介绍了时间辨别阈值的测量与分析方法，并讨论了其在颈肌张力障碍发病机制研究中的应用。
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本文内容
摘要
摘要
时间辨别阈值（TDT）是指观察者能够将两个相继刺激分辨为非同步的最短时间间隔（通常为30-50毫秒）。研究表明，该阈值在包括颈肌张力障碍在内的神经系统疾病中表现出异常（延长），颈肌张力障碍是成年发病特发性孤立性局灶性肌张力障碍的一种表型。TDT是衡量感知环境中快速变化能力的定量指标，被认为反映了上丘视觉神经元的行为，上丘是隐性注意定向中的关键节点。本文介绍了测量TDT的方法（包括两种硬件选择和两种刺激呈现模式），并探讨了两种数据分析与TDT计算方法。此外，还讨论了时间辨别评估在理解颈肌张力障碍及成年发病特发性孤立性局灶性肌张力障碍发病机制中的应用。
引言
时间辨别能力描述了个体区分或感知环境中快速变化的能力。时间辨别阈值（TDT）是指个体能够感知到两个相继感觉刺激存在不同步性的最短时间间隔。研究表明，在影响基底神经节的疾病（包括肌张力障碍）中，时间辨别阈值异常延长1,2,3,4,5,6,7。
肌张力障碍是继帕金森病之后第三常见的神经系统运动障碍's病和原发性震颤。其特征为持续性或间歇性肌肉收缩，导致异常的、常为重复性的运动或姿势8肌张力障碍可影响身体的任何部位。当其仅影响身体某一特定部位时，称为局灶性肌张力障碍。8影响颈部肌肉的肌张力障碍被称为颈段肌张力障碍，是成人起病特发性孤立性局灶性肌张力障碍中最常见的表型。9,10 颈肌张力障碍的发病机制尚不明确，被认为是一种具有常染色体显性遗传和显著降低外显率的遗传性疾病。环境因素也被认为在疾病外显率和表型表达中起重要作用。
上丘是位于背侧中脑的感知运动结构，在隐蔽性注意定向过程中对环境刺激的快速检测具有重要作用2,11,12。视觉刺激通过视网膜-顶盖的大细胞通路快速传入上丘。时间辨别阈（TDT）是一种简单且客观的测量指标，被认为反映了上丘浅层对视觉（及其他感觉刺激）的加工过程。TDT已在颈椎肌张力障碍患者、其未受影响的亲属以及健康对照者中进行了研究。与年龄和性别匹配的对照组相比，异常TDT在颈椎肌张力障碍中具有很高的敏感性（97%，37例患者中36例）和特异性（98–100%）1。在未受影响的颈椎肌张力障碍患者一级女性亲属中（25人中有14人，年龄≥48岁），50%表现出异常TDT，表明该性状具有年龄和性别相关的外显率，并符合常染色体显性遗传模式13,14。与TDT正常的亲属相比，TDT异常的未受影响亲属表现出壳核体积增加（基于基于体素的形态学分析）15和壳核活动降低（通过功能性磁共振成像fMRI检测）4。上丘被认为是颈椎肌张力障碍神经网络中一个关键的功能节点，该网络存在功能障碍12。时间辨别能力的评估被认为可为揭示颈椎肌张力障碍的病理机制提供重要线索。
本文的目的是介绍两种测量和分析时间辨别能力的方法，并展示该方法在研究颈肌张力障碍病理生理学中的应用。
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方案
都柏林圣文森特大学医院医学研究伦理委员会已批准招募患有颈肌张力障碍的患者、其未受肌张力障碍影响的兄弟姐妹以及健康对照者，参与下述方案的研究。
1. 硬件 & 软件解决方案
注意：已开发出两种硬件方案，用于以精确的刺激间间隔呈现视觉刺激。这两种方案均由都柏林圣三一大学圣三一生物工程中心自主设计和搭建，并已有文献报道5,16希望复制本文所用确切硬件解决方案的读者，可通过直接联系圣三一生物工程中心来获取相关信息。或者，也可获得包括耳机的3D打印文件、配套Arduino微控制器的使用说明在内的完整操作指南， 等等可从 http://www.dystoniaresearch.ie/temporal-discrimination-threshold/ 下载。桌面实验方法中呈现的刺激可通过 Presentation 软件中的自定义程序生成。例如，Neurobehavioural Systems）安装在台式计算机上，并通过计算机的并行端口编程控制发光二极管（LED）。或者，如下所述，台式LED可通过Arduino微控制器进行控制。上述链接也提供Presentation程序代码和Arduino文件供下载。
- TDT硬件：台式方法
- 在参与者前方的桌面上放置的黑色垫子或纸张上，标记一个“X”作为注视点。
- 要求受试者调整自身位置，使其正对注视点端坐。
- 将黄色发光二极管（LED）对（5 mm 直径，90 cd/m²）放置2 亮度），装在盒子里，放在参与者前方的桌子上。
- 调整盒子方向，使LED灯垂直对齐并定位 7 ° 根据需要，从受试者中心点向左右两侧测量。
- 在暗室中进行本实验。可保留少量背景光照，以便操作者能够看清并运行实验。
- 指导受试者始终注视注视点，不要直接看向闪烁的LED灯。
- 将微控制器连接到LED盒，并按照微控制器盒的液晶显示屏上显示的屏幕指示进行操作。 例如，选择呈现方式：“随机”或“阶梯式”，并选择模式：“左上优先” 等等.
- 要求参与者作出回应 "相同" 或 "不同" 在呈现每对刺激后，根据受试者感知刺激为同步或异步的情况作出判断。
- 在每个试验即将开始时，通过口头播报屏幕上的5至0秒倒计时告知受试者。
图1：（a）耳机装置的示意图。一对黄色发光二极管（LED，直径5 mm）和一个红色固定LED（直径3 mm）通过头戴式装置分别放置在受试者的左右两侧，并通过用户前方镜面反射使其可见。（b）耳机的三维模型示意图。该耳机由激光烧结尼龙塑料制成，重量为0.70 kg，具有较低的透光率，颜色为黑色，以最大限度减少光线穿透。（a）和（b）经IOP出版社许可，改编自Butler et al.16。（c）用于桌面呈现的LED刺激盒。
- TDT 硬件：便携式 TDT 头戴设备
- 在任何合适的地点进行实验。
- 将微控制器连接到头戴设备，并按照微控制器盒上液晶显示屏显示的屏幕指示进行操作。 例如，选择呈现方式：“random”或“staircase”，以及模式：“left top first” 等等.
- 指导受试者将肘部放在面前的桌面上。然后，让其双手握住设备，将面部轻轻压向目镜周围的橡胶密封圈，以隔绝环境光线。
- 指导受试者始终注视红色固定LED，不要直接注视闪烁的LED。
- 请让参与者作出回应 "相同" 或 "不同" 在每对刺激呈现后，根据受试者感知刺激为同步或异步的情况作出判断。
- 在每个试验即将开始时，通过口头播报屏幕上的倒计时（5至0秒）告知受试者。
2. 刺激呈现
注意：已采用两种刺激呈现方法。
- 阶梯法
- 选择“阶梯式”呈现方式；刺激每 5 秒呈现一次，刺激间间隔从 0 开始，每次逐步增加异步性（每次增加 5 ms）。
- 选择以下四种呈现方式中的任意一种：(i) 左上方 LED 先亮；(ii) 左下方 LED 先亮；(iii) 右上方 LED 先亮；或 (iv) 右下方 LED 先亮。
- 重复步骤 2.1.2，使每种呈现方式均运行两次，共完成八次运行。
- 当受试者连续三次对刺激对回答“不同”时，终止该次试验。
- 随机呈现法
- 选择“随机”呈现方式；刺激对每 5 秒呈现一次。刺激间间隔以随机方式在 0–100 ms 范围内变化。
- 选择以下四种呈现方式中的任意一种：(i) 左上方 LED 先亮；(ii) 左下方 LED 先亮；(iii) 右上方 LED 先亮；或 (iv) 右下方 LED 先亮。
- 重复步骤 2.2.2，使每种呈现方式均运行两次，共完成八次运行。
注：每次运行时长相同，将自动完成。
3. 数据分析
- 单一TDT值
- 利用阶梯法的数据，标出八次运行中每次最后三个“不同”反应的第一个反应。这些即为每次运行的阈值。
- 通过取每位受试者八次运行阈值的中位数，计算其时间辨别阈值（TDT），从而得到每位个体的一个单一TDT值（单位：毫秒）。
- 计算每位受试者的Zscore。将Zscore定义为该受试者的TDT与年龄匹配的对照人群的平均TDT之差（
），除以该对照人群TDT值的标准差（
）。
- 判断该个体的TDT是否正常。若Zscore ≥ 2.5，则认为其TDT异常。
- 分布分析
- 利用阶梯法的数据，将反应数据编码为：'0'代表“相同”，'1'代表“不同”，见表1。
- 从http://www.dystoniaresearch.ie/temporal-discrimination-threshold/下载免费的MATLAB.exe程序，以执行如下所述的分布分析。 有关该方法的完整描述，请参见Butler et al.16。或者，也可按以下所述步骤进行。
- 对数据进行填充，以确保所有运行的长度与最长的运行一致。方法是假设在某次运行终止后，后续所有反应均为“不同”，见表1(b)。
- 对每位受试者的各次试验反应进行平均，见表1(c)。该平均值可作为刺激异步时间的函数进行绘图。
- 使用累积高斯函数对上述平均或代表性数据进行拟合。该分布的均值代表受试者对“相同”或“不同”反应概率相等的点，称为“主观相等点”（PSE）。高斯分布的标准差，也称为“最小可觉差”（JND），反映受试者在其均值附近对时间异步变化的敏感程度。
- 进一步通过非参数自助法（bootstrapping）对数据进行分析，以估计TDT以及心理测量学累积高斯函数的PSE和JND的95%置信区间。具体方法为：在每个时间点上，从原始反应中进行有放回的随机抽样，生成新的代表性数据集，见表1(b)，并对每个代表性数据集计算TDT并拟合新的心理测量函数16。
- 使用对数似然比16,17计算每位受试者的拟合优度或偏差值（D）：
其中K为时间点数量，ni为该时间点的重复次数（通常为8次，左右各4次），yi为观察到的异步反应比例，pi为拟合曲线预测的异步反应比例。偏差值为0表示完全拟合。 - 绘制结果。
注：随机呈现方式获得的数据可按照上述第3节所述方法进行分析，以确定单一或分布式的TDT。然而，由于刺激间间隔的呈现顺序是随机的，因此在开始上述分析之前，必须先将数据按刺激间间隔从小到大排序，见表2。此外，由于随机呈现方式下所有运行默认长度相等，因此无需对数据进行填充。
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结果
已提供的示例评分表单如以下所示 表1和表2，分别代表阶梯法和随机刺激呈现方法后的结果。每次运行的阈值（定义为三个被判定为可感知的刺激对中第一个刺激对的时序） '不同'），被突出显示。在以下情况中 表1，TDT 计算为 25 毫秒（即，40、25、25、25、45、25、40、10 ms 的中位数）。这些数据来自一名35岁女性，她曾参与之前的一项研究18该年龄段女性TDT值的平均数和标准差分别为27.48 ms和10.86 ms。因此，该个体的Z值可计算为：
由于该Zscore低于2.5，此个体的TD...
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讨论
TDT 测量与分析
已介绍两种设备形式（台式和头戴式）、两种刺激呈现方法（阶梯法和随机法）以及两种数据分析方法（传统法和分布法），以说明如何测量和量化个体的时间分辨能力。便携式头戴设备提供了一种便捷的硬件选择，可确保受试者与LED光源之间的距离和角度保持一致，同时允许在任意方便的地点进行数据采集。因此，该设备解决了台式方法存在的一些局限性，例如对环境光照条件的控制要求以及便携性不足的问题。 - 通常要求参与者前往诊所或研究中心参加实验。该头戴设备还可防止在试验期间或试验间因参与者的位置调整而导致刺激物与参与者之间的距离和角度出现差异。Molloy 等 比较了台式设备与头戴式设备在刺激呈现中的应用，发现头戴式设备具有可靠性和准确性5然而，该头戴设备存在两个潜在缺陷，其一是以单眼方式呈现刺激， 即， 只有左眼能看到呈现在左侧的刺激，反之亦然；当前的设计不支持佩戴眼镜。视力敏锐度可能影响TDT表现，因此应始终确认参与者具有正常视力。对于无...
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披露
Rebecca B Beck、Eavan M Mc Govern、John Butler、Dorina Birsanu、Brendan Quinlivan、Ines Beiser、Shruti Narasimham 无任何需声明的资金来源、财务披露或利益冲突。Michael Hutchinson 收到来自爱尔兰肌张力障碍协会（Dystonia Ireland）、爱尔兰健康研究委员会（Health Research Board of Ireland，CSA-2012-5）、肌张力障碍研究基金会（比利时）以及爱尔兰临床神经科学研究所的研究资助。Sean O'Riordan 报告收到演讲者费用's 来自艾伯维的荣誉津贴。理查德·赖利获得爱尔兰科学基金会、爱尔兰企业局的资助， 爱尔兰健康研究委员会
致谢
本研究得到了爱尔兰健康研究委员会、爱尔兰肌张力障碍协会、爱尔兰科学基金会以及爱尔兰临床神经科学研究所的资助。
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材料
| 姓名 | 公司 | 目录编号 | 评论 |
|---|---|---|---|
| TDT 头戴装置 | 可由都柏林圣三一学院生物工程中心提供。 或者，完整制作说明可从 http://www.dystoniaresearch.ie/temporal-discrimination-threshold/ 免费下载 | 1 | 一种定制的便携式设备，用于呈现视觉刺激。 |
| TDT 台式 LED 盒 | 可由都柏林圣三一学院生物工程中心提供。 或者，完整制作说明可从 http://www.dystoniaresearch.ie/temporal-discrimination-threshold/ 免费下载 | 2 | 一种定制的台式设备，用于呈现视觉刺激。 |
| 微控制器 | 可由都柏林圣三一学院生物工程中心提供。 或者，完整制作说明可从 http://www.dystoniaresearch.ie/temporal-discrimination-threshold/ 免费下载 | 3 | 一种定制的微控制器，可按阶梯式或随机顺序精确控制刺激间间隔，用于递送视觉刺激。 |
参考文献
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