停止流动微管反应器在有机转化发展中的应用

Summary

本文介绍了利用气态反应物和/或可见光介导的反应, 采用停止流动微管 (SFMT) 反应器进行有机反应筛选的协议。

Abstract

最近, 通过将连续微流和常规间歇反应器中的元素相结合, 产生了一种新的有机合成反应筛选技术, 从而生成了停止流动微管 (SFMT) 反应器。在 SFMT, 需要高压的化学反应可以通过更安全和方便的方式进行平行筛选。在连续流反应器的反应筛查中, 交叉污染是 SFMT 的一个常见问题。此外, 商业可用的 light-permeable 微管可以并入 SFMT, 作为一个极好的选择 light-mediated 反应, 由于更有效的均匀光曝光, 与间歇式反应堆。总的来说, SFMT 反应堆系统类似于连续流反应器和比间歇反应器更优越的反应, 包括气体试剂和/或要求 light-illumination, 这使得一个简单但高效的反应筛选系统。此外, 在 SFMT 反应器系统中任何成功发展的反应都可以方便地转化为大规模生产的连续流合成。

Introduction

流动化学对绿色和可持续过程的运动有很好的准备^1,2。与间歇式反应器相比, 连续流反应器具有显著的优点, 如改进的热管理、强化的混合控制和内部压力调节。这些优点大大减少了连续流系统中 by-products 的形成。此外, 连续流增强了微管内的双相气液反应, 由于不同状态的试剂界面表面积很好。连续流反应器也提供了一个良好的光合作用的平台, 由于增强和统一的光照明横跨微型油管³。

尽管在连续流技术方面取得了成功, 但在涉及催化剂、溶剂和试剂的反应筛选方面仍有局限性²。对流量系统压力的变化将会极大地影响水流平衡。此外, 一个经典的连续流系统一般只限于一次反应筛选, 使它的时间消耗有效的平行反应筛选。连续流合成的反应时间也受其微管反应器大小的限制。此外, 即使在不同的反应之间使用载体介质⁴, 连续流筛选也容易在较高温度下进行交叉污染。

因此, 为了解决在连续流系统中筛选离散参数的困难, 我们开发了一种用于反应筛查的停止流动微管 (SFMT) 反应器系统, 它涉及气态试剂和/或光介导的反应²。SFMT 反应堆包括间歇反应堆和连续流动反应器的元素。关闭阀的引入 entraps 了微型油管内的试剂, 这一概念与间歇式反应器类似, 当系统被加压时, SFMT 的作用是微型高压反应器。然后, SFMT 可以被淹没到水或油浴中, 将热量引入反应堆系统。在反应期间, 可见光也可以在微管上发光, 以促进照片介导的反应。

在 SFMT, 可燃或有毒气体, 如乙烯、乙炔和一氧化碳, 可用于生成有价值的化学物质的安全方式相比, 批处理反应器^1,2,4。它是一种资产, 使用这种反应性气体, 因为它们是廉价的化学原料, 可以很容易地消除后, 反应完成, 提供一个更清洁的程序²。相反, 在间歇式反应堆中进行的大多数反应发展往往不使用反应性气体, 因为它的不便和爆炸的风险在升高的压力和温度。如果使用气态试剂, 通常通过冒泡或气球将它们引入间歇反应器。由于界面的混合效率低, 这通常会降低重复性或反应性。虽然高压容器通常用于提高气体的反应性和溶解度, 但它们是很费力的, 有爆炸的危险, 特别是易燃气体。此外, 那些通常使用的高压反应堆的不透明表面使它不适合于光介导的反应。因此, 由气态试剂和光介导的反应组成的反应一般未被探索。在这种情况下, SFMT 反应堆提供了一个理想的平台, 因为气体试剂可以在微导管内使用, 在背压调节器 (BPR) 的协助下, 以安全和方便的方式调节内部压力²。除涉及气态试剂的反应外, 可见光促进合成还显示了有机合成的巨大承诺^5,6。然而, 可见光介导的反应的最大的衰落之一是传统间歇式反应器的伸缩性, 因为在大型容器中光子传输的衰减效应⁷。如果使用大功率光源, over-irradiation 可能导致 by-product 形成。此外, 气态试剂很少被应用于光化学反应, 主要是由于复杂的仪器系统使用气相反应物在高压²。通过引入窄通道, 如 SFMT, 可以在光照射下轻松实现高压气体环境。

因此, 这一详细的视频旨在帮助更多的科学家了解使用 SFMT 进行气体转化和 light-mediated 反应的条件筛选的优点和程序。

Protocol

在处理任何可能的有毒和致癌化学品之前, 请参阅所有相关的材料安全数据表 (MSDS)。在开始任何反应之前进行适当的风险评估, 包括使用工程控制, 如油烟罩和气瓶, 以及佩戴足够的个人防护设备。在使用任何高度易燃气体之前, 应进行适当的训练, 以避免因气瓶处理不当而引致意外。

1. 涉及气体的反应²

1. 乙炔罐的研制
   将乙炔罐的气体调节器设置为 20 psi (137895 pa), 高于系统中所用的 5 psi (34474 pa) 所需的背压。
   注意:有关设置的气体调节器的详细信息, 请参阅图 1 。
   注意:背压调节器 (BPR) 设置在油管的末端, 请参阅图 2和 3以了解有关 SFMT 设置的详细信息。
2. 4-甲醚溶液的制备
   1. 在10毫升的圆底烧瓶中加入一个10毫米的磁性搅拌棒。
   2. 测量58.5 毫克 4-甲醚的重量平衡和转移到圆底烧瓶。
      警告:芳香卤化物是刺激物, 可能是有害的。在继续之前, 请咨询相关 MSDSs。
   3. 添加8.5 毫克 Pd (PPh₃)₂Cl₂, 1.0mg 铜 (I) 碘化物, 21.0 毫克 1, 3, 5-苯 (内部标准) 和80µL n, n-Diisopropylethylamine (DIPEA) 到相同的圆底烧瓶中。在圆底烧瓶中加入大约2.5 毫升的二甲基亚砜。
      警告:Pd (PPh₃)₂Cl₂, 铜 (I) 碘化物, DIPEA 是刺激性的, 可能有害. 在继续之前, 请咨询相关 MSDSs。
      警告: 1、3、5-苯是易燃易挥发的。远离点火源。
      警告:亚甲基亚砜是一种有毒化学物质。在继续之前, 请咨询相关 MSDSs。
   4. 用橡胶隔膜密封圆底烧瓶, 在室温和压力下将混合物搅拌在热板上, 直到所有固体都溶解。
      注意:进一步的超声可以做, 以确保一个均匀的解决方案。
   5. 将反应混合物与氩气气球混合, 在加热板上保持恒定搅拌, 约15分钟。去除两针后15分钟, 以确保一个惰性环境内的圆底烧瓶。
      注意:有关加德过程的详细信息, 请参阅图 4 。
3. SFMT 反应器中液-气层的混合
   1. 从圆底烧瓶中提取所有反应混合物, 用8毫升不锈钢注射器通过橡胶隔膜通过针连接器连接到长针。取出针头并将不锈钢注射器连接到注射器泵。通过 T 型连接器将注射器连接到高纯度 Perfluoroalkoxy 烷 (HPFA) 油管 (外径 1/16 ", id 0.03", 300 厘米, 体积 = 1.37 毫升)。
      注意:使用针接头连接不锈钢和长针, 请参阅图 5以了解有关使用针接头的详细信息。
      注意:所有的气泡都应从不锈钢注射器中取出, 然后再附着在注射器泵上。
      注意:确保在将反应混合物连接到设置以减少空气暴露之前, 所有油管都要拧紧, 请参阅图 2和 3连接油管。
   2. 将注射器泵的流量设置为300 µL/分钟, 以便将反应混合物泵入 HPFA 油管。用针阀将乙炔的流量调整到大约1:1 液体: 沿插头的气比。平衡比是保持, 直到 HPFA 油管充满气体/液体蛞蝓试剂。
      警告:乙炔是高度易燃的。远离点火源。
      注意:在用乙炔气体清洗油管之前, 将 BPR 放在丙酮瓶中。
      注意:先用乙炔气清洗油管, 直到在丙酮瓶中观察到气泡, 才能确保在将反应混合物泵入 SFMT 反应器之前, 在 SFMT 反应器内建立压力。请参阅图 6以更好地说明液体: 气体比。
   3. 关闭阀门, 当所有的液体被注入到 HPFA 管或当液体开始泄漏从 BPR。泵在更多的乙炔, 直到液体停止在油管中移动, 以保持在油管内的压力。关闭阀门在起点和关闭针阀一旦完成。将整个装置转到油浴中, 孵育2小时。
      注意:阀门保持在油浴的上方, 以防止硅油的污染。
      注意:先将油浴加热到所需温度, 然后再将 SFMT 反应器转移到它。
   4. 1小时后, 用8毫升不锈钢注射器将反应混合物泵入10毫升的小瓶中。填充8毫升不锈钢注射器与乙醚 (约4.0 毫升) 清洗任何残留的油管。
      警告:乙醚是高度易燃的。远离火源。
      注意:正己烷可用于清洗硅油, 然后再继续操作以避免后续步骤的污染。
   5. 饱和 NH₄Cl 水溶液 (4.0 毫升) 被添加到复合有机层, 其次是液-液萃取与1.5 毫升乙醚, 借助分漏斗。
      警告:NH₄Cl 可能有害。在继续之前, 请咨询相关 MSDSs。
   6. 对有机层进行气相色谱质谱 (gc-ms) 分析, 以确定产量。
      注意: 1、3、5-苯作为内部标准添加在步骤1.2.3 中。
      注意:内部标准标定曲线是用不同质量的乘积来绘制线性回归曲线。该产品的收率从线性回归曲线中插值。有关校准曲线的详细信息, 请参阅 Ref. 2。

2。照片介导的反应⁵

1. 添加30.8 毫克 benzylidenemalonitrile, 4.1 毫克 9-mesityl-10-methylacridinium 高氯酸盐, 67.3 毫克 tetramethylethylene 和2.0 毫升的氯乙烷成10毫升的硅隔膜瓶。
   警告:Benzylidenemalonitrile, 9-mesityl-10-methylacridinium 高氯酸盐, tetramethylethylene 和氯乙烷是高度易燃。远离火源。
2. 德加约15 分钟与氩气填充气球。取出两针后15分钟, 以确保在瓶子内的惰性环境。
   注意:有关加德过程的详细信息, 请参阅图 4 。
3. 清除 HPFA 管材 (外径 1/16 ", 身份证 0.03", 340 cm, 容量 = 1.5 毫升) 与氩气为大约5分钟由 SFMT 反应器的直接连接对氩气圆筒与一个联合身体 PEEK。关闭两个阀门, 诱骗氩气内的 HPFA 油管后达到指示时间5分钟。
   注意:有关使用联合正文 PEEK的详细信息, 请参阅图 5 。
4. 用一个3毫升一次性注射器与长针连接, 提取反应混合物从10毫升硅隔膜瓶。取出针头, 并通过注射器连接器将一次性注射器连接到 HPFA 油管。打开两个阀门泵在反应混合物手动。再次关闭两个阀门, 一旦 HPFA 油管已填补了反应混合物。
   注意:有关使用注射器连接器的详细信息, 请参阅图 5 。
   注意:混合反应混合物与注射器, 以确保一个均匀的解决方案前泵入 HPFA 油管。
   注意:可能有过剩的溶剂, 将超过油管体积。将油管末端放在废料罐上, 以收集任何溢出的反应混合物。
5. 将 SFMT 反应器置于蓝色 LED (λ_最大= 425 nm、2米、20 W) 的中间, 以确保 HPFA 油管的均匀曝光。HPFA 暴露在辐射下约5-48 小时。
   注意:蓝色 LED 条纹的长度设置为2米, 以提供足够的能量进行反应。
6. 泵出反应混合物与3毫升一次性注射器到一个干净的圆底烧瓶与一个注射器连接器片断。用3毫升一次性注射器将多余的乙醚洗净, 放入同一个圆底烧瓶。
   注意:有关使用注射器连接器的详细信息, 请参阅图 5 。
7. 测量0.06 摩尔1、3、5-苯 (内部标准), 并加入有机混合物。用 rotavap 机在减压下去除多余的溶剂。
8. 用长针加1毫升一次性注射器测量0.6 毫升的氘氯仿, 添加到浓缩的粗品中。将氘混合物转化为一个清洁的核磁共振管, 用于原油的¹H 核磁共振分析。
   注意:6.10 ppm 的内部标准的积分 (x) 用于通过比较 3.38 ppm 形成的产品的整体 (y)来计算转换率。
   

3. 照片介导的气体参与反应²

1. 乙炔罐的研制
   将乙炔槽的气体调节器设置为约 20 psi (137895 pa), 该系统的压力高于 5 psi (34474 pa) 所需的背压。
   注意:有关设置的气体调节器的详细信息, 请参阅图 1 。
   注意:背压调节器 (BPR) 设置在油管的末端, 请参阅图 2 和 3以了解有关 SFMT 设置的详细信息。
2. bromopentafluorobenzene 溶液的制备
   1. 在惰性气氛下, 添加74.1 毫克 bromopentafluorobenzene, 2.8 毫克 Ir (吡)₂(dtbbpy) PF₆和46.8 毫克 22, 66--1--1-基) 哌 (节拍) 成10毫升的硅隔膜。加入3.0 毫升的乙腈到相同的10毫升玻璃瓶溶解所有的试剂。
      警告:Bromopentafluorobenzene 和乙腈高度易燃易挥发。远离火源。
      警告:Ir (吡)₂(dtbbpy) PF₆和节拍可能有害。在继续之前, 请咨询相关 MSDSs。
   2. 在冰浴中, 将反应混合物与充氩气球小心地加气10分钟。从隔膜中取出两根针, 以确保瓶子内的惰性气氛。
      注意:有关加德过程的详细信息, 请参阅图 4 。
   3. 添加56.0 µL DIPEA 到混合物与1毫升注射器和德加在一个类似于步骤3.2.2 的冰浴的另5分钟。
3. SFMT 反应器中液-气层的混合
   1. 用8毫升不锈钢注射器与长针连接, 通过一个针连接器, 从硅隔膜瓶中提取反应混合物。取出针头并将注射器附在注射器泵上。将插座连接至 T 型连接器。
      注意:使用针接头连接不锈钢和长针, 请参阅图 5以了解有关使用针接头的详细信息。
      注意:所有气体应从不锈钢注射器中取出, 然后再附着在注射器泵上。
      注意:确保在将反应混合物连接到设置以减少气体暴露之前, 所有油管都要拧紧, 请参阅图 2和 3连接油管。
   2. 将流动装置的流量设置为100 µL/分钟, 并将反应混合物泵入 HPFA 管 (外径 1/16 ", id 0.03", 300 厘米, 容量 = 1.37 毫升)。使用针阀调整乙炔的流量, 直到在插头中观察到2:1 的气液比。

比率插座通过估计确定在清楚的管材。
注意:在用乙炔气体清洗油管之前, 将 BPR 放在丙酮瓶中。
注意:先用乙炔气清洗油管, 直到在丙酮瓶中观察到气泡, 才能确保在将反应混合物泵入 SFMT 反应器之前, 在 SFMT 反应器内建立压力。
注意:请参阅图 6以更好地说明液体: 气体比, 但要注意, 气体的体积应该是通过目测的方法将液体的体积加倍。

当所有液体被注入 SFMT 反应器 (总容量0.65 毫升, 0.065 摩尔) 或当液体开始从 BPR 漏出时, 关闭阀门在末端。泵在更多的乙炔, 直到液体停止在油管中移动。关闭阀门在起点和关闭针阀一旦完成。将整个设置转换为水浴预热至60° c, 并允许在蓝色 LED 灯下 (λ_max = 425 nm, 3 米, 30 W) 下对 3 h 进行反应。
注意:阀门留在水浴上方以防止任何污染。
注意:蓝色 LED 条纹的长度设置为3米, 以提供足够的能量进行反应。

泵的反应混合物从 HPFA 油管与8毫升不锈钢注射器到一个圆底烧瓶。用过量的乙醚将管式反应器中的残留物冲洗到同一个圆底烧瓶中。用 rotavap 机将混合物集中在减压的压力下。
注意:小心地减少压力, 因为开始的材料和产品是高度挥发性的。

将0.6 毫升的氘氯仿通过1毫升一次性注射器放入圆底烧瓶中, 以溶解浓缩的原油混合物。将氘混合物转化为核磁共振导管, 用于¹⁹F 核磁共振分析。
注意:对起始材料 (bromopentafluorobenzene) 和2产品 (2、3、4、5、6-Pentafluorostyrene 和氟) 的¹⁹F 核磁共振谱进行了分析, 找出了每个化学物质的一个重要峰值。粗略的¹⁹F 核磁共振谱用于比较这3个重要峰值的积分, 以确定产品形成的比率。有关产品转换和产品比率计算的详细信息, 请参阅 Ref. 2。

Results

在这项研究中, SFMT 被用来进行转化, 包括气态试剂 (表 1), light-mediated 反应 (表 2), 以及涉及气体试剂和光催化反应 (表 3)。

图 1显示了一个典型的设置, 用于将气体调节器连接到气瓶, 以便调节被泵入 SFMT 系统的气体的压力。

图 2代表了如何将试剂连接到 SFMT 系统中的试剂的设置。油管的长度取决于反应中所使用的总体积, 并且它们可以通过电缆连接来保护, 如图 2a所示, 或者在图 2b中由橡皮带和试管保护。

注: 有关流量系统中各种设备连接性的详细信息, 请参阅本文的参考文献8。

图 3

Discussion

新开发的 SFMT 反应器是通过在微导管²上添加关闭阀来改进连续流系统。在这个系统中, 所需的试剂量的流速可以停止, 模拟一个间歇反应堆, 但在微管^2,10,11。这些阀门有助于在 HPFA 或不锈钢管中捕获所需的试剂量, 同时保持内部压力, 类似于高压容器。这种方便的系统能够通过同时设置多个 SFMTs 来筛选多个反应条件, 同时减少与连续流系统相比所需的时间。

研究了 4-甲醚在间歇和 SFMT 反应器中的反应性和选择性 (表 1)。在常规间歇式反应器中观察到了终端与对称内炔烃的低选择性。这可能是由于液体混合物与乙炔气体之间的界面相互作用不佳造成的。连续流反应器对于筛选优化也没有效率...

Materials

List of materials used in this article

Name	Company	Catalog Number	Comments
乙炔气瓶	化学气体有限公司（新加坡）
Logato 200 系列注射泵	Scientific Inc	788200
蓝色 LED 灯条	Inwares Pte Ltd（新加坡）	3528 FlexiGlow LED 灯条
PFA 管 高纯度 1/16" 外径 x .030" 内径 x 50 英尺	IDEX Health&科学	1632-L	取决于所需管道的直径
KDS 不锈钢注射器	KD Scientific Inc	780802
截止阀 Tefzel （ETFE） 带 1/16" 接头	IDEX Health&科学	P-782
BPR 组件 20 psi	IDEX Health&Science	P-791
鲁尔接头 母鲁尔 - 母 Union	IDEX Health&科学	P-628	在本文中被称为注射器连接器
1/4-28 母对公鲁尔总成	IDEX Health&科学	P-675	被称为针连接器
Union Body PEEK .020 通孔，用于 1/16" OD"	IDEX Health&Science	P-702-01
超级无法兰套圈，带 SST 环，1/4-28 平底，用于 1/16" 外径	IDEX Health&Science	P-250X
PEEK 低压三通组件 1/16" PEEK .020 通孔	IDEX Health&科学	P-712	在本文中称为 T 型连接器
超级无法兰螺母 PEEK 1/4-28 平底，用于 1/16" 和 1/32" 外径	IDEX Health&Science	P-255X
微型计量阀组件，1/4-28 平底，用于 1/16" OD	IDEX Health&科学	P-445NF	被称为针阀
截止阀组件 PEEK .020	IDEX Health&科学	P-732
无针 Terumo	注射器 Terumo 医用		1 mL 和 3 mL，具体取决于所需的体积
Terumo 针头	Terumo 医用		22G X 1½” （0.70 X 38 mm）
Sterican 针	B |博朗共享企业		21G X 4¾” （0.80 X 120 mm）
布鲁克 ACF300 （300 MHz）			用于 300 MHz NMR 扫描
AV-III400 （400 MHZ）			用于 400 MHz NMR 扫描
AMX500 （500 MHz）			用于 500 MHz NMR 扫描
Merck 60 （0.040-0.063 mm） 网状硅胶	Merck
4-碘苯甲醚	Sigma Aldrich	I7608-100G
412740 ALDRICH 双（三苯基膦） 二氯化钯 ≥99% 痕量金属基	Sigma Aldrich	412740-5G
铜 （I） 碘化物 purum， ≥99.5%	Sigma Aldrich	03140-100G
N，N-二异丙基乙胺	东京化学工业有限公司	D1599
1,3,5-三甲氧基苯	东京化学工业有限公司	P0250
2,3-二甲基-2-丁烯 ≥99%	Sigma Aldrich	220159-25ML
溴戊氟苯 99%	Sigma Aldrich	B75158-10G
TEMPO Green 替代品 98%	Sigma Aldrich	214000-25G
乙腈	Sigma Aldrich	271004-1L
二乙	Sigma Aldrich	346136-1L
二甲基亚砜	VWR 化学	23500.322- 25L
1,2-二氯乙烷	Sigma Aldrich	284505-1L
9-间苯基-10-甲基吖啶高氯酸铵			参考文献 8 用于合成
Ir（ppy）2（dtbbpy）PF6			参考文献 9 用于合成