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方法文章

利用视网膜成像研究痴呆症

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DOI：

10.3791/56137

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2017年11月6日

 ,  ,  ,  ,  ,  ,  , 
1Department of Ophthalmology and Visual Sciences, The Chinese University of Hong Kong, 2Department of Medicine & Therapeutics, The Chinese University of Hong Kong, 3Therese Pei Fong Chow Research Centre for Prevention of Dementia, The Chinese University of Hong Kong, 4Gerald Choa Neuroscience Centre, The Chinese University of Hong Kong, 5Memory Aging and Cognition Centre, National University Health System, 6Department of Pharmacology, National University of Singapore, 7Singapore Eye Research Institute, Singapore National Eye Centre, 8Duke-NUS Medical School, National University of Singapore

本文内容

摘要

视网膜与大脑具有显著的相似性，因此为非侵入性研究脑部血管和神经元结构提供了一个独特的窗口。本方案描述了一种利用视网膜成像技术研究痴呆的方法。该方法有望辅助痴呆的诊断与风险评估。

摘要

视网膜为研究大脑痴呆症的病理生理过程提供了一个独特的“窗口”，因为它是中枢神经系统（CNS）的延伸，在胚胎起源、解剖特征和生理特性方面与大脑具有显著的相似性。  目前，利用视网膜成像技术（包括眼底摄影和光学相干断层扫描（OCT））可以无创且便捷地可视化视网膜的血管和神经结构，并通过计算机辅助分析程序进行半自动量化。研究视网膜血管和神经结构变化与痴呆之间的关联，有助于加深我们对痴呆的理解，并可能辅助诊断和风险评估。  本方案旨在描述一种量化和分析可能与痴呆相关的视网膜血管系统和神经结构的方法。本方案还提供了痴呆患者视网膜变化的示例，并讨论了视网膜成像的技术问题及当前局限性。

引言

由于预期寿命的延长，痴呆已成为一个重大的医学问题，给全球带来了显著的社会和经济健康负担1,2,3,4,5。目前，美国每66秒就有一人被诊断为阿尔茨海默病（AD），这是最常见的痴呆类型6。据估计，到2050年，全球将有1.15亿人受到AD的影响7。   

视网膜因其与大脑相似的解剖和生理特性，为研究痴呆提供了一个独特的“窗口”。在血管结构方面，直径为100至300 µm的视网膜小动脉和小静脉与脑部小血管具有相似的特征，例如终末小动脉无吻合支、屏障功能以及自主调节能力8,9在神经元结构方面，视网膜神经节细胞（RGCs）与中枢神经系统（CNS）中的神经元具有典型的共同特性¹⁰。RGCs 与大脑有显著连接，因其构成视神经，并将视觉信号从视网膜传递至外侧膝状体核和上丘。视神经与中枢神经系统中的许多神经纤维相似，由少突胶质细胞髓鞘化，并被脑膜层包裹。值得注意的是，视神经受损可引发与其他中枢神经系统轴突损伤相似的反应，如轴突的逆行性和顺行性变性、瘢痕形成、髓鞘破坏、继发性变性，以及神经营养因子和神经递质水平异常。11,12,13,14一些阿尔茨海默病患者出现视觉症状的现象，也可能通过视网膜与大脑之间的密切关联得到解释。15,16因此，有研究提出，视网膜可能反映大脑中痴呆的病理过程，且视网膜成像可用于痴呆的研究。

视网膜血管和神经结构现在可通过视网膜成像技术进行无创可视化。例如，可使用眼底相机获取视网膜眼底照片，并分析视网膜血管的特征（例如， 血管管径、扭曲度和分形维数等参数可通过计算机辅助分析程序进行量化。此外，视网膜神经元结构的参数（如节细胞-内丛状层[GC-IPL]厚度和视网膜神经纤维层[RNFL]厚度）也可通过光学相干断层扫描（OCT）进行测量，并利用内置分析算法进行量化。

鉴于视网膜成像在痴呆研究中的重要性，本方案旨在描述一种用于成像和分析视网膜血管及神经元结构的方法 体内 使用视网膜成像技术。本方案还提供了痴呆患者视网膜变化的示例，并讨论了视网膜成像的技术问题及当前局限性。

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方案

本文所述所有方法均经中国香港当地临床研究伦理委员会批准。

注意：为简便起见，本文使用材料表中列出的设备来说明视网膜成像及后续分析的操作流程。视网膜血管参数的测量以新加坡I血管评估软件（SIVA）17（版本4.0，新加坡国立大学，新加坡）为例进行说明。但需注意，也可采用其他设备，因为其基本原理相似。

1. 准备受试者以进行视网膜成像

  1. 使用散瞳剂对受试者瞳孔进行散瞳。至少等待15分钟，以确保瞳孔充分散大。

2. 使用计算机辅助分析程序从眼底照片中测量视网膜血管参数

视盘拍照流程；眼底照片步骤；视网膜血管分析；云端上传；SIVA 软件。
图 1：测量视网膜血管参数流程的示意图。（A）使用眼底照相机获取以视盘为中心的眼底照片。图 1A 和 图 2A 为两张质量理想的眼底照片。（B）将眼底照片上传至基于云的服务器，并输入相关研究信息，包括图像转换系数（ICF）。其他计算机辅助分析程序可能采用非基于云的方法来组织和存储图像。（C）在计算机辅助分析程序中打开眼底照片。（D）标记视盘中心位置，并（E）提示软件自动检测视盘边缘并放置测量网格。（F）根据血管走行构建血管轨迹，并铺设血管覆盖层以估算血管直径。（G）手动调整错误的血管轨迹和血管覆盖层。（H）测量一系列视网膜血管参数，包括血管管径、扭曲度、分形维数和分叉特征。步骤（D）至步骤（F），以及步骤（H），可由某些计算机辅助分析程序自动完成。请点击此处查看该图的放大版本。

  1. 使用眼底相机拍摄眼底照片。
    1. 打开眼底相机，并在计算机上启动图像采集程序。让受试者将下巴正确放置在下巴托上，前额紧贴头带。移动控制杆，使光束准确对准受试者的瞳孔。
    2. 调整照明光点，直到取景器中两侧的光点均显示为最小。移动外部固视目标以引导受试者的眼睛，使视盘位于取景器中央，且感兴趣区域（ROI）完全处于成像范围之内。调节调焦旋钮，使视网膜清晰对焦。
    3. 让受试者牢固注视外部固视目标，并确保其眼睛无泪液积聚。
    4. 按下快门按钮以采集图像（图1A）。
    5. 参考图2A作为标准，检查所采集眼底照片的质量。若瞳孔散大不充分（图2B）、视盘未位于图像中央（图2C）或图像失焦（图2D），则丢弃该图像，并重复图像采集步骤（即步骤2.1.1至2.1.4）。
    6. 以可评估分辨率的TIFF格式保存图像（即，约3,000像素 × 2,000像素，分辨率高于150 dpi）。
      注：本方案可在此处暂停。
    7. 重复步骤2.1.1至2.1.6，为其他受试者采集眼底照片。
    8. 随机选取10%的图像样本，测量这些图像中视盘的高度（图3）。使用以下公式计算图像转换系数（ICF）：
      ICF = 1,800 µm /（所采样图像视盘的平均像素高度）。
    9. 将采集的眼底照片上传至基于云的服务器，并输入相关研究信息，包括图像转换系数（ICF）（图1B）。
      注：本方案可在此处暂停。其他计算机辅助分析程序可能采用非基于云的方式组织图像并记录ICF。

显示不同情况的视网膜成像示意图：最佳成像、瞳孔散大不良、偏中心及对焦模糊。
图2：具有最佳与非最佳质量的眼底照片。 眼底照片的图像质量必须在采集后立即检查，因为图像质量直接影响后续视网膜血管参数的测量。若发现以下任一伪影，该图像应予弃用。这些图像使用50°眼底相机拍摄。请点击此处查看此图的放大版本。

视网膜成像过程示意图；利用视盘高度公式计算图像转换系数（ICF），1800μm/h。
图3：图像转换系数（ICF）的计算。 为计算ICF，首先从研究中随机选取10%的图像样本（步骤1）。然后测量所选图像中视盘的高度（以像素为单位）（步骤2）。使用以下公式计算ICF：ICF = 1800 µm /（所选图像视盘的平均像素高度），其中1800 µm约为正常视盘的高度（步骤3）。由于不同相机的放大效应和图像分辨率存在差异，因此有必要为每台使用的相机单独计算准确的ICF。请点击此处查看该图的放大版本。

  1. 在计算机辅助分析程序中打开眼底照片。构建血管追踪图并为视网膜血管系统铺设血管覆盖图。
    注意：本节以SIVA程序为例说明操作步骤。然而，SIVA程序可由其他可用的计算机辅助分析程序替代。此外，当打开眼底照片时，部分计算机辅助分析程序可自动完成步骤2.2.2至2.2.3即 步骤 2.2.1）
    1. 使用计算机辅助分析程序打开眼底照片（图1C).
    2. 标记视盘中心的位置（图1D).
      1. 单击左侧功能面板上的“OD Center”按钮，鼠标光标将变为一个绿色圆圈。
      2. 将绿色圆圈移至视盘（OD）中心，然后单击鼠标左键以固定圆圈。
      3. 提示软件自动放置测量网格、构建血管轨迹并铺设血管覆盖层图1E 和 1F).
        注：血管覆盖线是用于估算血管内腔近似宽度的测量线。
        1. 单击“查找OD”按钮，软件将根据视盘中心位置检测视盘边缘，并放置四个同心圆作为测量网格。
        2. 点击“处理”按钮以启动自动血管追踪过程。
  2. 手动校正错误的血管追踪。从12点钟位置开始，顺时针方向进行检查，以确保所有血管追踪均被核实。
    1. 检查视盘是否被准确检测，测量网格是否正确放置。如果最内圈未能准确勾勒出视盘边缘，则按照步骤 2.2.2 至 2.2.3 手动调整测量网格。图4A).
    2. 左键单击选择被错误标记为血管类型（小动脉与小静脉）的血管追踪，然后点击“Vessel (T)ype”按钮以更正血管类型。
      注意：小动脉以红色标记，小静脉以蓝色标记。可根据生理学差异区分小动脉与小静脉。例如，小静脉通常颜色较深，管径较粗，而小动脉较细。相同类型的血管通常不会相互交叉。
    3. 按照步骤 2.3.3.1 至 2.3.3.2 延伸不完整的血管轨迹图4B).
      1. 使用光标点击未完成血管轨迹的远端末端。沿血管路径点击左键，以延伸血管轨迹。
      2. 当到达血管远端末端时，停止追踪过程。如果血管的远端部分位于测量网格之外，则在最外层的白色圆圈处停止追踪（参见 图4B).
    4. 如果血管路径在交叉部位未被正确追踪，请调整血管轮廓图4C).
      1. 单击“选择”按钮，然后单击血管追踪中的错误位置。单击“断开段”按钮，以断开所选位置处的血管追踪。选中断开的片段，然后单击“删除段”按钮将其删除。
      2. 使用步骤 2.3.3.1 和 2.3.3.2 重建新的血管追踪。

视盘检测在调整前后的误差；眼底图示研究中的血管路径追踪
图4：自动追踪的常见错误。 自动血管追踪并不完全准确，需要进行手动调整以确保测量的准确性。该图展示了自动追踪的常见错误，以及手动调整后的最佳结果。A视盘中心标记错误会导致测量网格发生偏移，进而可能影响后续测量结果。理想情况下，测量网格的最内圈应与视盘边缘轮廓相吻合。B不完整的血管追踪可能导致分形维度、迂曲度测量不准确 等等。 应沿血管路径追踪至血管末端。若血管远端超出测量网格范围，可在最外侧的白色圆圈处停止追踪。C在交叉位点处的血管追踪更容易出现误差，因此需要特别注意。 请点击此处以查看此图的放大版本。

  1. 将血管覆盖物放置在所有血管段上，并手动取消不正确的覆盖。
    1. 点击“查找覆盖”按钮，以自动将血管覆盖物放置在所有血管段上。
    2. 检查所有血管覆盖物是否正确放置。若覆盖未垂直于血管壁（图 5A）、血管路径被其他血管遮挡（图 5B），或覆盖对血管管腔宽度的估计过大或过小（图 5C），则需左键点击并拖动光标以取消这些血管覆盖。

缝合线张力分析示意图；矢量排列表示机械应力分布。
图5：错误的血管覆盖示例。 本图展示了应被停用并从后续测量中排除的错误血管覆盖示例。当血管覆盖未与血管垂直时，应将其停用（A）。此外，若被追踪的血管被另一条血管遮挡（B），或血管覆盖无法反映血管的大致宽度（C），也应将其停用。 请点击此处查看该图的放大版本。

  1. 根据血管追踪和血管覆盖范围测量视网膜血管参数
    注：步骤 2.5 由计算机辅助分析程序自动完成。
    1. 根据社区动脉粥样硬化风险（Atherosclerosis Risk in Communities, ARIC）研究的改良方案19，将距视盘边缘 0.5-1.0 视盘直径的区域标记为 B 区，将距视盘边缘 0.5-2.0 视盘直径的区域标记为 C 区18（图 6A）。
    2. 采用一种广泛使用且基于 ARIC 研究改良的方法19,20,21,22,23,24,25,26，分别测量 B 区和 C 区的视网膜血管管径（图 6B）。
      1. 测量六条最大动脉和六条最大静脉的血管覆盖长度，以估算视网膜血管管径。
      2. 使用修订后的 Knudtson–Parr-Hubbard 公式18,19，将视网膜小动脉和小静脉管径分别汇总为中心视网膜动脉等效值（CRAE）和中心视网膜静脉等效值（CRVE）17。
    3. 识别 C 区内所有宽度 >40 µm 的血管。根据血管追踪路径上总曲率平方的积分计算视网膜小动脉和小静脉的迂曲度，并用总弧长、弓形弯曲度和拐点进行归一化处理27,28。
    4. 使用已建立的“方框计数法”（box-counting method）29,30,31，从 C 区计算总分形维数、小动脉分形维数和小静脉分形维数。
      1. 将图像划分为一系列大小相等的方格。
      2. 统计包含血管追踪片段的方格数量。
      3. 重复该过程，使用一系列不同尺寸但大小相等的方格。
      4. 绘制包含血管追踪片段的方格数量的对数与方格尺寸对数之间的关系图，计算所得直线的斜率；该斜率即为分形维数。
    5. 识别在 C 区发生首次分叉的血管，并计算前两个子代血管之间所夹的角度（θ）32（图 6C）。计算其平均值，得到平均分叉角度。
    6. 使用以下公式计算 C 区的分叉系数：
      (d12 + d22)/d02，其中 d0 为干支平均管径，d1 和 d2 为分支平均管径（图 6C）。
  2. 关闭评分窗口。在弹出对话框中点击“发送”，将评分后的图像上传至基于云的服务器，并记录自动测量的视网膜血管参数。

视网膜成像区域示意图、血管曲率分析及眼科研究中的角度测量。
图6：视网膜血管系统的定量分析。 （A）区域B（定义为距视盘边缘0.5-1.0个视盘直径范围）用于测量区域B的血管管径，依据“社区动脉粥样硬化风险研究”（Atherosclerosis Risk in Communities Study）的标准。区域C（定义为距视盘边缘0.5-2.0个视盘直径范围）用于测量区域C的血管管径以及一系列视网膜血管网络参数（如扭曲度、分形维度和分叉特征）。（B）血管覆盖线是用于估算视网膜血管管径（或直径）的测量线。不正确的血管覆盖线应手动从测量中排除。（C）对于所有在区域C内发生首次分叉的血管，程序会自动测量其首次分叉的分支角度（θ）。此外，还使用以下公式计算分支系数：分支系数 = (d12 + d22)/d02，其中d0为干支管径，d1和d2为分支管径。请点击此处查看该图的放大版本。

3. 评估 GC-IPL 和 RNFL 的厚度

光学相干断层扫描流程，从图像采集到分析，黄斑和视盘扫描方案。

图7：测量视网膜神经纤维层（RNFL）和神经节细胞层-内丛状层（GC-IPL）厚度的流程示意图。 光学相干断层扫描（OCT）可用于测量神经节细胞层-内丛状层（GC-IPL）和视网膜神经纤维层（RNFL）的厚度。(A, B) 分别使用内置的“黄斑立方体”和“视盘立方体”扫描程序来测量GC-IPL和RNFL的厚度。(C, D) 图像采集后立即检查图像质量。若信号强度低于6，或检测到运动伪影，则弃用该图像并重新扫描。(E, F) 随后启动内置分析程序，自动分析扫描结果并生成可供解读的报告。请点击此处查看该图的放大版本。

  1. 使用光学相干断层扫描（OCT）进行图像采集。
    1. 打开 OCT 程序，选择“黄斑立方体”扫描协议，以开始新的黄斑扫描（图 7A）。
    2. 通过调节颏托，使瞳孔位于虹膜视窗中央。若瞳孔过小，可降低照明强度。
    3. 点击“自动对焦”按钮，然后点击“优化”按钮，以提高图像质量。
    4. 在开始扫描前，指导受试者眨眼数次。
    5. 当“采集”按钮周围的边框变为绿色时，点击该按钮以开始扫描。在图像采集过程中，指导受试者注视视觉固视目标，以避免运动伪影。
    6. 以 图 7C 为标准评估扫描质量。若信号强度低于 6（图 8A），或检测到运动伪影（表现为血管不连续）（图 8B），则舍弃该次扫描结果并重新扫描。
    7. 保存扫描结果。
    8. 对另一只眼重复步骤 3.1.1 至 3.1.7。
    9. 使用“视盘立方体”扫描协议，参照步骤 3.1.2 至 3.1.9 进行视神经乳头扫描（图 7B 和 7D）。

OCT示意图；视网膜信号强度与运动伪影分析；眼部成像系统。
图8：光学相干断层扫描的次优结果。 光学相干断层扫描（OCT）常见的次优结果包括（A）信号强度差（强度值 <6），以及（B）运动伪影。应在图像采集后立即评估扫描质量，若发现上述伪影，应重新进行扫描。请点击此处查看该图的放大版本。

  1. 生成黄斑区 GC-IPL 厚度的分析报告。
    1. 在分析界面中选择双眼的“黄斑立方体”扫描记录。
    2. 点击“神经节细胞双眼分析”以启动自动分析算法，评估扫描图像的 GC-IPL 厚度（图 7E）。
      注：步骤 3.2.2 由分析算法自动完成。
      1. 生成一个以中心凹为中心、面积为 14.13 mm2 的椭圆形环形区域，其水平方向内径和外径分别为 0.6 mm 和 2.4 mm，垂直方向内径和外径分别为 0.5 mm 和 2.0 mm。
        注：该椭圆形环的大小和形状与黄斑解剖结构高度吻合，对应于正常眼中视网膜神经节细胞（RGC）最厚的区域33,34。环形区域的内环范围内不进行测量，因为该区域的 GC-IPL 非常薄。
      2. 分割视网膜神经纤维层（RNFL）外边界和内丛状层（IPL）外边界，以定位 GC-IPL（图 9）。
      3. 测量以中心凹为中心的椭圆形环区域内黄斑 GC-IPL 的平均厚度、最小厚度以及六个扇区（颞上、上方、鼻上、鼻下、下方、颞下）的厚度。
      4. 将测得的 GC-IPL 厚度与设备内置的年龄匹配正常值数据库进行比较，并生成偏差图和显著性图。
      5. 在分析报告中输出测量结果。
    3. 将分析报告保存为 .pdf 格式。

光学相干断层扫描示意图；视网膜层、神经纤维层、丛状层、眼部成像。

图9：用于评估视网膜神经元结构的视网膜分层。 视网膜神经纤维层（RNFL）的测量采用视盘（ONH）算法，而节细胞-内丛状层的测量则采用节细胞分析（GCA）算法。ONH算法通过分割RNFL的内边界和外边界来测量RNFL的厚度。GCA算法识别视网膜神经纤维层（RNFL）的外边界和内丛状层（IPL）的内边界，从而获得节细胞层（GCL）与IPL的联合厚度。由于GCL与IPL之间的边界在解剖学上不清晰，因此这两层的厚度被合并测量。然而，GCL与IPL的联合厚度（即 GC-IPL）仍可反映视网膜神经节细胞（RGCs）的健康状况。请点击此处查看该图的放大版本。

  1. 生成RNFL厚度的分析报告（图7F）。
    1. 在分析界面中选择双眼的“视盘立方体”扫描记录。
    2. 点击“ONH和RNFL双眼分析”以启动自动分析算法，评估扫描图像的RNFL厚度。
      注意：步骤3.3.2.1至3.3.2.6可由分析算法自动完成。
      1. 测量每个扫描点的RNFL厚度，并生成RNFL厚度图。
      2. 通过检测扫描中心附近一个大小和形状符合视盘范围的暗区来识别视盘。
      3. 在RNFL厚度图上，以视盘为中心放置一个直径为3.46 mm的测量网格。
      4. 测量并计算该测量网格内全视盘区域、四个象限（颞侧、上方、鼻侧和下方）以及十二钟点位旁视盘区域的RNFL厚度。
      5. 将测得的RNFL厚度值与设备内置的年龄匹配正常值数据库进行比较，生成偏差图和显著性图。
      6. 在分析报告中输出测量结果。
    3. 将分析报告以.pdf格式保存。

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结果

视网膜图像：正常人与阿尔茨海默病患者对比；比较分析，眼科诊断。
图10：展示正常受试者与阿尔茨海默病（AD）受试者之间视网膜血管结构差异的示例。 与正常受试者相比，AD受试者的眼底照片显示血管管径更窄（B区CRAE：116.4 µm vs. 156.4 µm；B区CRVE：186.9 µm vs. 207.5 µm；C区CRAE：138.5 µm vs. 165.8 µm；C区CRVE：206.6 µm vs. 232.2 µm）、视网膜血管分形维数更小（总分形维数：1.472 vs. 1.517；小动脉分形维数：1.246

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讨论

本方案描述了在活体中定量分析视网膜神经元和血管变化的步骤。in vivo条件下，由于视网膜与大脑具有相似的胚胎起源、解剖特征和生理特性，这些视网膜变化可能反映了大脑中类似的血管和神经元结构改变。

如图10和表1所示，与健康受试者相比，阿尔茨海默病（AD）受试者的血管管径减小。已有报道表明，中央视网膜动脉等效直径（CRAE）和中央视网膜静脉等效直径（CRVE）减小与阿尔茨海默病相关46,47，但这一现象并非在所有研究中均被观察到48。

此外，与健康受试者相比，阿尔茨海默病（AD）受试者的分形维数降低，血管扭曲度增加，且分枝系数和分枝角度处于次优状态。这些变化表明视网膜血管网络的整体几何模式发生了改变。49

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披露

关于潜在的财务关系，作者Tien Y. Wong是本文所使用的新加坡眼底血管评估（Singapore I Vessel Assessment，SIVA）程序的共同发明人之一。

致谢

我们谨向新加坡国立大学计算机学院致以诚挚的感谢，感谢其提供的技术支持；同时感谢香港健康与医学研究基金（04153506）提供的经费支持。

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材料

本文使用的材料清单
姓名公司目录编号评论
非散瞳眼底相机 Topcon, Inc, Tokyo, JapanTRC 50DX N/A
新加坡 I 血管评估程序新加坡国立大学版本 4.0N/A
CIRRUS HD-OCT Carl Zeiss Meditec, Inc, Dublin, CA型号 4000N/A
散瞳剂 N/AN/A由 1% 托吡卡胺和 2.5% 盐酸去氧肾上腺素配制而成

参考文献

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