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使用缩窄性血管环建立猪慢性心肌缺血模型

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DOI：

10.3791/56190

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2017年10月9日

 ,  ,  ,  ,  , 
1Animal Surgery and Resources Core, National Heart, Lung, and Blood Institute, National Institutes of Health

* These authors contributed equally

本文内容

摘要

本实验方案旨在演示如何在猪模型的冠状动脉周围放置一种延迟收缩装置（即缩窄环）。该装置可形成心肌缺血区域，有助于研究新的诊断成像技术和新的治疗方法。

摘要

心血管疾病仍然是美国死亡率最高的疾病。尽管存在多种治疗方法，但无论采用何种方法，都需要一种体内模型来测试每种治疗手段。猪是用于心血管疾病研究中最常用的大动物模型之一，其心脏在解剖结构和功能上都与人类心脏非常相似。通过使用缩窄环放置技术可在心脏中诱导产生缺血区域，该模型在心肌梗死研究中具有多种重要应用。此模型已被广泛应用于外科手术研究、药物学研究、影像学技术以及细胞治疗等领域。

在心脏中诱导缺血区域有多种方法。每种方法都有其优缺点，但放置缩窄环（ameroid constrictor）仍是目前应用最广泛的技术。使用缩窄环的主要优点包括：在现有研究中应用广泛，可提供多种尺寸以适应不同解剖结构和待缩窄血管的大小，手术操作相对简单，且术后监测需求较少，因为无需维护外部装置。本文详细介绍了正确放置缩窄环的技术方法。

引言

冠状动脉疾病（CAD）可导致心肌缺血，是全球范围内致残、致死以及医疗费用支出的首要原因4，在美国约每3例死亡中就有1例由此引起1,2,3,4,5,6。尽管经皮介入和外科治疗手段已取得诸多进展，但仍有高达三分之一的冠状动脉疾病患者因年龄、健康状况不佳或解剖结构不理想而无法接受这些治疗4,5,6,7。为了评估新的诊断成像方法或治疗手段，建立合适的动物模型至关重要。

在为某种疾病建立动物模型时，所诱导的病变应尽可能模拟该疾病在人体中的解剖学和生理学特征8,9。猪是心血管研究中最常用的大型动物之一。在大小、解剖结构和生理特性方面，猪的心脏与人类心脏最为相似3,6。与人类心脏类似，猪心肌缺乏广泛的侧支循环6。因此，猪心脏对急性冠状动脉闭塞耐受性差，但能够耐受渐进性冠状动脉闭塞。若冠状动脉被缓慢闭塞，可作为慢性心肌缺血、慢性心肌梗死和心力衰竭的动物模型5,6,9,10,11,12,13。慢性心肌缺血可通过支架植入、液压阻断器、固定狭窄阻断器或美洲缩窄环（ameroid constrictor）的放置来诱导。这些方法各有优缺点，已在多种文献中有详细阐述6,9,13，但目前最常用的方法是放置美洲缩窄环5,6,10,11。

缩窄环由包裹在不锈钢、塑料或钛环内的酪蛋白材料构成。将其放置于动脉周围（通常为左前降支冠状动脉（LAD）或左回旋支冠状动脉（LCX））后，酪蛋白材料会吸收周围液体，导致内腔逐渐变窄，从而模拟动脉的缓慢狭窄过程，最终实现完全闭塞9,13,14。该方法单独使用或与其他技术联合应用，可在心脏左心室形成慢性心肌缺血和/或梗死区域，已被广泛用于开发和评估新的影像学技术8,10,15、治疗方案7,16,17,18以及外科手术方法19,20。

方案

本研究所述操作程序已获得美国国立卫生研究院国家心肺血液研究所动物护理与使用委员会的批准，并符合《公共卫生服务关于实验动物人道护理与使用的政策》、《动物福利法》以及《实验动物护理与使用指南》中规定的各项要求。

注意：本手术的目的是建立一种慢性心肌缺血的动物模型，可用于开发针对严重冠状动脉疾病（CAD）患者的临床相关治疗方法。此目的无法通过体外（in vitro）模型实现。

1. 动物

  1. 使用体重在 12 至 15 kg 之间的雄性约克夏猪。

2. 术前操作步骤

  1. 预防性使用抗生素时，术前24小时开始口服阿莫西林-克拉维酸钾（15 mg/kg），每日两次。
    注意：该口服抗生素在手术前开始使用，以确保猪能够吞服，并预防术后对药物产生过敏反应。
  2. 手术前12小时停止给猪喂食和供水。
  3. 手术当天，通过肌内注射给予猪混合麻醉剂，包括氯胺酮（33 mg/kg）、咪达唑仑（0.5 - 0.75 mg/kg）和格隆溴铵（0.01 mg/kg）。
  4. 在耳缘静脉插入20 G静脉导管，并使用7.0 Fr气管导管对动物进行气管插管。
    注意：根据猪的体型，适当调整静脉留置针和气管内插管的尺寸。
  5. 从肩部到脐部、从腹部正中线到脊柱，剃除猪左侧的毛发。
  6. 给予预防性抗生素（哌拉西林和他唑巴坦：100 mg/kg，静脉注射）和镇痛药物（缓释丁丙诺啡：0.2 mg/kg，皮下注射，或芬太尼透皮贴剂 25–50 µg/h）。
    注意：静脉注射抗生素是因为动物在手术前禁食12小时，在此期间无法接受前述口服抗生素。
  7. 将猪转运至手术室，将气管插管连接至配备旁流式传感器的麻醉机，以监测气道气体。使用10 mL/kg的潮气量作为起始值对猪进行机械通气，气道压力不得超过30 cm H₂O。2O. 将呼吸频率设置在每分钟10-20次（bpm），并根据需要进行调整，以维持呼气末二氧化碳（end-tidal CO₂）水平。2 (PetCO₂)2) 水平维持在 28 至 35 mm Hg 之间。使用异氟烷（1–3%）或七氟烷（2–5%）维持麻醉。
  8. 将猪仰卧位固定于手术台上。连接所有必要的监测探头，以监测体温（BT）、心电图（ECG）、脉搏血氧饱和度（SpO₂）2), 等等。
  9. 通过交替使用2%氯己定和70%酒精对术区进行三次消毒（以中心为起点，向外做环形涂抹）。
  10. 使用无菌技术覆盖手术区域21.

3. 手术步骤

  1. 通过左胸廓切开术暴露心脏。
    1. 沿第4肋间平行方向做皮肤切口th 和 5th 使用10号手术刀片在肋间隙切开长约8-9厘米的切口。
    2. 使用弯头梅岑鲍姆剪刀和布朗-艾德森镊子剪开背阔肌和腹侧锯肌。必要时使用电凝止血。
    3. 通过第4肋间肌进入胸膜腔th 和 5th 用梅岑鲍姆剪刀沿第4肋骨前侧剪开肋骨th 肋骨。为降低意外损伤肺部的风险，在进入胸膜腔前，于呼气末关闭呼吸机。一旦突破胸膜腔，立即重新打开呼吸机。
    4. 使用小型 Finochietto 牵开器将肋骨撑开，暴露心脏。
  2. 使用Debakey镊子夹住并提起心包膜。用Potts剪刀在心包膜上剪一个小孔，使空气进入心包腔。继续用Potts剪刀沿前降支与左回旋支动脉交界处延伸切口。
  3. 使用Babcock钳牵拉左心耳。使用Debakey钳和小直角钳，在LCX动脉的近端或紧邻其前方，将其从周围组织中分离。st 钝缘支
  4. 在分离出的LCX动脉两端各放置一个血管环，每端一个。用小型直角镊子夹住一个3.0 mm的ameroid缩窄器，提起血管环，轻柔地引导LCX动脉穿过缩窄器的开口。轻轻旋转缩窄器，使开口朝向上方。移除血管环。参见 图1.
    注意：充分解剖动脉至关重要，以防止血管扭曲。应根据每只动物的具体情况选择合适尺寸的缩窄器。合适的缩窄器应能紧密环绕血管，但不会在初始时即造成血管狭窄。体重在12至15 kg之间的家猪需使用2.5 – 3.5 mm尺寸的氨酪酸缩窄器（ameroid constrictor）。氨酪酸缩窄器在血管上的放置位置取决于预期缺血区域的大小。
  5. 重新对合心包膜，并使用4-0聚丙烯缝线缝合关闭。
  6. 通过在胸膜腔内插入一根12 Fr胸管或等效导管，末端从缝合层之间穿出，通常位于开胸部位后方两个肋间隙处，以恢复胸腔负压。
    注意：在关闭肋骨前，观察肺部是否存在肺不张。若发现任何膨胀不足的迹象，需手动重新充气，使压力达到 30 mm Hg。
  7. 使用1号聚丙烯缝线缝合肋间层，0号聚丙烯缝线缝合锯齿肌和筋膜层，2-0号聚丙烯缝线缝合皮下层，3-0号聚丙烯缝线缝合皮内层。皮肤用缝线或钉合器闭合。
  8. 在胸管末端连接一个三通接头，使用40–60 mL注射器抽出胸腔内的空气，直至形成负压密封。将动物翻转至胸骨卧位或对侧卧位，以利于彻底排出空气。当胸腔能够维持负压后，拔除胸管并对出口处进行缝合。若术后动物单独饲养，切口可包扎数天。

4. 术后

  1. 关闭切口后，沿开胸部位两侧浸润0.25%布比卡因。
  2. 使动物脱离呼吸机并关闭麻醉机。当动物能够自主呼吸并出现吞咽动作时，拔除气管插管。
  3. 持续监测动物直至其完全恢复（清醒且呈胸卧位）。心电图应无异常或心律失常，体温应维持在38.7 - 39.8 °C，血氧饱和度（SpO2）应为95 - 100%，呼吸频率应为32 - 58 次/分钟。
  4. 给予胺碘酮（100 mg，口服，每日两次）和硫酸氢氯吡格雷（75 mg，口服，每日一次），以预防血栓形成和心律失常。术后继续口服阿莫西林和克拉维酸钾（15 mg/kg），每日两次，持续10天。术后疼痛使用缓释型丁丙诺啡  （缓释制剂）0.2 mg/kg，皮下注射，每三天一次。 必要时可加用卡洛芬（4.4 mg/kg）一次，随后给予（2.2 mg/kg）口服或肌内注射，每日两次。 
  5. 在切口完全愈合前，保持动物饲养环境中无垫料及觅食材料。

结果

在分析本机构两年内开展的缩窄环放置手术所获得的数据后，我们发现存活率为80%。该手术共在25只体重为12–15 kg的约克夏猪上进行。其中20只猪存活至随访手术，2只在关腹后不久发生心室纤维性颤动并死亡，2只因严重心力衰竭和肺水肿被实施安乐死，另有1只在随访X线检查期间因麻醉意外死亡。尸检显示，在术后24小时内死亡的动物左心室存在梗死区域。尽管缩窄环的管腔仍处于开放状态，但推测（无法证实）可能是由于缩窄环的存在导致血管扭曲。对因心力衰竭被实施安乐死的动物取出的缩窄环进行检查，结果显示在术后18天管腔已完全闭塞。

在放置缩窄环后28天，对存活动物进行磁共振成像（MRI），以评估心脏功能及缺血区域的大小。图2 和 图3 分别显示了植入钛壳缩窄环和塑料壳缩窄环的猪所获得的MRI图像。成像完成后，再次进行开胸手术，实施细胞注射或假手术操作。动物最长随访至放置缩窄环后16周。

冠状动脉旁路移植手术过程，标注心脏解剖结构；外科手术照片。
图1：猪心脏在放置ameroid环过程中的图像。（A） 显示左前降支（LAD）、左回旋支（LCX）和钝缘支（OM）的猪心脏图像。（B） 放置ameroid环前暴露的LCX动脉图像。（C） ameroid环正确放置于LCX动脉周围，其开口朝上或远离心脏。 请点击此处查看该图的放大版本。

显示肿瘤的腹部MRI扫描；诊断成像，轴向视图，医学分析。
图2：猪心脏的MRI图像，显示钛壳包裹的ameroid装置。 在左回旋支（LCX）冠状动脉上放置钛壳包裹的ameroid缩窄器四周后获取的猪心脏MRI图像。箭头所指为钛材料产生的伪影。 请点击此处查看该图的放大版本。

MRI扫描，胸部横截面，箭头指示可能的异常区域以供诊断分析。
图3：带有塑料封装缩窄环的猪心脏MRI图像。 在左回旋支（LCX）动脉上放置塑料封装的缩窄环四周后获取的猪心脏MRI图像。箭头指向该缩窄环。未观察到伪影。 请点击此处查看此图的放大版本。

讨论

缩窄型美洲环已被广泛用于建立慢性心肌缺血、慢性心肌梗死和心力衰竭的动物模型5,6,7,9,10,11,12,13,15,16,17,18,19,22。尽管这些模型也可通过支架、液压阻断器或固定狭窄阻断器来建立，但由于科学文献中广泛使用美洲环，研究人员能够更准确地将其研究结果与以往已发表的研究进行比较5,6,7,9,10,11,12,13,15,16,17,18,19,22。使用美洲环的另一个优势在于该手术操作相对简单，任何具备合理外科技能的操作者均可成功实施，且无需特殊器械。而前述其他方法则需要更高的技术要求，尤其是使用液压阻断器时，由于装置外置于体表，需进行严密的术后监测6,13。

使用缩窄环存在的主要局限性在于其闭塞速率存在变异性9,13。通常情况下，大多数采用缩窄环的研究发现，狭窄速率在术后前两周最高，随后逐渐减缓，直至完全闭塞23,24。Ex vivo 研究通过直接测量缩窄环内腔的闭合速率，已证实管腔直径的最大减小发生在前两周，之后闭合速度减慢25,26。然而，这些研究也表明，周围环境中葡萄糖和蛋白质的浓度可能影响缩窄环闭合的速率和完全性，提示in vivo条件很可能是导致缩窄环闭塞速率变异的主要原因25,26。其他研究者提出，缩窄环植入手术本身所引起的机械性损伤、炎症反应、纤维化以及血栓形成也可能导致这种变异性5,6,25。后一种情况很可能是本研究中观察到的过早死亡和心力衰竭的原因。必须特别强调的是，在缩窄环两侧进行精细而充分的动脉游离至关重要，以防止血管扭曲。

正确放置缩窄环对于形成足够大以进行治疗但又不至于过大而导致死亡的心肌缺血区域至关重要。在约克夏猪中，将缩窄环放置于第一对钝缘支出现之前的左回旋支（LCX）位置效果最佳。如其他文献所报道，这种放置方式可导致约25-30%的左心室发生缺血6。若将缩窄环放置得更低，则产生的缺血区域不足以满足本研究中特定治疗的需求。

手术过程中发生心律失常的情况较为罕见。术后至研究结束期间口服胺碘酮，可能有助于预防在术后2至3周缩窄环闭合期间出现的心律失常。此外，护理及医务人员在此期间应特别注意观察是否出现咳嗽，因为咳嗽可能是肺水肿或心力衰竭的早期征象。

多年来，缩窄环的设计不断改进。目前，缩窄环有多种尺寸可供选择，使外科医生能够根据需要闭塞的血管直径来选择合适的缩窄环。缩窄环的外环可由不锈钢、钛或塑料制成。这一点在使用磁共振成像（MRI）评估受影响心脏时尤为重要。所有金属都会在MRI图像上产生伪影。钛制缩窄环产生的伪影比不锈钢更小，而塑料缩窄环则完全不会产生伪影。图2和图3分别展示了钛制缩窄环与塑料缩窄环在MRI图像上的差异。图2中心脏右侧的伪影是由包裹缩窄环的钛环引起的。直到最近，塑料缩窄环的外壳仍过于笨重，无法在不扭曲血管的情况下环绕冠状动脉放置。本研究中使用的缩窄环（见材料表）是一种更为紧凑的新型设计，其外径与金属缩窄环相同。

披露

作者声明无利益冲突。

致谢

本项目获得了美国国立卫生研究院国家心肺血液研究所所内研究部的所内资金支持。我们谨向 James Hawkins 博士、Robert Hoyt 博士、美国国立卫生研究院兽医资源部以及美国国立卫生研究院心胸外科手术研究项目的工作人员致以感谢。

材料

本文使用的材料清单
姓名公司目录编号评论
麻醉剂：氯胺酮Putney, INC剂量：25mg/kg，肌内注射
麻醉剂：咪达唑仑App Pharmaceuticals剂量：0.75mg/kg，肌内注射
麻醉剂：异氟烷Baxter剂量：1-3%，吸入
抗生素：阿莫西林和克拉维酸钾WG Critical Care剂量：15mg/kg，静脉注射
抗生素：哌拉西林和他唑巴坦Fresenius Kabl剂量：100mg/kg，口服
镇痛药：布托啡诺（缓释型）Zoo Pharm10mg/ml 瓶装，剂量：0.2mg/kg 皮下注射
镇痛药：芬太尼透皮贴剂Mylan剂量：25-50mcg/hr，经皮给药
镇痛药：0.25% 布比卡因Hospira在切口部位皮下注射以提供镇痛
70% 酒精HumcoNDC 0395-4202-28用于手术部位擦洗
2% 氯己定擦洗液Vet One510083用于手术部位擦洗
Datex-Ohmeda Aestiva /5 麻醉机GE Healthcare Madison WI.
小儿麻醉回路Westmed7-8901www.westmedinc.com
水毯Cincinnati Sub ZeroBlanketrol 2
心电图仪Medtronics- PhysiocontrolLifePak 20
血氧饱和度监测仪GE Healthcare Madison WI.
温度探头GE Healthcare Madison WI.
电灼装置Valley LabsForce 2切割-30 凝固-40
气管插管Hudson RCIHUD510312Hudson 品牌 — 根据动物体型选择合适尺寸
静脉导管，20 号Santa Cruz Biotechnology, IncSC-360097用于输液和给药
乳酸林格氏液HospiraNDC 0409-7953-03
宏量输液器，15 滴/mlHospira12672-28
手术衣Kimberly Clark90142
通用手术单Kimberly Clark89731
成人剖腹手术单MedlineDYNJP3004
无菌外科手套Cardinal Health (Allegiance)22537-5707 号 — 根据外科医生手型选择合适尺寸
无菌针垫MedlineNC30MBR
电灼笔MedlineESPB 2000
吸引管MedlineDYND50251
吸引头；Yankauer 型MedlineDYND50130
吸引瓶Cardinal Health (Allegiance)65651-220
缩窄环（Ameroid constrictor），尺寸 2.5mm - 3.5mmResearch Instruments SW, Inc.760-764-9411类型：不锈钢、钛或塑料
三通阀Cardinal Health (Allegiance)455991用于胸腔引流管
胃管 — 18 FrCardinal Health (Allegiance)DC4418用于胸腔引流管
60ml 注射器Cardinal Health (Allegiance)SY35060LL用于胸腔引流管
3ml 注射器Cardinal Health (Allegiance)SY35003LL用于术后镇痛注射
皮肤缝合器 — 35WEthicon  Endo-SurgeryPMW 35用于皮肤闭合
手术刀片 — #10 号Cardinal Health (Allegiance)32295-010
微型硅胶血管环，1 包Aspen Surgical011001PBX用于抬高回旋支动脉以放置缩窄环
1 号（聚丙烯）圆锥形针EthiconBB #8425H用于肋骨闭合
2-0 号（聚丙烯）圆锥形针EthiconSH #8523用于肌肉层闭合
4-0 号（聚丙烯）圆锥形针EthiconBB #8581H用于心包闭合
20 号针头Cardinal Health (Allegiance)81-200219用于术后镇痛注射
抗菌手术单3M6640EZ
Finochietto 胸腔牵开器 — 婴儿尺寸Codman50-8057
Potts-Smith 剪刀RobozRS-6043
Babcock 镊子RobozRS-8022
Pean 止血钳（弯型）Codman30-4565
手术刀柄 #7Codman11-5534
Brown Adson 镊子RobozRS-5231
Debakey 镊子RobozRS-7562
Mayo 剪刀RobozRS-6870SC
Metzenbaum 解剖剪刀Codman36-5011
Metzenbaum 解剖剪刀Codman36-5016
Mayo-Hegar 持针器Codman36-2017
Ryder 持针器Codman36-3012
Kelly 止血钳RobozRS-7130
Reynolds 止血钳RobozRS-7211
Weitlander 牵开器RobozRS-8612
约克夏家猪

参考文献

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猪模型冠状动脉缩窄左胸切开术血管环放置心包切开胸腔引流管放置胸腔负压术后监测
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