使用输注泵评估药物在基于PVC和非PVC输液管路中的吸附情况

摘要

我们报告了一种使用泵和模型药物（地西泮和他克莫司）评估药物吸附的方法。通过高效液相色谱法分析药物后，计算输注管路中药物的浓度和吸附水平。

摘要

输注装置是用于将药物直接递送至体内的输送工具，由穿刺器、滴斗、管路、鲁尔接头（连接器）、针头保护套及其他附件组成。药物在输注装置管路中的吸附是影响用药安全性和有效性的关键问题。尽管药物吸附是影响输注装置质量的重要因素，但目前尚无针对药物在管路中吸附行为的标准化评价方法用于监管。本文介绍了一种评估药物在输注装置管路中吸附情况的实验方案。实验中将聚氯乙烯（PVC）和非PVC基聚合物材料制成的管路截取为1 m长度，以地西泮和他克莫司作为模型药物。在动力学吸附研究中，根据这两种药物的临床使用情况选择药物浓度和流速。将每种药物在玻璃瓶中稀释后，通过输液泵将稀释后的药液经输注装置管路输送。在适当的时间点收集样品于棕色样品瓶中，并采用高效液相色谱法分析药物含量。计算药物浓度及在输注装置管路中的吸附程度。本文还提出了确保输注装置质量的可接受标准。

引言

输液装置由穿刺器、滴斗、管路、鲁尔接头（连接器）和用于保护的针头护帽组成。其他附件，如通气阀、流量调节夹、管内过滤器、带帽Y型管（注射端口）以及针头，也可连接到输液装置上。药物在管路中的吸附是注射药物递送过程中的一个关键问题¹。吸附是指药物在聚合物表面的吸附作用以及药物向聚合物基质内部的吸收作用²。药物在输液管路中的吸附会导致不可预知的药物损失，使递送药物浓度难以控制。因此，药物在聚合物管路中的吸附是实现注射药物精准输入体内的重要障碍。然而，目前尚无针对输液装置管路中药物吸附性能评价的标准方法或监管指南。

已有多种评估方法用于报告药物在输液管路中的吸附水平^1,2,3,4,5。测试方法和模型药物是吸附评估中的关键因素。泵注法^1,3和滴注法^4,5已被广泛应用于吸附试验。通常情况下，当输注条件为低浓度和低流速时，应采用泵注法。已有大量研究采用不同评估方法，对基于聚氯乙烯（PVC）和非PVC材料的输液管路中的药物吸附现象进行了报道^1,2,3,5。可选择多种易吸附药物，用于考察输液管路是否具有药物吸附潜力。地西泮（图1a）^{1, 2}、他克莫司（图1b）⁵、硝酸甘油²和环孢素A³是在PVC和非PVC管路中均表现出高吸附性的代表性药物。

为评估药物在导管中的吸附情况，实验条件（如流速和药物浓度）依据所选药物的临床使用情况确定^{1, 6, 7}。以地西泮为例，采用100 µg/mL的高浓度，流速为1 mL/min，以模拟治疗癫痫持续状态时的初始剂量¹。对于他克莫司，药物浓度为10 µg/mL，流速为10 mL/h。药物注射液使用5%葡萄糖溶液进行稀释，导管长度固定为1 m。实验及储存过程中应使用玻璃瓶和小玻璃瓶，以防止额外的药物吸附。

本研究采用泵法对模型药物地西泮和他克莫司进行了动力学吸附研究。该实验方案的具体细节，从导管准备到吸附评估，此前已有描述。药物吸附评估方法已被用于确认注射剂的药物特性，并针对不同情况推荐在输注装置中临床使用注射药物^{1,2,3,4,5,6,7}。本方案可作为输注装置吸附评估的标准技术。为确保药物递送的安全性和有效性，有必要建立国际标准以评估药物在导管上的吸附。

方案

1. 输液装置中管路的准备

注意：精确执行切割步骤，以消除管长差异对药物吸附的影响。

1. 使用记号笔在管路末端标记管路类型（例如，PVC、聚氨酯（PU）和聚烯烃（PO））。
2. 拆除所有可拆卸附件，例如连接器和针头护帽。
3. 使用锋利的剃刀以确保切口边缘整齐，从滴斗连接处开始将管路切割为1 m长度。

2. 药物注射液的稀释

注意：使用玻璃瓶（1 L）作为注射药物溶液的容器。准确执行稀释步骤。核实市售药品的成分，并在整个实验过程中使用同一批号的药品。

1. 用药物名称标记瓶子（例如， 地西泮或他克莫司）
2. 用5%葡萄糖溶液将药物注射液从5 mg/mL稀释至 100 µg/mL 地西泮注射液（2 mL 地西泮注射液加入 100 mL 5% 葡萄糖溶液中）以及从 5 mg/mL 到 10 µg/mL 用于他克莫司注射液（200 µL 100 mL 5%葡萄糖溶液中的他克莫司注射液
   注意：根据药物和溶剂的临床使用情况设定测试浓度。
3. 轻轻旋转瓶中的稀释溶液，使其混合均匀，得到均一的药物溶液。
4. 使用玻璃量筒收集稀释后的溶液（1–10 mL）至棕色样品瓶中。
5. 按照第4步所述验证浓度。
   注意：将这些药物浓度用作起始点的浓度。

3. 使用输注泵进行动力学吸附研究

注意：由于管路较硬，在吸附试验前需使用泵确认与管路相关的流速。在准确的时间点采集样品，并使用玻璃瓶和小瓶，以防止储存期间药物发生额外吸附。按照图2所示进行试验。若药物具有光敏性，应避免光照。实验需设置三个重复。

1. 使用注射器将药物稀释液预装入管路中，注意避免产生气泡。
   1. 将管子的一端连接到注射器上。
   2. 将管子的另一端插入瓶装药物溶液中。
   3. 将注射器活塞向后拉动，直至导管完全充满药物溶液。
2. 将管路安装到输液泵中。
   1. 打开输液泵的门，推动释放杆。
   2. 将预装好的管路插入输液泵中，并保持其平直。
   3. 安装完毕后，取下管末端的注射器。
   4. 将管子末端放入耐化学腐蚀的硼硅酸盐玻璃量筒中，以收集经过管子后的药物溶液。
3. 根据输液装置中的管路类型（PVC、PU 或 PO）和药物种类设定流速例如， 1 mL/min（地西泮）和 10 mL/h（他克莫司）。
4. 在不同时间点于室温下将样品收集至棕色样品瓶中。
   1. 在0.05、0.30、0.55和1.05小时采集1 mL地西泮样品。
   2. 在1.05、2.05、3.05和4.05小时采集10 mL他克莫司样品。

4. 使用高效液相色谱法（HPLC）分析药物

注意：有关药物分析的推荐高效液相色谱（HPLC）方法详见参考文献^{1, 8,9}。样品前处理后，可采用串联质谱法（MS/MS）和免疫分析法作为替代方法^{10, 11}。实验需设置三个重复。

1. 称取药物，并用有机溶剂溶解配制成1 mg/mL的储备液。
   1. 由于地西泮在5%葡萄糖中溶解度较低，因此使用甲醇作为地西泮储备液的溶剂。
   2. 由于他克莫司在5%葡萄糖中的溶解度较低，应使用乙腈作为他克莫司储备液的溶剂。
2. 通过稀释储备液来配制标准溶液。
   1. 用甲醇将地西泮储备液稀释至 0.3125、0.625、1.25、2.5、5.0、10.0 和 20.0 µg/mL.
   2. 用5%葡萄糖将他克莫司储备液稀释至2.5、5.0、10.0、15.0和 20.0 µg/mL.
3. 使用带有紫外检测的高效液相色谱法分析标准品^{1, 8, 9}.
   注意：采用适当的检测方法（UV、荧光， 等等。用于药物分析。
   1. 注射 10 µL 将标准品注入配备紫外检测器和C18色谱柱的高效液相色谱系统₁₈ 色谱柱（1.5 mm × 250 mm， 5 µm）。参见 表1 用于分析条件。
   2. 确认特异性和线性^{1, 8, 9}.
      1. 为确保特异性，监测药物峰即， 根据色谱图中是否与其他峰分离来鉴定药物。
      2. 确认校准范围内的线性度（即， 峰面积结果是否与浓度成正比。
   3. 获得校准曲线。
      1. 根据标准品色谱图中浓度与峰面积值的关系绘制图表^{1, 8, 9}.
      2. 获取线性回归方程并计算 R² 用于校准曲线（例如， y = ax + b，其中 x：药物浓度，y：峰面积^{1, 8, 9}.
4. 根据吸附研究的样品情况，用甲醇（地西泮）或5%葡萄糖（他克莫司）适当稀释，使其浓度落在校准范围内，然后直接进样 10 µL 将稀释后的样品注入高效液相色谱系统。

5. 药物浓度与吸附水平的计算

1. 使用校准曲线（未知的 x 和已知的 y）计算样品中药物的浓度。
2. 使用以下公式计算药物的吸附水平：
   
   其中 S：吸附水平（%）
   Co：注射液稀释后的药物浓度（µg/mL）
   Cp：通过管路后的药物浓度（µg/mL）

结果

使用模型药物地西泮（diazepam）对输注装置中管路的吸附作用进行了动力学监测图1a）和他克莫司（tacrolimus）图1b）以及泵法（图2）。稀释的药物（图2a）通过基于聚氯乙烯（PVC）和非PVC的管路（图2b) 使用恒定流速的输注泵（图 2c）。将玻璃瓶略微打开，以便插入输液管。药物通过导管输送后（图2d），样品被收集到棕色小瓶中（图 2e）。所有样品，包括起始点的样品，均采用紫外检测的高效液相色谱法进行分析（图3a）。分析条件列于 表1地西泮和他克莫司因在5%葡萄糖中不溶，故采用甲醇和乙腈溶解以配制药物标准品。吸附试验起始点的药物浓度通过药物稀释后样品的分析结果计算得出。通过计算药物溶液流经输液管路后剩余药物含量的百分比，并结...

讨论

药物吸附至输注装置是静脉给药过程中发生意外药物损失的原因之一。在吸附过程中，药物通常在输注初期即分配至输液管路的聚合物材料中；当达到吸附平衡后，实际输送的药物量才会趋于稳定¹。应评估并尽量减少药物的吸附程度。目前已研究了多种药物吸附评价方法，例如输液泵法和滴注法。与滴注法相比，泵法操作简便且不易产生偏差。尽管滴注法使用带流量调节器的输液装置（传统形式），但难以实现低于5 mL/h的所需流速。因此，我们推荐采用泵法对输液装置管路中的药物吸附进行评价。

使用泵法时，影响药物在输注管路中吸附的主要因素包括药物特性（例如， 疏水性和电荷）、吸附试验的条件（例如， 药物浓度、流速、溶剂相容性、管路长度和温度），药物的分析方法（例如， 高效液相色谱和质谱），以及输注装置中的管路聚合物（例如， 聚氯乙烯（PVC）、聚氨酯（PU）和聚烯烃（PO）^2,3,...

材料

本文使用的材料清单

姓名	公司	目录编号	评论
聚氯乙烯输液器	Becton Dickinson (BD) Co. Ltd. (Franklin Lakes, NJ, USA)		内径：2.54 mm
聚氨酯输液器	天津汉康医药 (THM) 有限公司 (中国天津)		非聚氯乙烯 内径：2.54 mm
非聚氯乙烯聚烯烃输液器	Polyscientech, Co. Ltd (韩国安城)		非聚氯乙烯 [聚乙烯弹性体/聚丙烯弹性体/聚丁烯弹性体 (25/50/25，重量比) 混合物] 内径：2.54 mm
注射器	韩国疫苗公司 (Korea Vaccine Co. Ltd.) (韩国首尔)	KOVAX-SYRINGE 1 mL 26G 1/2"
大元地西泮注射液	大元制药有限公司 (Daewon Pharma. Co. Ltd.) (韩国京畿道华城)		5 mg/mL，总量 2 mL 批号：P003 成分：地西泮、丙二醇、乙醇、苯甲醇、苯甲酸钠、苯甲酸、注射用水
Tacrobel 注射液	中健堂制药有限公司 (Chong Keun Dang, Co. Ltd.) (韩国首尔)		5 mg/mL，总量 1 mL 批号：AG002 成分：他克莫司水合物、聚氧60氢化蓖麻油 (HCO-60)、脱水乙醇
5%葡萄糖	JW 制药 (JW Pharmaceutical) (韩国首尔)	500 mL
5%葡萄糖	大韩制药 (Daehan Pharmaceutical) (韩国首尔)	200 mL	玻璃瓶
棕色小瓶		20 mL	玻璃
Terumo 输液泵	Terumo (Medical Corp., USA)	TE-135
带紫外检测器的高效液相色谱系统	安捷伦 (Agilent) (美国加利福尼亚州圣克拉拉)	Agilent 1260
CAPCELL PAK C18 色谱柱	资生堂 (Shiseido) (日本)	90404	1.5 mm × 250 mm，5 μm
地西泮			来自大元制药有限公司 (Daewon Pharma. Co., Ltd.)
他克莫司	Teva Czech industries  (捷克共和国)		来自中健堂制药有限公司 (Chong Keun Dang, Co. Ltd.)
乙腈	Burdick and Jackson Co., Ltd. (MI, USA)	3/1/9017
甲醇	Burdick and Jackson Co. Ltd. (MI, USA)	AH230-4
水	Burdick and Jackson Co. Ltd. (MI, USA)	3/1/4218
磷酸二氢钠	Sigma (美国密苏里州圣路易斯)
磷酸	Sigma (美国密苏里州圣路易斯)