方法文章

修改和胍集团的官能通过量身定制的前兆

DOI：

10.3791/54873

⸱

2017年4月27日

 ,  , 
1Department of Chemistry, Technische Universität München

* These authors contributed equally

本文内容

摘要

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

一种用于基于使用所述相应的前体的烷基改性胍的合成方案被呈现。

摘要

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

胍组是在药物化学中最重要的药效基团之一。携带胍基的唯一的氨基酸是精氨酸。在本文中，提供了一种用于在肽配体的胍基的修饰的简单方法，用RGD结合整联配体的一个例子。据最近表明，胍基团在这些配位体的不同修改允许亚型的选择性调节（ 例如，αV亚型和α5之间）。此外，通过胍基的功能化以前未知的策略被证明，而合成的方法在本文件中审查。这里所描述的修改涉及末端（Nω）烷基化和乙酰化胍基。用于合成，量身定做的前体分子被合成，然后将其进行反应与正交脱保护的胺来传送预修饰胍组。对于烷基化胍的合成中，基于N-前体，N' -二叔丁氧羰甲基-1H-吡唑-1-甲脒用于合成酰化化合物，选择为N -Boc- S的相应的酰化衍生物的前体-甲基异硫脲，其可以在一个和两个步骤的反应来获得。

引言

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

其中在天然配体中最丰富的药效基团是胍基，其参与多种相互作用1,2。例如，它可作为在氢键相互作用的电位四倍氢供体并参与静电相互作用，例如盐桥或阳离子-π相互作用。在药物化学，该组中的药物和药物候选4，经常发现，虽然很常作为胍模拟物5,6。其原因胍模拟物的开发是去除普遍存在的，带正电荷的胍基团，以及作为配体的亲脂性的调整。在肽配体，唯一的胍基的氨基酸是精氨酸，其因此通常在肽配体的生物活性区域中发现。

一个非常PR用于含精氨酸的配体家族ominent例子是RGD结合整联亚家族。通常，整联是一类细胞粘附受体，它们接管重要的功能在所有高等生物的。其中的一些功能，包括细胞粘附，迁移和细胞存活。因此，它们也参与病理指示，诸如癌症和纤维化。整合素是选自由α-和β亚单位构成24个目前已知的整联亚型的异源二聚体跨膜蛋白;其中8识别的三肽序列精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸（RGD =）在它们的配体7。所述结合区域位于在细胞外部分，即所谓的整头组8这两个亚型之间的接口。 RGD由两个共同相互作用确认:金属离子依赖性的粘附位点（MIDAS）区域，该区域位于β亚基和结合在配体的羧酸（侧茶在ASP的）;和胍组中的配体，其位于α亚基。大多数整联亚型是混杂和共享至少它们的天然细胞外基质（ECM）配体9的一部分。因此，人工整合素配体的发展，主要的焦点是，除了具有高结合亲和力的亚型选择性。最近，我们能够出台针对亚型选择性配体的产生的关键因素:胍组。通过不同的修饰，所述αv-和双选择性配体α5含整亚型可以通过简单的修改的胍基团，然后它可以区分不同的α亚基10变成选择性的化合物。

在αV的口袋，所述胍基经由二齿盐桥与Asp218 11,12相互作用侧面上 。这种相互作用Ç一个也α5β1可以观察到（在此，用Asp227在α5），但是另外，端部上有Gln残基（Gln221）的胍基团的相互作用，观察到有13。因此，我们修改了胍组中的两个相对的方式:在一种情况下，通过与胍基的Nδ的甲基化阻止侧上相互作用，而在其他情况下，与胍Nω的甲基化，阻断端上的相互作用。出人意料的是，这个小的修改导致了配体完整的选择性转变。除了烷基化，新功能化方法本出版物中介绍。对于这种类型的配体pentapeptidic的经典官能的方法是通过不参与结合的氨基酸的侧链共轭（ 例如，K在C（RGDfK））14，15。这里，我们表明，官能化也可以通过修改胍 - 这对于结合至关重要 - 与酰基或烷基化连接基。上的正电荷，对于结合是必需被保留，并且模型表明，长链分出来的结合口袋的，因此提供进一步的接头的附接的理想可能性和标记单元（ 例如，荧光标记物或分子螯合剂成像）。

在这项工作中，我们集中在对于胍基的含精氨酸的配体的变形例的制备步骤。这涉及Nω甲基化的物质的合成，以及与较长的接头单元胍。不同的修饰包括酰基和烷基。

访问受限。请登录或开始试用以查看此内容。

方案

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

注:从供应商处获得的所有试剂和溶剂，无需进一步纯化即可使用。

注意:使用前请咨询所有相关材料安全数据表（MSDS）。进行化学合成（ 例如，通风柜，护目镜，手套，实验室外套，全长裤，不露脚趾的鞋子）时，请利用一切适当的安全设备。

1.胍基化的前体的合成

  1. 烷基化物种
    1. 甲基化种
      1. 溶解将1.0g N，N' -二叔丁氧羰基-1H-在10mL的干-吡唑-1-甲脒（3.2毫摩尔，1当量）和1.0克三苯基膦（PPH 3，3.8毫摩尔，1.2当量）在使用在室温下（RT）橡胶隔膜的惰性气氛的50mL圆底烧瓶中的四氢呋喃（THF）。使用注射器（4.8毫摩尔，1.5当量）和升添加无水甲醇194μL等它搅拌在RT。
      2. 单独地，制备在小玻璃瓶中与747μL二异丙基偶氮二羧酸酯（DIAD，3.8毫摩尔，1.2当量）在2mL无水THF中的溶液。在搅拌的同时，用注射器（在15分钟）DIAD在THF滴加该溶液添加到的N，N' -二叔丁氧羰甲基-1H-吡唑-1-甲脒，PPH 3和甲醇溶液中。让该溶液在RT下搅拌2个小时。
      3. 除去使用旋转蒸发器减压除溶剂，将粗产物溶解在1mL的二氯甲烷（DCM）。在戊烷溶液加载闪式柱（2.5厘米×20厘米），在10％乙酸乙酯100g硅胶的（EtOAc）纯化。加载在柱的溶解的粗产物和压力（1.5巴）下加入溶剂。
      4. 收集的级分（溶剂系统:等度10％的EtOAc在戊烷中），识别由薄层色谱（TLC）的所需化合物斑点，并收集它（R F = 0.4，乙酸乙酯/戊烷1:9，UV）。合并所需使用旋转蒸发器，以得到0.85g标题化合物，为黄色粘性油状物（2.6毫摩尔，81％收率）的级分并在减压下蒸发溶剂。存储在RT进一步使用，得到化合物。
    2. 己胺改性品种
      1. 溶解1.0克N，N' -二丁氧羰基-1H-吡唑-1-甲脒（3.2毫摩尔，1.0当量），将0.9g DDE -6-氨基己醇（3.8毫摩尔，1.2当量）的，和1.0克使用在室温下橡胶隔膜加入PPh 3（3.8毫摩尔，1.2当量）在10毫升在惰性气氛的50mL圆底烧瓶中的干燥THF中的。
      2. 单独地，制备在小玻璃瓶中与747μL的DIAD（3.8毫摩尔，1.2当量）在2mL无水THF中的溶液。在搅拌的同时，DIAD在THF滴加该溶液添加到N的溶液，用注射器N' -二叔丁氧羰甲基-1H-吡唑-1-甲脒，PPH 3，和DDE -6-氨基己醇（在15分钟内） 。让该溶液在RT下搅拌2个小时。
      3. 除去使用旋转蒸发器减压除溶剂，采取在1毫升DCM中的粗产物的。在戊烷/ EtOAc中的溶液加载闪式柱（2.5厘米×20厘米）用100克二氧化硅（2:1）。适用于该列的溶解粗产物和压力（1.5巴）下添加溶剂。
      4. 收集的级分（溶剂系统:等度2:1戊烷/ EtOAc）纯化，识别与TLC所需级分，并收集它们（R F = 0.66，2:1个戊烷/ EtOAc中，UV）。合并所需的部分并使用旋转蒸发器，得到1.6g的标题化合物，为黄色粘性油状物（2.8毫摩尔，产率88％）在减压下蒸发溶剂。存储在RT进一步使用，得到化合物。
  2. 酰化物种（2个反应步骤）
    1. 溶解1.4克S- -methylisothiuronium半硫酸盐（10毫摩尔，1.0当量）和2.2克二（ 叔丁基）二碳酸酯（10毫摩尔，1.0当量）在剧烈搅拌响DCM的两相溶液/ 饱和水性 。 碳酸氢钠和让它在RT下搅拌24个小时。
    2. 分离各层在分液漏斗和三次用DCM萃取水相。合并有机相，用Na 2 SO 4干燥它们，并使用旋转蒸发器在减压下除去溶剂。取在1毫升己烷的粗产物的。
    3. 1己烷/乙酸乙酯:以4:1的溶液加载闪式柱（2.5厘米×20厘米）用100克二氧化硅。加载在柱的溶解的粗产物。在压力下加入溶剂。识别与TLC（溶剂系统中的所希望的部分:4:1己烷等度/乙酸乙酯（检测UV:254纳米），并收集它们（R = 0.30）。
    4. 合并所需的部分并使用旋转蒸发器，以获得1.1g标题化合物，为黄色粘性油状物（5.8毫摩尔，58％收率）在减压下蒸发溶剂。存储所述试剂，N - （ 叔丁氧羰） - S- -Methylisothiourea，在RT下供进一步使用。
    5. 溶解250毫克N - （ 叔丁氧羰） -在10mL无水N，N-二甲基甲酰胺（DMF）s -methylisothiourea（1.3毫摩尔，1.0当量）在50mL的圆底烧瓶中，在惰性气氛中在RT。添加用注射器N，N-二异丙基乙胺（DIPEA）的440μL（2.6毫摩尔，2当量）。在搅拌的同时，添加245μLAC 2 O（5.2毫摩尔，4.0当量）的使用注射器逐滴并让它在RT下搅拌1个小时。
    6. 过量的甲醇（2毫升）添加到使用注射器的混合物，并让它在RT下搅拌15分钟。除去使用旋转蒸发器在减压下除去溶剂。取在1毫升DCM中的粗产物的。
    7. 1己烷/乙酸乙酯3:在3溶液加载闪式柱（2.5厘米×20厘米）用60克二氧化硅1。溶解的粗产物施加到柱上。添加溶剂（3:1己烷/ EtOAc）和压力（1.5巴）。识别所需的级分用TLC（3:1己烷/乙酸乙酯，UV:220纳米），和colLECT他们（R F = 0.62）。
    8. 合并所需的部分并使用旋转蒸发器，以获得210毫克的标题化合物，为白色固体（0.9毫摩尔，产率70％）在减压下蒸发溶剂。存储在RT以供进一步使用的化合物。

2.环肽前体的合成

  1. 装载和封盖TCP树脂
    1. 添加1.00克2- chlortriyl酰氯（CTC）树脂（0.9毫摩尔/克）和320毫克使Fmoc-Gly-OH（1.2当量）中的入塑料20毫升的注射器用玻璃料。制备313μLDIPEA（2个当量）在5mL无水DCM中的溶液并将其添加到所述注射器。让它转动，以便使用旋转单元在RT 1个小时。
    2. 同时，准备5的2-mL溶液:1个甲醇/ DIPEA（V / V;封盖溶液）。添加封盖解决注射器，让它旋转，另外的15分钟。用DCM（5×）和DMF（3×）洗涤树脂。
  2. 树脂上Fmoc去保护
    1. 用DMF中的20％哌啶处理树脂结合使Fmoc-Gly 10分钟，然后5分钟。用DMF（3×）洗涤树脂。
  3. 树脂上的Fmoc-ORN（DDE）的耦合-OH
    1. 添加934毫克的Fmoc-L-ORN（DDE）-OH（2当量），684毫克1- [双（二甲基氨基）亚甲基] -1H-1,2,3-三唑并[4,5-B]吡啶鎓-3- OXID六氟磷酸盐（HATU）（2当量），和245毫克1-羟基-7-氮杂苯并三唑（加入HOAt）（2当量），以一个小的玻璃小瓶中，并在5毫升DMF中溶解。加入DIPEA的814μL。
    2. 添加该溶液至Fmoc-脱保护的，洗涤和树脂结合的甘氨酸并让它旋转1个小时。用DMF（3×）洗涤树脂。
  4. 树脂上Fmoc去保护
    1. 处理树脂结合的Fmoc-ORN（DDE）-Gly用在DMF中20％哌啶10分钟，然后5分钟。用DMF（3×）洗涤树脂。
  5. 树脂上的Fmoc-VAL-OH的偶联
    1. 添加610毫克的Fmoc-VAL-OH（2当量），684毫克的HATU（2当量），和245毫克的加入HOAt（2当量），以一个小的玻璃小瓶中，并在5毫升DMF中溶解。加入DIPEA的814μL。
    2. 此溶液添加到Fmoc基脱保护，洗涤和树脂结合的ORN（DDE）-Gly并让它旋转1个小时。
  6. 树脂上Fmoc去保护
    1. 处理树脂结合的Fmoc-VAL-ORN（DDE）-Gly用在DMF中20％哌啶10分钟，然后5分钟。用DMF（3×）洗涤树脂。
  7. 树脂上甲基化的N-
    1. 用DCM（3×）洗涤树脂。在DCM中溶解887毫克2- nitrobenzenesulfonylchloride（ 邻 -NBS-CL，4当量），并添加1.2毫升2,4,6-三甲基吡啶（10当量）。
    2. 添加该溶液到树脂结合的肽，并让它在室温下孵育20分钟。
    3. 用CH 2 Cl 2（3×），并用THF（5×）洗涤树脂。制备具有1.18克的PPh 3（5当量）和在THF中的甲醇的365μL的溶液。收藏此解决注射器。
    4. 在2mL THF中制备具有DIAD的883μL的溶液，并把它添加到注射器中。让它孵育15分钟。用THF（5×），用DMF（5×）洗涤树脂。
  8. Ø-NS脱保护
    1. 准备用570μL巯基乙醇（10.0当量）和672μLdiazabicycloundecen的（DBU）在2mL DMF中的溶液。收藏此解决方案的注射器，让它孵化5分钟。
    2. 重复脱保护步骤，然后用DMF（5×）洗涤树脂。
  9. 树脂上的Fmoc-D-的Phe-OH的偶联
    1. 添加697毫克的Fmoc-D-PHE-OH（2当量），684毫克的HATU（2当量），和245毫克加入HOAt（2当量）的至小玻璃瓶中，并在5毫升DMF中的溶解。加入DIPEA的814μL。
    2. 添加该溶液至Fmoc-脱保护的，洗涤和树脂结合的肽，并让它旋转1个小时。
  10. 树脂上Fmoc去保护
    1. 治疗树脂-Bound用DMF中的20％哌啶10分钟，然后进行5分钟的肽。用DMF（3×）洗涤树脂。
  11. 树脂上的Fmoc-天冬氨酸（OT丁基）-OH的偶联
    1. 添加741毫克的Fmoc-天冬氨酸（OT卜）-OH（2当量），（2当量），684毫克的HATU和245毫克加入HOAt（2当量）至小玻璃瓶中，将其溶解在5mL的DMF。加入DIPEA的814μL。
    2. 添加该溶液至Fmoc-脱保护的，洗涤和树脂结合的肽，并让它旋转1个小时。
  12. 从树脂上的线性肽的裂解
    1. 用DCM洗涤树脂（3x）和随后制备六氟异丙醇（HFIP）的DCM溶液的10毫升（1:4; V / V）。
    2. 添加该溶液至树脂，让它旋转15分钟。收集在一个圆底烧瓶中的溶液。重复切割和使用旋转蒸发器蒸发溶剂。
  13. 线性肽的环化
    1. 迪ssolve 384毫克的NaHCO 3（5.0当量）和叠氮磷酸二苯的582μL（DPPA）（3.0当量）在50mL DMF中的并将其添加到粗产物。让它搅拌过夜，或直到没有线性肽与ESI-MS（10小时）17观察到。
    2. 在减压下，减少溶剂使用旋转蒸发器小体积。制备氯化钠（盐水）的饱和水溶液。使用巴斯德吸管，所述环化肽滴添加至40毫升饱和NaCl水溶液在一个离心管中。
    3. 离心悬浮液（5000×g下，5分钟），并用HPLC级水（2×）洗涤沉淀物。冻干产品。

3.胍基化和脱保护解决方案

  1. 胍基与量身订做的前体
    1. 溶解在DMF中的小体积少量（ 例如，25毫克）的脱保护的正交环肽（ 例如，2米L）。添加2当量。的胍基化前体和2当量。 DIPEA的溶液中，并让它在RT下搅拌2个小时。
    2. 监视与HPLC-MS的反应的进展。反应完成后，除去溶剂，再溶解guanidinylated环状在乙腈肽，并进行半制备型HPLC纯化16。
  2. 酸不稳定的侧链保护基团的去除
    1. 制备2毫升含三氟乙酸（TFA），水和三异丙基硅烷（TIPS）的溶液（95 / 2.5 / 2.5; V / V / V）。添加该溶液到纯化的产物在一个小的玻璃瓶中并让它在室温搅拌至少1小时。观察与ESI-MS 17的完全脱保护。
    2. 在减压下蒸发溶剂至小体积。制备冰冷醚和在50毫升离心管中加入10毫升。通过添加它沉淀使用巴氏吸管在冰冷醚去保护的肽滴。离心悬浮液（5000×g下，5分钟），得到颗粒。
    3. 洗用冰冷的乙醚沉淀和离心它（5000×g下，5分钟，2次）。溶解产物在2毫升的HPLC级水中，用半制备型HPLC纯化16它。

4.分析数据和用于纯化参数

  1. 分析性HPLC-ESI-MS
    1. 使用C18柱（12纳米孔径3μm的粒径，125毫米×2.1毫米）或C8柱（20纳米的孔径，5μm的粒子的LCQ质谱仪进行分析型HPLC-ESI-MS尺寸，250毫米×2.1毫米），用H 2 O（0.1％v / v甲酸）/乙腈（0.1％v / v甲酸）作为洗脱剂。
  2. 半制备性HPLC
    1. 用ODS-A柱（20×250毫米，5微米），8毫升/分钟的流速，和线性渐变执行使用制备型HPLC仪器半制备性HPLC的H 2 O（0.1％V / V TFA）和乙腈（0.1％体积/体积TFA）。

访问受限。请登录或开始试用以查看此内容。

结果

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

环肽前体合成的线性肽，环化，和正交DDE脱保护。在沉淀后，所述化合物的纯度用HPLC-MS（ 图1）进行分析。以监测反应的进展，2小时的反应时间（ 图2）之后进行的HPLC分析。

有关胍基残基较大，在2小时反应时间通常是不够的。在这种情况下，继续反应，并用LC-MS监测。进行反应和最终的脱保护后，使用半制备型HPLC设备（产率通常在低毫克范围）纯化的化合物。最终化合物用HPLC-MS进行分析，以评估纯度（参见图3）。

少量称重到微量离心管中，并稀释用DMSO以获得用于在ELISA状，固相结合分析中的化合物的生物学评价的杆溶液。结果示于图4中描绘。标准分子西仑吉肽（未修饰的胍基团）被包括作为参考。所有...

访问受限。请登录或开始试用以查看此内容。

讨论

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

为胍基化的前体是正交脱保护的环肽衍生物，（C（OrnD（OT丁基）GF（N Me）的V）），这是通过固相肽合成（SPPS）的标准Fmoc方案合成。鸟氨酸被用作正交保护的衍生物，羰基（Fmoc-ORN（DDE）-OH），其可以与肼在DMF中的肽支架的环化反应后进行脱保护。该肽的前体是由化合物沉淀，并通过随后的冷冻干燥纯化。

为胍基烷基化的前体可以在在一步反应良好的产率从商业上可获得的物质起始Ñ，N' -二叔丁氧羰基-1H-通过在Mitsunobu条件下进行烷基化反应-吡唑-1-甲脒（PPH 3来获得，DIAD，THF）19，10。有了这个反应，种类繁多的前体是ACCEssible由相应的醇。与烷基化的前体的胍基化反应产生在一个干净的反应所定义的产物。如果反应物的完全转化在2个小时后，未观察到，该反应应当继续。下的协议中给出的条件下，...

访问受限。请登录或开始试用以查看此内容。

披露

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

作者什么都没有透露。

致谢

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

TGK承认国际研究生院慕尼黑工业大学的科学与工程（IGGSE）提供的财政支持。香港承认的鼎力支持中心综合蛋白质科学慕尼黑（CIPSM）。

访问受限。请登录或开始试用以查看此内容。

材料

本文使用的材料清单
姓名公司目录编号评论
N，N′-Di-Boc-1H-吡唑-1-甲氧脒， 98% 西格玛·奥尔德里奇434167 ALDRICH
三苯基膦， 99%Sigma AldrichT84409 SIGMA-ALDRICH
四氢呋喃， >99.5%Carl Roth4745
无水四氢呋喃， 99.8%Carl Roth5182
无水甲醇， 99.8%Sigma Aldrich322415 SIGMA-ALDRICH
偶氮二羧酸二异丙酯，98%Sigma Aldrich225541 ALDRICH
敌氯甲烷，用于合成，99.5%Carl Roth8424
硅胶，用于快速色谱Sigma Aldrich60738 SIGMA-ALDRICH
正戊烷、99%Carl Roth8720
正己烷、99%Carl RothCP47
乙酸乙酯、99.5%Carl Roth7338
氨基己醇、95%Sigma AldrichA56353 ALDRICH
em>S-甲基异硫脲半硫酸盐，98%Sigma AldrichM84445 ALDRICH
Di-tert-丁基二碳酸酯，99%Sigma Aldrich205249 ALDRICH
em>N，N-二甲基甲酰胺， 99.8%Carl RothA529
>< N，N-二异丙基乙胺， 99.5%Carl Roth2474
乙酸酐， 99%Carl Roth4483
氯三苯基树脂碳化CC11006
Fmoc-Gly-OH， 98%碳化
Piperidin， 99%Sigma Aldrich104094 SIGMA-ALDRICH
Fmoc-Orn（Dde）-OHIris-BiotechFAA1502
HATU，99%碳化CC01011
HOAt，99%碳化CC01004
Fmoc-Val-OH化CC05028
2-硝基苯磺酰氯，97%Sigma AldrichN11507 ALDRICH
2,4,6-Collidine， 99%Sigma Aldrich27690 SIGMA-ALDRICH
巯基乙醇， 99% 适马奥德里奇M6250 ALDRICH
Diazabicycloundecen， 98%Sigma Aldrich139009 ALDRICH
Fmoc-D-Phe-OH， 98%Sigma Aldrich47378 ALDRICH
Fmoc-Asp（OtBu）-OH， 98%碳化CC05008
六氟异丙醇碳化CC03056
二苯基叠氮化物， 97%Sigma Aldrich178756 ALDRICH
TFA， 99.9%Carl RothP088
三异丙基硅烷， 98%Sigma Aldrich233781 ALDRICH
乙腈，HPLC 级Carl RothHN44
<<CC05014碳

参考文献

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,
  1. Saczewski, F., Balewski, L. Biological activities of guanidine compounds. Exp. Opin. Ther. Patents. 19 (10), 1417-1448 (2009).
  2. Saczewski, F., Balewski, L. Biological activities of guanidine compounds, 2008-2012 update. Exp. Opin. Ther. Patents. 23 (8), 965-995 (2013).
  3. Wirth, T. H., Davidson, N. Mercury (II) Comlexes of Guanidine and Ammonia, and a general discussion of the Complexing of Mercury (II) by Nitrogen Bases. J. Am. Chem. Soc. 86 (20), 4325-4329 (1964).
  4. Berlinck, R. G., Burtoloso, A. C., Kossuga, M. H. The chemistry and biology of organic guanidine derivatives. Nat. Prod. Rep. 25, 919-954 (2008).
  5. Peterlin-Mašič, L., Kikelj, D. Arginine mimetics. Tetrahedron. 57 (33), 7073-7105 (2001).
  6. Peterlin-Mašič, L. Arginine mimetic structures in biologically active antagonists and inhibitors. Curr. Med. Chem. 13 (30), 3627-3648 (2006).
  7. Hynes, R. O. Integrins: bidirectional, allosteric signaling machines. Cell. 110 (6), 673-687 (2002).
  8. Liddington, R. C. Structural aspects of integrins. Adv. Exp. Med. Biol. 819, 111-126 (2014).
  9. Plow, E. F., Haas, T. A., Zhang, L., Loftusi, J., Smith, J. W. Ligand binding to integrins. J. Biol. Chem. 275 (29), 21785-21788 (2000).
  10. Kapp, T. G., Fottner, M., Maltsev, O. V., Kessler, H. Small cause, great impact - modification of guanidine group in RGD controls subtype selectivity. Angew. Chem. Int. Ed. 55, 1540-1543 (2016).
  11. Xiong, J. P., et al. Crystal structure of the extracellular segment of integrin alpha Vbeta3. Science. 294, 339-345 (2001).
  12. Xiong, J. P., et al. Crystal structure of the extracellular segment of integrin alpha Vbeta3 in complex with an Arg-Gly-Asp ligand. Science. 296 (5565), 151-155 (2002).
  13. Nagae, M., et al. Crystal structure of α5β1 integrin ectodomain: atomic details of the fibronectin receptor. J. Cell Biol. 197 (1), 131-140 (2012).
  14. Hersel, U., Dahmen, C., Kessler, H. RGD modified polymers: biomaterials for stimulated cell adhesion and beyond. Biomaterials. 24 (24), 4385-4415 (2003).
  15. Auernheimer, J., Dahmen, C., Hersel, U., Bausch, A., Kessler, H. Photoswitched Cell Adhesion on Surfaces with RGD Peptides. J. Am. Chem. Soc. 127 (46), 16107-16110 (2005).
  16. Corradini, D., Eksteen, E., Eksteen, R., Schoenmakers, P., Miller, N. Handbook of HPLC. , CRC Press. (2011).
  17. de Hoffmann, E., Stroobant, V. Mass Spectrometry: Principles and Applications. , John Wiley & Sons. (2007).
  18. Frank, A. O., et al. Conformational Control of Integrin-Subtype Selectivity in isoDGR Peptide Motifs: A Biological Switch. Angew. Chem. Int. Ed. 49 (48), 9278-9281 (2010).
  19. Rossiter, S., et al. Selective substrate-based inhibitors of mammalian dimethylarginine dimethylaminohydrolase. J. Med. Chem. 48 (14), 4670-4678 (2005).
  20. Weiss, S., Keller, M., Bernhardt, G., Buschauer, A., König, B. N(G)-Acyl-argininamides as NPY Y(1) receptor antagonists: Influence of structurally diverse acyl substituents on stability and affinity. Bioorg. Med. Chem. 18 (17), 6292-6304 (2010).
  21. Hammerschmidt, F., Kvaternik, H., Schweifer, A., Mereiter, K., Aigner, R. M. Improved Synthesis of No-Carrier-Added [*I]MIBG and Its Precursor. Synthesis. 44 (21), 3387-3391 (2012).

访问受限。请登录或开始试用以查看此内容。

重印与许可

申请许可以重复使用本 JoVE 文章的文本或图表

申请许可

标签

RGD

相关文章