通过铜(I)催化非平面多环芳烃单元的炔烃-叠氮环加成反应制备杯芳烯功能化的六螺烯

摘要

本文介绍了一种合成复杂有机化合物的方案，该化合物由三个非平面的多环芳烃单元组成，可通过简便的方法以合理的产率进行组装。

摘要

本视频的主要目的是展示一种汇聚式合成的6个反应步骤，并制备一种包含最多三个非平面多环芳烃单元的复杂分子，其中包含两个碗烯片段以及一个连接它们的外消旋六螺烯。本文所描述的化合物是富勒烯的良好主体分子。实验中采用了多种常见的有机反应，例如自由基反应、碳-碳偶联反应或点击化学反应，以展示该化合物可接受的多种官能化途径。所有这些反应均适用于平面芳香分子；通过细微的修饰，同样可以实现对非平面多环芳烃化合物的类似转化。

引言

由于其特殊的几何结构，碗烯（corannulene）和螺烯（helicenes）能够形成显著偏离平面的分子构型，从而展现出有趣的性质。^1-15 近年来，寻找可识别碳纳米管和富勒烯的分子受体成为一个非常活跃的研究领域^16-19，这主要归因于它们在有机太阳能电池、晶体管、传感器及其他器件中潜在的应用价值。^20-28 碗烯与富勒烯之间优异的形状互补性引起了多位研究人员的关注，旨在设计出能够通过色散力实现超分子结合的分子受体。^29-39

上述非平面多环芳烃化合物的化学性质与完全平面分子的化学性质相似，但有时难以找到合适的反应条件以实现所需的反应选择性和产率。⁴⁰ 本文中，我们采用每间科研实验室都具备的简便且典型的技术，通过少数几步反应，以较高产率合成了一个含有三个多环芳烃单元的分子（7）。该分子具有重要意义，因为它能够采取类似钳形的构象，在溶液中与C₆₀³⁷形成良好的相互作用；同时，由于其含有的螺烯连接基团是一种因存在立体生成轴而具有手性的分子，该化合物有望作为识别更高阶手性富勒烯的潜在受体，从而开辟新的研究方向。^41-45 然而，本研究中仅使用外消旋的螺烯。

目前，合成这些受体的唯一限制在于螺旋烯和碗烯的制备，因为它们尚未商业化供应。然而，根据其他文献报道的新方法^46-48，这些化合物可在较短时间内以适当的量获得。

方案

1. 功能化修饰 2,15-二甲基六苯并螺烯

1. 2,15-二甲基六螺烯的二溴化反应
   1. 称取0.356 g（1.0 mmol）2,15-二甲基六螺烯、0.374 g（2.1 mmol）新重结晶的N-溴代琥珀酰亚胺（NBS）以及24 mg（0.07 mmol）过氧化苯甲酰（BPO）（质量分数70%，含30%水作为稳定剂）。将所有固体置于一个带有磁力搅拌子的100 ml施伦克烧瓶中。通过施伦克线进行三次抽气-充惰性气体循环，以建立氮气氛围。
   2. 加入21 ml四氯化碳（CCl₄）。在剧烈搅拌下，使用相同的抽气-充气过程（步骤1.1.1）对溶液进行脱气，操作需小心，以防止溶剂大量挥发。
   3. 将混合物置于油浴中回流加热（77 °C）4小时。通过¹H-核磁共振（NMR）监测反应进程。应在3.7 ppm至4.0 ppm之间出现双重峰，表明存在非对映异位的-CH₂-基团（图1）。
   4. 反应完成后，将混合物冷却至室温，并在减压下除去溶剂。使用液氮填充冷阱，以防止泵被污染。
   5. 将粗产物重新溶解于30 ml二氯甲烷（DCM）中，转移至圆底烧瓶，并与4 g硅胶混合（通常为粗产物质量的5倍）。在旋转蒸发仪中浓缩该混合物。
   6. 同时，用已预先与正己烷/乙酸乙酯（95:5）混合的SiO₂凝胶填充层析柱（长约20 cm，直径4.5 cm）。将上述混合物加至柱顶，随后覆盖一层砂（2 cm）。
   7. 小心加入新的流动相，开始柱层析，用试管收集洗脱组分（通常每管20 ml，在目标产物洗脱附近改为每管4 ml）。使用相同的流动相（正己烷/乙酸乙酯95:5）进行薄层层析（TLC）检测各组分，并在紫外光下观察。合并所有含目标产物（4b）的组分，旋转蒸发除去溶剂后，应得到黄色油状物，Rf值为0.35。预期产量为334 mg（产率65%）。
      注：后续大多数实验方案中将广泛使用施伦克技术、油浴加热及柱层析操作，因此此后不再详述，仅在必要时提供简要说明。

图 1. ¹H-NMR 谱图（500 MHz，CDCl₃₃的 2,15-二甲基螺烯（顶部）以及反应后取出的一份等分试样 2 小时 新信号对应于-CH₂如红色圆圈所示（底部）。 请点击此处以查看此图的放大版本。

2. 2,15-双(叠氮甲基)六螺烯的合成
   1. 称取0.103 g（0.2 mmol）2,15-双(溴甲基)六螺烯和0.390 g（6 mmol）叠氮化钠。将两种固体置于配备磁力搅拌子的50 ml施伦克烧瓶中，并通入氮气保护。
   2. 将8.6 ml四氢呋喃（THF）与5.2 ml水（H₂O）混合，将混合溶剂倒入施伦克烧瓶中。对溶液进行脱气处理。
   3. 在回流温度（65 °C）下加热反应3小时。通过¹H-NMR监测反应进程。-CH₂-信号应移至3.75 ppm（图2）。
   4. 反应结束后，将混合物冷却至室温，并在减压下除去THF。加入50 ml H₂O稀释。
   5. 将混合液转移至分液漏斗中，用40 ml二氯甲烷（DCM）萃取三次。合并所有有机相，并用50 ml纯H₂O洗涤。
   6. 通过硅胶柱色谱纯化粗产物，以正己烷/乙酸乙酯（85:15）为流动相，得到黄色油状物，Rf值为0.38，对应于2,15-双(叠氮甲基)六螺烯（5b）。预期产量为70 mg（产率80%）。

图 2：¹H-NMR 谱图（500 MHz，CDCl₃），4b（上图）及反应3 小时后取样（下图）。注意脂肪族区域的变化。请点击此处查看此图的放大版本。

2. 冠烯的功能化

1. 碗烯的单溴化反应
   1. 称取0.125 g（0.5 mmol）碗烯、89 mg（0.5 mmol）新重结晶的N-溴代丁二酰亚胺（NBS）和17 mg三氯化金水合物。
   2. 将所有化合物加入一个专为微波反应设计的10 ml小瓶中，瓶内放置磁力搅拌子，并借助双颈圆底烧瓶将其置于氮气氛围中。
   3. 加入7 ml 1,2-二氯乙烷（DCE），并对溶液进行脱气处理。
   4. 超声处理混合物2分钟，以分散金盐颗粒。
   5. 在微波反应器中于100 °C加热2小时。
   6. 反应结束后，将粗产物转移至圆底烧瓶中，通过旋转蒸发除去溶剂。
   7. 使用硅胶（SiO₂）柱层析，以正己烷为流动相纯化粗产物。
      注：溴代碗烯（4a）以黄色固体形式获得，Rf值为0.38，产量约为99 mg（产率60%）。未反应的碗烯（3a）可回收并储存以供后续使用，其Rf值为0.29。
2. 溴代碗烯与三甲基硅基乙炔的Sonogashira偶联反应
   1. 称取49 mg（0.15 mmol）溴代碗烯、11 mg（0.015 mmol）[PdCl₂(dppf)]^49,50（其中dppf为1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁）和3 mg（0.015 mmol）碘化亚铜（CuI）⁵¹。
   2. 将所有固体置于50 ml施伦克烧瓶中，加入磁力搅拌子，并在氮气氛围下操作。
   3. 加入5.0 ml三乙胺（NEt₃），并对混合物进行脱气处理。
   4. 最后加入104 µl（0.75 mmol）三甲基硅基乙炔。
   5. 超声处理混合物2分钟，以分散金属盐颗粒。
   6. 在85 °C加热24小时，期间定期进行超声处理，以防止金属盐沉积。
      注：混合物颜色很快变为黑色，表明存在零价钯。
   7. 冷却至室温，并在减压下蒸发除去NEt₃ in vacuo。
   8. 用20 ml二氯甲烷（DCM）重新溶解，通过硅胶柱层析，以正己烷洗脱，得到Rf值为0.28的黄色固体，对应产物5a，产量为41 mg（产率78%）。
      注：若将粗产物用DCM通过Celite垫过滤，可获得纯度尚可的样品，但无法完全去除膦类副产物。
3. 通过TMS去保护制备乙炔基碗烯
   1. 称取35 mg（0.10 mmol）化合物5a和7.3 mg（0.125 mmol）无水氟化钾。
   2. 将所有固体置于配备磁力搅拌子的50 ml施伦克烧瓶中，并在氮气氛围下操作。
   3. 混合4 ml四氢呋喃（THF）和4 ml甲醇（MeOH），将混合液倒入施伦克烧瓶中，并充分脱气。
   4. 在室温下进行反应，用不透光薄膜包裹烧瓶以避光。通过¹H-NMR在3.48 ppm处监测反应，应出现归属于-CCH的信号（图3）。
      注：尽管该化合物含有反应性强且易分解的端炔基团，但在下述后处理过程中未发现明显问题，操作可在自然光下进行。
   5. 反应完成后，在减压下除去THF，加入10 ml水稀释，并将全部混合物转移至分液漏斗中。
   6. 用DCM萃取（3 × 15 ml），合并所有有机相于圆底烧瓶中，在室温下用旋转蒸发仪浓缩，最终得到黄色固体产物6a，产量为27 mg（定量产率）。

图 3： ¹H-NMR 谱图（500 MHz，CDCl₃），化合物 5a（上）和 6a（下）。-CCH 单峰以红圈标出。 请点击此处查看此图的放大版本。

3. 通过点击化学进行最终组装

1. 称取15.3 mg（0.035 mmol）的 5b，20.0 mg（0.073 mmol）的 6a，1.4 mg（0.007 mmol）抗坏血酸钠盐，1.7 mg（0.007 mmol）CuSO₄₄·5H₂O.
2. 将所有固体置于装有磁力搅拌子的50 ml舒伦克瓶中，并置于氮气氛围下。
3. 混合3 ml H₂加入O和12 ml THF，将混合物倒入Schlenk烧瓶中。充分脱气溶液。
4. 在65 °C下加热3天，烧瓶顶部连接冷凝器，并定期检查反应，以控制温度、搅拌和溶剂体积。通过以下方法监测反应： ¹氢核磁共振（H-NMR）。3.48 ppm 处的信号应消失，并移至 7.27 ppm，表明乙炔基碗烯已消耗并生成了三唑结构单元图4).
5. 实验结束后，在减压下除去THF，加入20 ml水稀释，将混合物转移至分液漏斗中。
6. 用二氯甲烷萃取（3 × 20 ml），合并所有有机相于圆底烧瓶中，用旋转蒸发仪浓缩。
7. 通过硅胶柱色谱纯化粗产物₂ 以正己烷/乙酸乙酯（1:1）洗脱得到 Rf = 0.59 的淡黄色固体，对应于 7应获得27 mg产物（产率75%）。

图 4：¹H-NMR 谱图（500 MHz，CDCl₃），分别对应化合物 5b（上）、6a（中），以及反应进行 2 天后取样的样品（下）。请注意粗产物中 -CCH 信号的消失。请点击此处查看该图的放大版本。

结果

根据现有方法，可简便地以很高产率制备碗烯（3a）和2,15-二甲基六螺烯（3b）^46-48 （图5）。二者均以2,7-二甲基萘作为共同的起始原料，从而实现了从发散到汇聚的最终分子合成路径。

图 5：杯[5]芳烃和2,15-二甲基六螺烯的合成路线示意图。 本研究未...

讨论

从非平面多环芳烃前体3a和3b出发，经过6步反应，以中等至很高的产率制备得到了最终化合物7。该合成路线中观察到的主要限制是两种非平面多环芳烃的溴化反应。然而，在化合物4a的情况下，可回收较大量的游离碗烯用于后续使用。化合物4b的合成是最困难的步骤，因为若反应时间超过上述报道的时间，会出现多溴化副反应。此外，其纯化也较为困难，因为副产物具有相似的Rf值。因此，必须进行非常长的柱层析，并使用大量溶剂才能获得光谱纯的样品。但在本研究报道的合成路线中，这并非实质性缺点，因为即使使用含杂质的4b批次，化合物5b也能被轻松纯化。因此，4b的纯度并非...

材料

本文使用的材料清单

姓名	公司	目录编号	评论
2,15-二甲基六螺烯	N/A	N/A	根据正文参考文献5b,c的方法制备。
碗烯	N/A	N/A	根据正文参考文献5a的方法制备。
N-溴代琥珀酰亚胺（NBS）	Sigma Aldrich	B8.125-5	ReagentPlus®，99%。从热水中重结晶。
过氧化苯甲酰（BPO）	Sigma Aldrich	B-2030	~70%（滴定值）。含30%水作为稳定剂。
叠氮化钠	Sigma Aldrich	S2002	ReagentPlus®，≥99.5%。
三氯化金水合物	Sigma Aldrich	50778	纯级p.a.，ACS试剂，≥49% Au含量。
三甲基硅基乙炔	Sigma Aldrich	218170	98%
[PdCl2(dppf)]	N/A	N/A	根据正文参考文献6的方法制备。
CuI	N/A	N/A	根据正文参考文献7的方法制备。
KF	Sigma Aldrich	307599	99%，喷雾干燥。
(+)-L-抗坏血酸钠	Fluka	11140	BioXtra，≥99.0%（NT）。
五水硫酸铜(II)	Panreac	131270	用于分析。
四氯化碳（CCl4）	Fluka	87030	用于红外光谱，≥99.9%。
二氯甲烷（DCM）	Fisher Scientific	D/1852/25	分析纯试剂。使用前蒸馏。
正己烷	Fisher Scientific	H/0355/25	分析纯试剂。使用前蒸馏。
乙酸乙酯	Scharlau	AC0145025S	试剂级。使用前蒸馏。
四氢呋喃（THF）	Fisher Scientific	T/0701/25	分析纯试剂。使用前蒸馏。
1,2-二氯乙烷（DCE）	Sigma Aldrich	D6,156-3	ReagentPlus®，99%。
甲醇（MeOH）	VWR	20847.36	AnalaR NORMAPUR。
三乙胺（NEt3）	Sigma Aldrich	T0886	≥99%
硅胶	Acros	360050010	粒径40-60 mm。
低铁砂	Fisher Scientific	S/0360/63	通用级。
TLC硅胶60 F254	Merck	1.05554.0001
Monowave 300（微波反应器）	Anton Para
超声波清洗器	Grupo Selecta	3000513	6升。