基于心理物理学锚定的稳健阈值法在研究疼痛相关振荡性刺激前活动偏侧化中的应用

摘要

心理物理学方法（如 QUEST 估计程序）能够高效地获得非疼痛感觉转变为疼痛感觉时的刺激强度的可靠估计值。通过在阈值强度下进行重复刺激，可在后续分析中直接将评分反应的变异性归因于感知分类。

摘要

在感知研究中，客观评估不同受试者所接受刺激的均等性，或量化多次试验中刺激所诱发的个体内感觉强度，通常具有重要意义。这需要建立刺激强度与主观感知强度之间的可靠映射关系，通常通过心理物理学估计方法（如阶梯法）来实现。较新且更高效的方法（如 QUEST 算法）能够在实时拟合心理物理学函数的同时，最大化数据采集的效率。由此获得的痛觉与非痛觉感知之间的阈值强度的可靠估计，可用于降低后续振荡脑活动分析中感觉输入变异的影响。通过采用自适应估计程序确定的恒定阈值强度进行刺激，评分中的变异可直接归因于感知过程。随后可直接对比"疼痛"与"无疼痛"试验中的振荡活动，从而得到与伤害性感知分类过程密切相关的神经活动。

引言

在进行涉及人类受试者的行为实验时，精确控制所呈现刺激的强度至关重要。然而，在某些情况下，对所有受试者使用相同强度的刺激可能会引入主观感知偏差。对于某些感知属性（如疼痛），在恒定刺激水平下，个体间和个体内对强度的感知存在显著差异。^1,2因此，在假设主观感知相等的实验中，必须使不同参与者之间的主观感知强度相匹配。在考察阈值水平的感知时，这一点同样重要。 例如， 在疼痛与非疼痛刺激之间。心理物理学研究数十年来一直致力于解决此类问题，如今已有多种复杂但易于使用的方法可用于实现可靠的心理物理学锚定。

将刺激强度与个体感觉量值相对应的一种简单经典方法是阶梯法³。该方法通过逐步增加或减少连续刺激的强度，直至受试者的反应发生改变，从而确定其在主观感觉量表上所期望的阈值或位置。重复此过程 若干次，可获得一个较为可靠的反转点估计值。然而，经典方法未能充分利用每次评分试验中所包含的全部信息，导致为达到收敛所需试验次数过多。若刺激强度与感觉量值之间的关系假设不成立或在测试的刺激范围内不适用，则诸如（线性）回归或函数拟合等方法可能失效。自适应程序不仅能够更高效地获得特定主观强度的稳健点估计值，而且尤其适用于那些高度依赖阈值或感觉量值精确估计的较长时间实验，要求心理物理学方法在稳健性的同时，还能尽量减少所需试验次数。这一点在疼痛研究等领域尤为重要，因为应尽可能降低受试者接受疼痛刺激的总暴露量，以保障其福祉。

尽管经典的阶梯法仍在广泛使用， 例如 在定量感觉测试中，采用更先进的估计方法以更好地利用各次试验中获取的信息，这一趋势正在稳步增长。以最大似然估计法 QUEST 为例^4,5 此处使用该方法，可能是因为在流行的 Matlab PsychToolbox 中已有现成的实现方案⁶ 该现代改进版方法在稳健性以及获得足够估计值所需的试验次数方面，均优于经典估计算法，前提是采用适当的设置。⁷.

QUEST 程序的基本原理是将威布尔函数拟合到输入数据中，以建模刺激强度与感觉强度之间的心理物理转换关系。心理物理威布尔函数的参数部分由实验者设定， 例如 函数的陡峭程度或由假阳性率和应答者不一致性引起的偏移。通过贝叶斯最大似然估计方法，可近似确定目标参数在强度维度上的位置。该方法假设目标参数的位置服从某种概率分布。 即 阈值强度。在对这种分布给出合理的先验假设的情况下，该算法将确定受试者应响应的最具信息量的强度。对于当前的程序实现，此强度即为先验概率分布的均值。⁸在每一次后续试验中，先验概率分布本质上会与参与者在测试刺激水平下的反应似然性（由Weibull函数表征）相乘。每一次反应都将用于持续更新阈值参数的概率分布估计。该过程将不断重复，直至获得满意的估计结果。此方法比简单的回归分析更高效，因为它能即时利用已收集的反应数据来确定下一个待测试的刺激强度。此外，该方法会特别针对感兴趣的目标点附近进行探测， 例如 一个阈值或特定的感觉强度。在回归分析中仅使用来自如此有限范围的测试数据会导致估计不稳定，因此在试验次数相对较少的情况下，自适应程序具有更强的稳健性。

这种稳健的心理物理学锚定方法可用于测量随时间变化的疼痛敏感性，研究痛觉过敏/异常性疼痛中的调节效应，或药理学干预中的镇痛效果等。能够将刺激锚定在两种感觉连续体之间临界强度的另一个有趣前景是，可考察从非疼痛到疼痛感觉过渡过程中的主观感知^9,10,11。这一情境极具意义，因为一旦疼痛阈值被可靠估计，便可在不改变物理刺激强度的情况下，对比疼痛与非疼痛条件下的脑电图（EEG）活动¹²。这使得在恒定刺激条件下，通过分析被试评定为疼痛与非疼痛试验间脑活动的差异，来观察特异性的疼痛感知过程成为可能。

我们将演示如何在脑电图（EEG）实验中使用 PsychToolbox 中现成的自适应估计方法，以稳健地确定个体痛觉阈值。该实验旨在根据刺激部位的不同，考察痛觉与非痛觉活动在偏侧化效应上的对比。由于在完成阈值测定后可将刺激强度保持恒定，因此在后续分析中无需考虑与刺激强度共变的脑电活动。

方案

该实验已获得汉堡医学协会伦理委员会批准（PV4509）。

1. 受试者选择

1. 除标准入选标准（如对疼痛刺激的适应性、头部植入物或已有的神经系统疾病）外，还需确保受试者无急性或慢性疼痛，未服用任何止痛药物，且无已知的物质滥用史。受试者在实验前4周内也不应参加过任何药理学研究。
2. 可纳入任何性别的受试者，但仅纳入使用激素类避孕药的女性受试者^13,14，以尽量减少疼痛感知周期性变化的影响。
3. 在实施任何刺激之前，须确保受试者已书面签署知情同意书。

2. 脑电图设置

1. 根据系统说明书选择合适的帽型尺寸，并准备脑电图（EEG）电极装置。
2. 设置记录设备的采样率、高低截止频率以及阻抗限制（推荐设置：500 Hz，0.5 Hz 高通滤波器，阻抗<20 kΩ）。
3. 通过使用电池供电运行 EEG 系统，确保刺激设备与 EEG 设备之间无电气耦合。
4. 确保 EEG 系统与控制电刺激设备的计算机之间的任何连接均为无电位连接。

3. 电刺激装置设置

1. 为了充分利用脑电图（EEG）记录的时间分辨率，应尽可能缩短电刺激的持续时间。将刺激器设置为单次单相刺激脉冲，持续时间为 1 ms，最大电压为 400 V。如果需要更强的疼痛刺激，或刺激后 EEG 记录的精确时间并非首要考虑因素，也可采用其他刺激方案。
2. 确保电刺激器已开启，但输出至电极的开关处于关闭状态。对于 DS7A 刺激器，设备右侧标有“OUTPUT”的开关应处于向下位置。
3. 定位选定刺激部位的解剖标志点。若在手部进行刺激，应选择拇指与食指之间的肌肉区域（拇短展肌/拇短屈肌）。请受试者将手平放在一个平坦表面上，所有手指伸直并紧靠。通过平分拇指与食指第一指节之间的距离来确定刺激部位。
4. 使用电极准备凝胶清洁皮肤。切勿使用酒精或消毒剂，因其可能在皮肤上残留，导致刺激不适或刺激效果不稳定。
5. 贴附刺激电极，并使用织物胶带将其固定到位。
6. 请受试者将手置于舒适的位置，并尽可能在实验过程中保持手部不动。为提高受试者的舒适度，可根据表面透水性，在手下方放置柔软的吸水材料以吸收可能的湿气。
7. 将“OUTPUT”开关拨至向上位置，开启刺激器输出。

4. 确定起始点

1. 指导参与者如何使用鼠标操作屏幕上的评分量表。量表左半部分代表非疼痛感觉，右半部分对应标准的疼痛视觉模拟量表（VAS），以水平线形式提供一系列连续感觉强度的视觉等效表示。向参与者指出，量表的正中心点无法被选择。向参与者提供关于锚定点的标准化说明¹⁵（表1）。
2. 通过施加不同强度的刺激并记录其反应，让参与者有机会熟悉评分过程。利用此阶段收集的信息，估算出两种强度：一种始终引发强烈但非疼痛的感觉（低点），另一种引发中等程度的疼痛感觉（高点）。持续进行约25至30次试验，或直至获得满意的估计值为止。在此期间，可询问参与者对刺激强度的口头反馈，以及重复呈现的刺激强度在主观上的相似性，这将有助于提高准确性。
3. 尽量随机选择强度，以引发接近量表中心区域的反应。为获得最佳效果，不要简单地线性增加或减少刺激强度，同时也要探索疼痛侧更极端的强度范围。此阶段还应让参与者适应可能不熟悉的刺激方式，并建立一致评分范围的参考基准。因此，建议从所有可能的刺激强度范围内选择刺激，同时重复呈现部分强度以增强稳定性。
4. 当对高点和低点起始强度的估计均满意后，告知参与者实验的第一部分即将开始，此后将在随机呈现刺激强度的同时，要求其继续按照之前练习的方式进行评分。

5. 确定阈值

注意：QUEST 算法在开始估计之前需要指定一些参数。这些参数包括心理物理函数的陡度（beta，通常为 3.5）、预计会随机作答的试验比例（delta，通常为 0.01），以及在无刺激情况下仍预计产生肯定反应的试验比例（gamma，无推荐值）。对于贝叶斯估计，还需指定预期评分的范围（标准差，SD）以及可能反应之间的间隔（grain）。对于视觉模拟量表（VAS），grain 应设置为量表的分辨率（通常为 1），而标准差应足够大，以包含量表的零点、最大可能强度以及一定的安全余量。此处给出的建议和"典型"值在随 PsychToolbox 提供的 QuestCreate 源代码中有详细说明^6,16。对于阈值附近的疼痛，gamma 值最多为 0.01 是合理的。尽管该估计方法在参数设定偏差方面具有相对较强的鲁棒性，但在试验次数较少的情况下，若未能合理设定参数，可能会增加最终估计值的不确定性。如果标准差设置过低，算法在收敛于先验估计值周围标准差范围之外的估计值时将遇到困难。因此，宁可将标准差设得偏大，也不宜过小。

1. 使用上述参数创建两个 QUEST 会话，一个从高强度起点开始，另一个从低强度起点开始。有关估计过程实现逻辑的详细信息，请参见补充材料（S1）。
2. 从两个运行中分别由 QuestMean 函数给出的结果中，随机选择一个探测强度。
3. 将电刺激器设置为该探测强度。如果需要施加与算法建议不同的强度，或建议强度超出范围，则需将实际施加的强度反馈至第 5.5 步的 QuestUpdate 函数中。
4. 触发刺激。
5. 在受试者完成刺激评分后，对相应的估计会话运行 QuestUpdate 函数，并输入实际呈现的刺激强度以及受试者的评分。
6. 持续进行评分试验，直至估计值趋于稳定，或达到预设的停止标准（>40 次试验）。
7. 记录两个估计运行（分别从高和低起点开始）之间由 QuestMean 给出的平均阈值估计值。
8. 此时可根据需要让受试者休息片刻。

6. 以阈值水平进行刺激

注意：只要参与者能够耐受，可以按照需要调整评分和区块数量。

1. 告知参与者，在实验的剩余部分中，将进行更多包含随机刺激的实验组块，他们应继续像之前一样进行评分。如有需要，可重新说明量表锚定点的指导语。
2. 开始脑电图（EEG）记录。
3. 将电刺激器设置为步骤 5.7 中获得的平均阈值估计值，并在实验剩余过程中保持该设置不变。
4. 开始一个评分组块（30 次试验），并观察 EEG 记录的数据质量。根据 EEG 数据质量，执行 4 至 5 个评分组块，并允许参与者在组块之间进行短暂休息。
   注意：在这些休息期间，应尽量减少与参与者的社交互动，或尽可能将互动标准化。
5. 完成后，停止 EEG 记录，将刺激器输出关闭，并移除电极。在取下 EEG 帽后，向参与者说明实验相关情况。

结果

使用一个分为非疼痛和疼痛感觉两部分的评分量表（图1a），可在多次试验中施加恒定刺激，同时仍能获得跨越量表中点的评分结果（图1b）。通过这种方式，可避免感觉输入的变化，从而使评分结果直接反映与疼痛相关的内在感知分类过程。

图1： 实验描述。(a) 评分量表，左侧表示非疼痛感觉，右侧表示疼痛感觉。(b) 数据采集所用的实验流程。40次阈值测定试验，随后进行4至6个恒定刺激区块...

讨论

在此，我们采用具有坚实理论基础的 QUEST 方法，高效地估计了非疼痛与疼痛感知之间的稳健心理物理阈值。在该阈值处使用恒定刺激，可实现对感知决策的分析，而无需考虑刺激强度的变化。虽然我们考察了无害与有害感觉域之间过渡点的阈值强度，但也可沿疼痛量表的其他点（例如， 在100分疼痛量表上评分为50分的疼痛感知）也可通过本文所述的估计方法进行锚定。在这些情况下，需注意考虑实验过程中可能出现的习惯化或敏化效应。此类效应在较高刺激强度下更易发生。

该实验流程中的一个关键步骤是，针对心理物理学函数，通过自适应程序对所需参数进行最优调整。另一个重要问题是向受试者提供的关于反应量表锚定方式的指导说明。受试者必须清楚地理解在主观强度量表上的作答范围。因此，非常有必要对这些指导语进行标准化，并在必要时反复强调，以避免在评分中引入任何偏差。对于某些受试者而言，使用划分为非疼痛和疼痛两部分的量表可能较难操作，因为这两种感觉连续体在各自的感受性上可能存在差异。在这种情况下，如果后续分析不需要使用分段量表的信息，则也可采用双选迫选范式进行估计。此时，受试者只需判断某个刺激是否被感知...

材料

本文使用的材料清单

姓名	公司	目录编号	评论
EasyCap 电极帽	EasyCap, Woerthsee-Etterschlag, Germany	CUCHW-58
actiCap 活性 Ag/Cl 脑电电极套装	BrainProducts GmbH, Gliching, Germany	-
SuperVisc 脑电电极凝胶	EasyCap, Woerthsee-Etterschlag, Germany	V16
BrainAmp 脑电放大器	BrainProducts GmbH, Gliching, Germany	BrainAmp Standard
PsychToolbox-3	Mario Kleiner / Open Source	-	可从 http://psychtoolbox.org/ 获取
Matlab	MathWorks, Natick, MA	Matlab R2015b
DigiTimer DS7A 恒流电刺激器	DigiTimer Ltd., Hertfordshire, United Kingdom	DS7A