与者的安全至关重要。这可提供常规维持液体及容量补充（用于禁食期间以及因体温升高和呼吸频率加快导致的不显性失液增加）。此外，还可降低心律失常的风险（见讨论部分）。 - 获取回答实验问题所需的预定样本。
注意： 这些样本传统上包括但不限于血液和尿液。样本的采集时间、次数和体积应为获得准确数据所需的最小限度，并已获得伦理审查委员会（REC）或机构审查委员会（IRB）的批准。在某些时间点可能需要更频繁地采样。例如， 每30分钟一次，以确保不遗漏峰值（或谷值）。计算采血量时，必须考虑采血过程中为排除死腔而丢弃的血液量。 - 根据需要处理样品。
8. 实验步骤结束
- 在批准结束观察并随后出院之前，由主管临床医生确认受试者的症状已稳定，且各项观察指标均呈恢复正常趋势（所有异常参数，例如心率和体温升高，均持续向基线水平回落）。
注意： 在静脉推注 2 - 4 ng/kg 内毒素（CCRE）后，症状通常在 6 - 8 小时内完全消退。个体观察指标的变化过程存在重叠，但各自具有独立的时间进程，通常在 10 - 12 小时内恢复至基线水平。持续输注时需要更长的观察期，因为在停止内毒素给药后，症状和生命体征不会立即消退。 - 拆除所有监测设备和血管内导管，并确保止血完全。
- 确认受试者愿意回家，并已获取研究者联系方式，以便在出现任何问题时联系。
注意： 最佳实践建议在次日主动联系受试者，以了解其健康状况，并监测是否存在任何后遗症。
结果
静脉注射内毒素所引起的多种多系统效应近期已得到全面综述，此处不再详述（详见17-19,27）。本文将简要概述该模型的应用范围，并提供与经典单次推注给药方案（2 ng/kg）相关的主要数据。图1展示了此类实验的时间线示意图。
图1：静脉推注内毒素激发实验方案的代表性示意图. 到达后，应确认参与者是否同意继续进行实验，并核实其健康状况以及是否遵守实验方案（如禁食、禁酒） 等等。在插入血管内导管、连接监护设备并采集基线临床观察数据和样本后，给予按体重调整剂量的重悬CCRE。必须进行至少6至8小时的临床监护。可在预先设定的时间点采集样本，最常见为血液样本。通常给予晶体液静脉输注，本方案中为2小时内输注1 L，随后6小时内输注1 L。 请点击此处以查看此图的放大版本。
静脉注射内毒素的作用取决于所选剂量和给药方式（推注 与 输注）。2 - 4 ng/kg 的推注剂量可稳定诱发全身炎症反应综合征的表现，包括核心体温升高、心率加快和白细胞（WBC）计数增加16。同时伴有体液性炎症介质的出现，包括促炎和抗炎细胞因子、急性期蛋白（如C反应蛋白）（见图2和图3），以及下丘脑-垂体轴28和促凝系统与纤溶系统29的激活。中枢和外周组织的代谢均发生改变，并引发多种器官特异性的功能变化19,30。受试者会出现一系列类似流感的症状，症状强度在约1 - 2小时达到高峰，至6小时时基本缓解（见图4）。推注“高剂量”方案在志愿者中诱导的反应在性质上一致，但在程度上存在个体差异31。
图2：临床观察图谱。静脉推注临床中心参考内毒素（2 ng/kg）后生命体征的变化（中位数及四分位距，n = 10）。图中显示呼吸频率（RR，次/分钟，A）、脉搏（次/分钟，B）、收缩压（SBP，mmHg，C）和体温（°C，经耳温计测量，D）。由于静脉输液的使用，收缩压未出现下降，轻微升高可能反映了交感神经输出增加。横轴表示时间（内毒素注射后小时数）。请点击此处查看该图的放大版本。
图 3：细胞与体液免疫应答。 总白细胞计数出现持续性变化，包括短暂性中性粒细胞增多（A），同时观察到临床上常用的炎症指标，如C-反应蛋白（B）。静脉注射内毒素后，循环血浆中细胞因子浓度发生定量上存在差异但定性上保守的变化。TNFα（C）和 IL-6（D）作为典型示例展示。所有数据均来自临床中心参考内毒素 2 ng/kg 静脉推注后的结果（中位数及四分位距，n = 10。每个时间点的细胞因子浓度为每位个体两次技术重复的均值）。请点击此处查看该图的放大版本。
图4：症状特征谱。 在静脉推注临床中心参考内毒素（2 ng/kg）后预设时间点记录的累积症状评分（中位数及四分位距，n = 10）。受试者被要求在视觉模拟量表上对头痛、寒战、肌肉酸痛和恶心的严重程度进行评分（0–10分，最高总分为40分）。请点击此处查看该图的放大版本。
相比之下，“低剂量”内毒素对个体的影响更为多样，可用于探究个体间炎症反应的差异31。以每次0.06 - 0.2 ng/kg的剂量通过快速推注或输注给药，可使血浆细胞因子水平升高2至10倍，与慢性轻度炎症状态中观察到的水平相当32。此类方案在探究炎症及其调控通路在多种复杂心脑血管代谢性疾病中的作用方面可能具有关键意义27。
讨论
如本文所示，并在近期综述文章中详尽描述，人体静脉内内毒素激发是一种独特的实验平台，可深入揭示多种人类疾病背后的炎症通路。该模型能够可控且可重复地诱导全身性炎症，使研究者得以观察炎症级联反应的初始阶段，同时排除潜在的混杂因素干扰。
受试者的反应可能在严重程度和持续时间上受到调节，并可评估基因组对其表型表现的影响。此外，该模型可作为治疗手段的试验平台，不仅可用于针对脂多糖（LPS）配体本身的疗法，还可用于针对LPS诱导的信号通路以及炎症急性期和消退期相关介质的干预。这些干预措施可能包括旨在恢复内毒素耐受性的药物，内毒素耐受性是免疫系统的一种低反应状态，与重症疾病诱导的免疫麻痹具有相似特征。33,34 能够复制急性疾病的多个关键特征16 和慢性27 不仅在生理学/功能层面，而且在转录组学层面的炎症35，静脉内毒素激发试验在将基础科学突破转化为临床实践方面似乎具有关键作用。当结合能够在适当动物模型中进行的定向研究时，这些模型能更密切地复制特定疾病状态的病理生理反应（例如，小鼠盲肠结扎穿刺及脓毒症）这一研究范式可能尤为有力。
在任何健康人体志愿者模型中，参与者的安全至关重要。据我们及其他作者所知，静脉注射内毒素激发试验已在2 - 4 ng/kg的较高剂量范围内应用于数千名个体，未发生严重或永久性不良事件（Anthony Suffredini博士个人交流）19。然而，值得注意的是，已有孤立的严重迷走神经反应报道36,37。其病因可能与较高的静息迷走张力、过夜禁食后的容量不足，以及发热、寒战和症状出现时儿茶酚胺的释放有关，最终导致Bezold-Jarisch反射过度激活。通过排除既往有血管迷走性晕厥史或直立倾斜试验阳性者，并在内毒素激发前及过程中给予静脉补液扩容，可降低该风险37。采用高剂量内毒素激发（尤其是4 ng/kg）的研究人员应充分认识心动过缓和/或心脏停搏的风险，提前告知参与者此类罕见但可能发生的事件，实施适当的监测，并随时备好复苏设备。除本方案中所述的排除标准外，还应根据具体实验问题设定其他排除标准。例如，虽然合理排除过去三个月内参加过其他临床试验或接受过手术/创伤的个体，但如果需要评估免疫反应，则可能还需限制仅纳入（或在干预性研究中采用平行组设计而非交叉设计）既往未参加过静脉内毒素激发试验的个体：因体内内毒素耐受现象可持续未知时长in vivo38,39。
该模型存在若干明显局限性。传统上，实验对象为健康的年轻男性志愿者，不能代表临床人群。内毒素给药后的表型效应无需任何干预即可自行消退。纯化的LPS注射仅使机体暴露于单一TLR配体，而无法模拟活病原体所含有的多种免疫原性成分。出于伦理要求，仅能诱发相对轻微的炎症反应。该模型未能模拟疾病的所有病理生理学特征40。因此，“期望该模型能够完全复制严重局部或全身性革兰氏阴性菌感染的临床状况是不合理的”18。
然而，我们认为该模型的优势并不在于对临床环境进行不恰当的外推，而在于研究功能完整的细胞和器官系统对关键炎症刺激所产生的生理学、血液学、免疫学、神经内分泌学及代谢反应。对内毒素给药所引发的短暂变化及其药物干预下的调节作用进行深入分析，对于设计新疗法并预测其疗效，过去如此，未来仍将继续发挥重要作用。
披露
作者无任何利益冲突需要披露。
致谢
作者谨此感谢美国马里兰州贝塞斯达国立卫生研究院临床中心重症监护医学科的 Anthony Suffredini 博士，感谢他对本文手稿的细致审阅以及提出的诸多宝贵建议。我们还要感谢国立卫生研究院免费提供本研究所使用的临床中心参考内毒素。
JNF 和 DWG 由惠康信托基金资助，该基金支持了所述数据的生成以及本文的发表。
材料
| 姓名 | 公司 | 目录编号 | 评论 |
|---|---|---|---|
| 临床中心参考内毒素（CCRE，Escherichia coli O:113:H10:K 阴性） | 美国国立卫生研究院 | 不适用 | GMP 生产的内毒素 |
| 注射器（1 ml，5 ml） | |||
| 注射用水 | |||
| 0.9% 氯化钠溶液（无菌，临床级） | |||
| 静脉导管 | 最小 20 G 法国规格 | ||
| 血压计 | 若放置动脉内导管，需配备用于有创血压监测的换能设备 | ||
| 脉搏血氧仪 | |||
| 体温计 | 鼓膜式、口腔式或核心体温（直肠、口咽） | ||
| 心电图机 | |||
| 样本采集管 | 根据当地临床实验室所用类型 |
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