快速扫描循环伏安法可用于在药物、疾病及其他实验干预条件下监测体内多巴胺神经传递。本研究介绍了QNsim1.0软件的使用方法，该软件基于定量神经生物学模型，用于模拟电刺激诱导的多巴胺反应，以量化估算多巴胺的释放与再摄取动力学参数。
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摘要
摘要
中枢多巴胺能（DA能）通路在多种功能中发挥重要作用，例如注意力、动机和运动。多巴胺（DA）与多种疾病和障碍相关，包括注意缺陷多动障碍、帕金森病和创伤性脑损伤。因此，多巴胺神经传递及其研究方法备受科学界关注。体内快速扫描循环伏安法（FSCV）是一种能够以高时间与空间分辨率选择性监测多巴胺浓度变化的技术。该技术通常与上行性多巴胺能通路的电刺激相结合，以控制多巴胺神经传递的冲动传导。尽管刺激诱导的多巴胺神经传递范式可产生具有明确形态的强健多巴胺反应，便于进行动力学分析，但关于如何将这些反应分解为多巴胺释放与清除成分，目前仍存在广泛争议。为解决这一问题，近期已开发出一种刺激性多巴胺神经传递的定量神经生物学（QN）框架，用于真实模拟多巴胺释放与再摄取在刺激诱导多巴胺反应全过程中的动态变化。该模型的基础来自刺激性多巴胺神经传递的实验数据，并整合了来自多个研究领域的神经传递原理。QN模型包含12个与刺激诱导的多巴胺释放和再摄取动力学相关的参数，用于模拟多巴胺反应。本文介绍了如何使用QNsim1.0模拟多巴胺反应，并详细阐述了用于系统识别刺激性多巴胺释放与再摄取动力学改变的基本原理。
引言
多巴胺（DA）神经传递在多种认知和行为功能中发挥着关键作用，其功能障碍与多种常见疾病和障碍相关。因此，开发准确的定量研究DA神经传递的方法至关重要 体内 以评估在疾病模型和药物药理学背景下多巴胺（DA）神经传递的改变情况。快速扫描循环伏安法（FSCV）可用于监测 体内 以高时空分辨率监测多巴胺（DA）神经传递。虽然可以在清醒、自由活动的动物中监测生理状态下的DA神经传递，但在麻醉动物中通过电刺激上行多巴胺能通路可产生强烈的DA反应，有利于对DA神经传递进行更精确的动力学分析。
电刺激诱导的多巴胺（DA）反应反映了多巴胺释放与再摄取之间的动态相互作用，对这些反应的解释主要采用了一种称为米氏方程（Michaelis-Menten，M-M）模型的简化模型来描述刺激诱导的多巴胺神经传递过程12。M-M模型包含3个变量，用于描述多巴胺反应，即恒定的多巴胺释放速率和恒定的再摄取效率（即多巴胺再摄取速率与细胞外多巴胺浓度之间的关系），如公式1所示：
（多巴胺释放）（多巴胺再摄取）
在公式 1 中，f 为刺激频率；[DA]p 表示每次刺激脉冲引起的多巴胺浓度估计增加值；Vmax 代表估计的最大再摄取速率；Km 为估计的米氏常数，理论上等于使多巴胺转运体（DAT）50% 饱和、从而产生半最大再摄取速率的细胞外多巴胺浓度。通过估计 [DA]p、Vmax 和 Km 参数，可对该微分方程进行积分，以模拟实验中的多巴胺响应。
尽管米氏（M-M）模型在多种实验条件下促进了对多巴胺（DA）神经传递动力学的深入理解，但该模型基于一些简化的基本假设，限制了其在模拟超生理刺激引发的DA反应时的适用性2,13。例如，M-M模型仅能近似描述呈凸形上升的DA反应曲线，却无法解释在背侧纹状体区域观察到的缓慢（凹形）上升反应12。因此，M-M模型的假设未能准确反映刺激诱导的多巴胺神经传递过程中动态的释放与再摄取机制。
为了根据一个现实的定量框架来模拟刺激多巴胺（DA）反应，定量神经生物学（QN）框架基于来自互补研究和实验的刺激神经传递动力学原理而建立2。多项神经传递研究表明：（1）刺激引起的神经递质释放是一个动态过程，其释放速率在刺激过程中逐渐降低14；（2）在刺激后阶段，释放仍持续进行，并呈现双相衰减动力学特征15；（3）在刺激持续期间，DA再摄取效率逐步受到抑制2,16。这三个概念构成了QN框架的基础，并由此形成了包含12个参数的三个方程，用于描述DA释放与再摄取的动力学过程（表1）。QN框架能够精确模拟多种异质性的实验DA反应类型，以及刺激参数改变和药物干预对DA反应的预测效应2,6。尽管仍需进一步研究以优化数据建模方法，但未来的实验将极大受益于这种具有神经生物学基础的建模方法，该方法显著增强了从刺激DA神经传递范式中得出的推论能力。
表 1：模型方程与参数。请点击此处查看该图的放大版本。
本教程介绍了如何利用 QNsim 1.0 对刺激诱导的多巴胺（DA）响应数据进行建模，以估算多巴胺的释放与再摄取动力学参数。实际的实验数据采集与处理过程不在本文描述范围内，建模仅需要多巴胺浓度的时间序列数据。QN 框架的理论依据和基础此前已有广泛阐述2，但本文将重点从实践角度介绍如何应用 QN 框架对多巴胺响应数据进行建模。
QN 框架用于模拟以下三者之间的动态相互作用：1）多巴胺（DA）的动态释放，2）DA 的再摄取，以及 3）超生理刺激对这些过程的影响，从而从 DA 响应数据中提取有意义的动力学信息。QN 框架最适合用于建模采用长时间高强度超生理刺激所获得的快速扫描循环伏安法（FSCV）数据。例如， 60 Hz、10 s 刺激），可产生显著的多巴胺（DA）响应，适用于动力学分析。在对基础的释放与再摄取过程进行精确建模后，可利用模型参数模拟出多巴胺响应曲线，该曲线应近似于实验测得多巴胺响应的形态。
QN 框架的方程描述了在刺激性多巴胺（DA）反应过程中 DA 释放与再摄取的速率。QN 框架将刺激诱导的 DA 释放速率描述为从刺激开始时间（tstim）起的时间函数，其中 DA 释放速率在刺激过程中呈指数下降。这与易释放囊泡池的耗竭一致，同时引入了一个稳态 DA 释放速率（DARss）以反映囊泡的补充过程，与其他研究报道类似（公式 2）14,17。
增加多巴胺（DA）释放速率的操作，例如提高 ΔDAR, ΔDARτ，或DARss，会导致多巴胺（DA）随时间变化的响应幅度增加。每个参数对DA响应曲线的形状具有不同的影响。增加DARss和 ΔDARτ 均使反应上升相更线性（凸性降低）。降低 ΔDARτ 促进凸度，该凸度由幅度控制 ΔDAR。根据建模经验，DARss通常小于1/5th 的 ΔDAR；因此， ΔDAR 是主要决定多巴胺（DA）反应整体响应幅度的释放参数。
刺激后多巴胺（DA）释放速率通过公式3进行建模，该公式描述了从刺激结束时的多巴胺释放速率（DARES）开始，随刺激后时间（tpost）变化的延续过程。刺激后的多巴胺释放速率呈现双相衰减模式，如先前所述15，包括一个快速的指数衰减相和一个持续较长时间的线性衰减相，用以模拟两种依赖钙离子的神经递质释放过程。
（快速指数衰减） （持续线性衰减）
目前尚无法确定刺激后多巴胺（DA）释放的具体量。这一局限性可通过系统性地最小化对刺激后DA释放的估计值，并在从同一记录位点采集的不同刺激持续时间下的实验DA反应数据集上验证模型参数来解决。这种最小化方法可使用户对释放和再摄取过程进行保守估计。由于电刺激会引起钙离子积累，从而促进刺激后的神经递质释放，因此刺激持续时间会影响刺激后神经递质释放的参数18,19。根据建模经验发现，随着刺激持续时间的增加，τR 增大而XR减小，这与钙离子积累程度增加所预期的影响一致20。
公式 4 将多巴胺（DA）再摄取速率描述为米氏（M-M）框架的扩展，并引入了一个动态的 Km 项，该参数在刺激过程中逐渐增加，以模拟由超生理刺激引起的再摄取效率进行性下降2,16。刺激后的 Km 保持恒定，取值为刺激结束时的 Km（KmES）。
其中，
（刺激期间） （刺激之后）
刺激诱导的多巴胺反应，尤其是来自腹侧纹状体区域的反应，通常对初始K的改变不敏感m 值（Kmi），这使得定义一个 K微小RNA 值存在问题。因此，与原始的M-M框架类似，Kmi 约为 0.1-0.4 µ对照未处理动物中采集的多巴胺反应的M值12。该 ΔKm 该参数决定了刺激期间再摄取效率变化的程度，根据我们的经验，该值约为20 µM 在 60 Hz、持续 10 秒的刺激过程中。k 和 Kminf 值决定 Km 随时间的变化，这两个参数中的任意一个增加都会促进上升阶段的凹性。V最大 是部分与局部多巴胺转运体密度相关的最大重摄取速率，该密度呈现从腹内侧到背外侧的梯度分布21因此，V最大值 背侧纹状体（D-Str）中的数值通常大于30 µ米/秒，但通常小于30 µ腹侧区域的中型多棘神经元（M/s），如伏隔核（NAc）中的神经元6.
上述一般性指导原则有助于对实验性多巴胺（DA）反应数据进行建模，但要生成能够近似实验性DA反应的模拟结果，还需迭代调整模型参数。通过获取对超生理刺激的DA反应，可为模拟提供更充分的数据基础，从而提高模型参数的准确性；此外，在同一记录位点获取并建模不同刺激时长下的多个DA反应，也有助于提升参数精度。例如， 60 Hz、5秒和10秒刺激）以验证参数的准确性（参见示例数据）。为演示目的，软件包中包含一个数据集，其中含有在药物干预前后采集的伏隔核和背侧纹状体区域特异性刺激多巴胺（DA）反应数据，该干预已通过QN框架建模。进一步而言，用户将发现该方法同样可用于表征多种疾病状态下及药理学干预条件下DA神经传递的动力学特征。
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方案
1. QNsim1.0 的安装、数据准备与启动
- 下载“QNsim1.0.zip”（作为补充材料提供），并将其解压至目标目录。
- 通过整理一个电子表格来准备用于软件建模的刺激后多巴胺（DA）响应数据，其中每一列包含随时间变化的DA响应，并已转换为µM浓度单位的DA数据。将该(.xlsx)文件保存至与程序文件相同的目录中。
注意：该电子表格可包含单个实验中的多个响应，或多个研究（每个研究包含固定数量的响应）（示例见“Sample.xlsx”）。 - 打开编程环境软件，在“当前文件夹”窗口中导航至“QNSim1.0”目录，打开名为“Initialization.m”的文件。点击“运行”以启动初始化界面（图1）。
图1：初始化界面。 该界面允许用户通过输入先前的 *.mat 项目文件（左侧）继续已有项目，或基于存储的多巴胺（DA）神经传递刺激数据创建新项目（右侧）。界面提供文本框用于输入包含数据的 *.xlsx 文件名、若干数据描述信息，以及将保存该项目所有相关数据的 *.mat 项目文件名。 请点击此处查看此图的放大版本。
2. 模拟环境的初始化
注意：初始化界面允许用户开始一个新项目（步骤 2.1）或继续之前保存的项目（步骤 2.2）。
- 选项1：启动新项目
- 在“新项目”部分，输入包含该项目DA响应数据的电子表格文件的名称（例如， 将 Sample.xlsx 文件导入 [DA] 数据文件文本框中。
注意：该文件必须与程序文件位于同一文件夹中。 - 在“模拟时间”旁边，输入相对于刺激开始时刻的数据采集起始和结束时间点（单位：秒）。例如，若数据采集在刺激开始前5秒启动，并在刺激结束后35秒结束，如 Sample.xlsx 中所示，则输入“-5”和“35”。
- 在每个研究对应的文本框旁输入响应数量。
- 采样间隔：输入实验数据采样间隔，单位为秒。
- 在“保存为 (.mat)”选项旁，指定项目要保存的文件名，包括文件类型 (.mat)。
注意：该文件将用于创建模拟，且所有工作均可保存至该项目文件中。 - 单击“创建新项目”以启动模拟器窗口（图2).
- 在“新项目”部分，输入包含该项目DA响应数据的电子表格文件的名称（例如， 将 Sample.xlsx 文件导入 [DA] 数据文件文本框中。
- 选项2：继续之前的项目
- 在初始化窗口的“继续先前项目”部分，输入之前已开始项目的 .mat 文件名（例如， Sample.mat
注意：此文件必须与软件程序文件位于同一文件夹中。 - 单击“加载现有项目”以启动模拟器窗口 (图2).
- 在初始化窗口的“继续先前项目”部分，输入之前已开始项目的 .mat 文件名（例如， Sample.mat
图 2：模拟器界面。 模拟器界面允许用户在 D 区选择实验数据，并在 E 区调整模拟参数，以拟合实验数据。通过目视检查（A、B 和 C），可进一步优化模拟参数，使模拟结果（蓝色虚线）与实验数据（粗绿色实线）相匹配。其中，（A）显示实验与模拟的多巴胺（DA）浓度随时间变化的数据；（B）为辅助估算刺激后 DA 释放量的图表；（C）为 A 中实验与模拟的 DA 浓度对时间一阶导数的曲线，即诱发放射性溢出（EO）速率图。理论上，EO 速率反映了释放与再摄取速率之间的平衡，该平衡关系已叠加显示于该图中。请点击此处查看该图的放大版本。
3. 使用模拟器窗口
注意：模拟器界面可用于选择待建模的实验数据（步骤 3.1）、调整参数以模拟实验中的多巴胺（DA）响应数据（步骤 3.2）、保存/加载每条 DA 响应的建模参数（步骤 3.3），以及导出已保存的参数（步骤 3.4）。
- 选择用于模拟的实验性多巴胺反应。
- 通过在相应的文本框中输入研究编号、反应编号以及刺激持续时间，选择要模拟的实验性多巴胺（DA）反应。按下“Enter”键或点击“simulate”以开始模拟过程，该过程将生成3张图表，分别包含实验数据（粗绿色线条）、模拟数据（蓝色虚线）以及未考虑刺激后DA释放的模拟数据（红色点线），如 图2.
- 模拟实验性多巴胺反应。
注意：建模的目的是调整与刺激诱导的多巴胺（DA）释放（步骤 3.2.1）、DA 再摄取（步骤 3.2.2）以及刺激后 DA 释放（步骤 3.2.3）相关的模型参数，以准确模拟实验中的 DA 反应。建模是一个迭代过程，通过不断优化初始参数，直至模拟得到的 DA 反应能够近似实验数据，体现在 DA 随时间变化图（图 A）中；该过程可通过将模拟数据拟合至实验数据，在估计的刺激后组分图（图 B）以及释放速率、再摄取速率与 EO 速率图（图 C）中加以辅助完成。- 调整与多巴胺（DA）释放相关的 ΔDAR、ΔDARτ 和 DARss 参数公式 2以匹配刺激的幅度。
注意：这些参数仅为初始估计值，后续将进行优化，但 ΔDARτ=25 且 DARss 值为 1/5th ΔDAR 的条件是令人满意的起始条件。增加其中任一参数将增大多巴胺-时间曲线图中的信号振幅，并提高“刺激后释放估算组分”以及“释放速率、再摄取速率和胞外输出速率图”中的多巴胺释放速率。 - 调节 V最大，Kmi, ΔKm，Kminf，以及与多巴胺再摄取相关的k参数（公式4），使得在A图中，模拟数据近似于实验数据上升阶段的形状（粗绿色线），且在所有刺激后时间点，无刺激后释放的模拟曲线（红色虚线）均低于实验数据曲线。
注意：此步骤可能需要重新调整多巴胺释放参数（步骤 3.2.1）。 - 调整与刺激后多巴胺（DA）释放相关的 XR、τR 和 m 参数方程 3），使得模拟结果在DA随时间变化的图中与实验数据相近。
注：XR 应在0到1之间，通常应大于0.7。
- 调整与多巴胺（DA）释放相关的 ΔDAR、ΔDARτ 和 DARss 参数公式 2以匹配刺激的幅度。
- 保存/加载建模参数。
- 当一组参数能够较好地拟合实验数据时，点击“保存参数”，系统将把该组参数与对应的响应结果一并保存至项目的 .mat 文件中。
- 如有需要，可单击“加载参数”以载入先前保存的特定反应参数。请确保在相应的文本框中输入正确的研究编号和反应编号。
- 导出已保存的参数。
- 在“导出参数”按钮旁边的文本框中输入文件名（例如， 样本.txt）并点击“导出参数”以导出包含所有模拟参数的文本文件。使用空格分隔该文本文件，以生成参数表格，如 图4 的 代表性结果 如下所述部分。
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结果
软件程序中包含从大鼠背侧纹状体（研究1）和伏隔核（研究2）获得的多巴胺（DA）神经传递示例数据，这些数据已汇编至“Sample.xlsx”文件中。该电子表格包含基线条件下对60 Hz、10 s和5 s刺激的DA浓度数据，以及在给予多巴胺转运体抑制剂哌甲酯（MPH）（10 mg/kg，腹腔注射）35分钟后，对60 Hz、5 s刺激的反应数据。刺激引发的DA反应数据按列组织，如图3所示，可作为使用该软件程序建模时的数据整理模板。
图 3： 将数据整理为适合建模的可读格式。来自 Sa...
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讨论
使用FSCV研究 体内 刺激多巴胺神经传递起源于20世纪80年代30 并且仍然是一个丰富的来源 体内 具有无与伦比的空间和时间分辨率的神经传递数据。刺激诱导的多巴胺（DA）反应反映了DA释放与再摄取之间复杂的平衡，这种平衡本身受到电刺激的调节。QN模型结合了当代神经传递研究的原理，用于建模 体内 基于动态释放与再摄取假设的刺激性多巴胺神经传递数据2此外，QN框架将FSCV的分析范围扩展至那些不产生“凸形”响应的脑区，例如背侧纹状体。这些进展使得能够对体内多巴胺能药物动力学进行区域特异性表征。6 以及中枢神经系统疾病模型中多巴胺能系统的改变。对多巴胺神经传递进行区域特征分析尤为重要，因为背侧和腹侧纹状体具有不同的功能意义，接受来自不同神经元群体的多巴胺能支配，并在帕金森病等疾病状态下表现出不同的易损性。31,32.
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披露
作者无任何利益冲突需要披露。
致谢
我们感谢UPMC康复研究所对本工作的支持。
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材料
| 姓名 | 公司 | 目录编号 | 评论 |
|---|---|---|---|
| MATLAB R2016a for Mac | Mathworks | ||
| QNsim1.0 | 内部软件包 | 使用 QN 框架对 FSCV 数据进行建模的软件 |
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