利用停流微管反应器开发有机转化反应

摘要

本文介绍了一种利用停止-流动微管（SFMT）反应器进行有机反应筛选的实验方案，该方案适用于使用气态反应物和/或可见光介导的反应。

摘要

最近展示了一种用于有机合成的新型反应筛选技术，该技术结合了连续微流反应器和传统间歇式反应器的特点，被称为停流微管（SFMT）反应器。在SFMT中，需要高压条件的化学反应可以通过更安全且便捷的方式进行平行筛选。连续流反应器在反应筛选中常见的交叉污染问题，在SFMT中得以避免。此外，市售的透光微管可被整合到SFMT系统中，由于其相较于间歇式反应器能实现更有效且均匀的光照，因此特别适用于光介导反应。总体而言，对于涉及气体试剂和/或需要光照的反应，SFMT反应器系统与连续流反应器类似，且性能优于间歇式反应器，从而构建出一种简单但高效的反应筛选体系。此外，在SFMT反应器系统中成功开发的任何反应均可便捷地转化为连续流合成，用于大规模生产。

引言

流动化学在推动绿色和可持续工艺发展方面具有显著优势^1,2。与间歇式反应器相比，连续流动反应器具有诸多显著优点，例如更优的热管理、增强的混合控制以及内部压力调节能力。这些优势显著减少了连续流动系统中副产物的生成。此外，由于不同相态试剂之间具有优异的界面表面积，连续流动可在微管内有效促进气液两相反应。连续流动反应器还因微管中光照更充分且均匀，为光化学反应提供了良好的平台³。

尽管连续流技术已取得成功，但在涉及催化剂、溶剂和试剂等参数的反应筛选方面仍存在局限性²。对流动系统中的压力进行调整会显著影响流动平衡。此外，传统的连续流系统通常一次仅能进行一个反应的筛选，导致高效并行反应筛选耗时较长。连续流合成中的反应时间还受限于其微管反应器的尺寸。此外，即使在不同反应之间使用了载流介质，连续流筛选在较高温度下仍容易发生交叉污染⁴。

因此，为解决在连续流动系统中筛选离散参数的困难，我们开发了一种用于涉及气体试剂和/或光介导反应的反应筛选的停流微管（SFMT）反应器系统²。SFMT反应器兼具间歇反应器和连续流动反应器的特点。通过引入关闭阀将试剂截留在微管中，这一概念类似于间歇反应器；当系统加压时，SFMT表现为一个微型高压反应器。随后可将SFMT浸入水浴或油浴中，向反应系统引入热量。在反应过程中，也可用可见光照射微管，以促进光介导反应。

在SFMT中，可安全地利用乙烯、乙炔和一氧化碳等易燃或有毒气体来生成有价值的化学品，相较于间歇式反应器具有更高的安全性^1,2,4。使用此类反应性气体具有优势，因其成本低廉且作为化学原料易于在反应结束后去除，从而提供更清洁的合成过程²。相反，大多数在间歇式反应器中进行的反应开发通常避免使用反应性气体，因其在高温高压条件下存在操作不便和爆炸风险。若在间歇式反应器中使用气态试剂，通常通过鼓泡或气球方式引入，但由于界面混合效率低，往往导致重现性或反应活性较差。尽管常采用高压反应釜以提高气体的反应活性和溶解度，但此类操作繁琐且存在爆炸风险，尤其涉及易燃气体时更为危险。此外，常用高压反应器的不透明表面使其不适用于光介导反应。因此，涉及气态试剂的反应以及光介导反应通常未被充分探索。在此背景下，SFMT反应器提供了理想平台，气态试剂可在微管中利用背压调节器（BPR）辅助下安全、便捷地调节系统内部压力²。除涉及气态试剂的反应外，可见光促进的合成在有机合成中也展现出巨大前景^5,6。然而，可见光介导反应在传统间歇式反应器中的最大局限之一是光子在大型反应器中传输时的衰减效应，导致难以放大反应规模⁷。若使用高功率光源，过度辐照可能导致副产物生成。此外，气态试剂在光化学反应中的应用极为有限，主要原因是高压下使用气相反应物时装置系统较为复杂²。通过引入SFMT等窄通道结构，可在光照条件下轻松实现高压气体环境。

因此，本详细视频旨在帮助更多科研人员了解使用SFMT进行涉及气体反应和光介导反应条件筛选的优势及操作流程。

方案

在操作任何可能具有毒性和致癌性的化学品之前，请查阅所有相关的材料安全数据表（MSDS）。在开始任何反应前，应进行适当的风险评估，包括使用工程控制措施（如通风橱和气体钢瓶），并穿戴足够的个人防护装备。在使用任何高度易燃气体前，应接受适当的培训，以避免因气体钢瓶操作不当而引发事故。

1. 涉及气体的反应²

1. 乙炔罐的准备
   将乙炔气瓶的气体调压器设定为 20 psi（137895 Pa），高于系统中使用的 5 psi（34474 Pa）所需背压。
   注意： 参考 图1 有关气体调节器设置的更多详细信息。
   注意： 背压调节器（BPR）安装在管路末端，参见 图2 和 3 有关SFMT设置的更多详情。
2. 4-碘苯甲醚溶液的制备
   1. 将一根10 mm的磁力搅拌子放入10 mL圆底烧瓶中。
   2. 使用天平称取58.5 mg 4-碘苯甲醚，并转移至圆底烧瓶中。
      注意： 芳基卤化物具有刺激性，可能有害。操作前请查阅相关的材料安全数据表（MSDS）。
   3. 加入 8.5 mg Pd(PPh₃)₂Cl₂，1.0 mg 碘化亚铜、21.0 mg 1,3,5-三甲氧基苯（内标物）和 80 µL N,N-二异丙基乙胺（DIPEA）加入同一圆底烧瓶中。向该圆底烧瓶中加入约 2.5 mL 二甲基亚砜（DMSO）。
      注意： Pd(PPh₃)₂Cl₂，碘化亚铜，DIPEA 具有刺激性，可能有害。操作前请查阅相关的材料安全数据表（MSDS）。
      注意： 1,3,5-三甲氧基苯易燃且易挥发，应远离火源。
      注意： DMSO 是一种有毒化学品。操作前请查阅相关的材料安全数据表（MSDS）。
   4. 用橡胶隔膜密封圆底烧瓶，于室温常压下在加热板上搅拌混合物，直至所有固体完全溶解。
      注意： 可进一步进行超声处理以确保溶液均匀。
   5. 用充满氩气的气球对反应混合物进行脱气，持续约15分钟，同时在加热板上保持恒定搅拌。15分钟后移除两根针头，以确保圆底烧瓶内维持惰性环境。
      注意： 参见 图4 有关脱气步骤的详细信息。
3. SFMT反应器中液-气层的混合
   1. 用一支8 mL不锈钢注射器连接长针头，从圆底烧瓶中抽出全部反应混合物 针式连接器 通过橡胶隔垫。取下针头，将不锈钢注射器连接至注射泵。通过三通连接器将注射器与高纯度全氟烷氧基烷烃（HPFA）管路（外径 1/16"，内径 0.03"，长度 300 cm，体积 = 1.37 mL）相连。
      注意： 使用一个 针式连接器 连接不锈钢部件和长针，请参考 图5 有关使用针头连接器的更多详情。
      注意： 在将不锈钢注射器连接到注射泵之前，应去除其中的所有气泡。
      注意： 确保在将反应混合物连接至装置前，所有管路均已拧紧，以减少空气暴露，参见 图2 和 3 关于管路的连接。
   2. 将注射泵的流速设定为 300 µL/min 使反应混合物被泵入HPFA管路。通过调节乙炔的流速来调整 针阀 在液柱段塞中保持约1:1的液体与气体比例。当HPFA管路被气液段塞试剂充满后，维持已平衡的比例。
      注意： 乙炔极易燃。远离点火源。
      注意： 在用乙炔气体吹洗管路之前，将BPR放入丙酮小瓶中。
      注意： 首先用乙炔气体吹扫管路，直至背压调节器（BPR）的丙酮小瓶中观察到气泡，以确保在将反应混合物泵入超临界流动微管反应器（SFMT reactor）之前，反应器内已建立压力。参考 图6 为了更清晰地展示液气比。
   3. 当所有液体注入HPFA管路或液体开始从BPR泄漏时，关闭末端阀门。继续泵入乙炔，直至管路中的液体停止移动，以维持管路内的压力。关闭起始端阀门，并完全关闭针阀。将整个装置转移至油浴中，孵育2小时。
      注意： 阀门保持在油浴上方，以防止硅油污染。
      注意： 在将SFMT反应器转移至油浴前，先将油浴预热至所需温度。
   4. 反应1小时后，使用8 mL不锈钢注射器将反应混合物泵入10 mL样品瓶中。另取一支8 mL不锈钢注射器，吸入约4.0 mL乙醚冲洗管路中残留物。
      注意： 乙醚极易燃。应远离所有点火源。
      注意： 可使用正己烷在进入下一步之前洗去硅油，以避免对后续步骤造成污染。
   5. 饱和 NH₄将4.0 mL氯化钠水溶液加入合并的有机相中，随后使用分液漏斗辅助，用1.5 mL乙醚进行液-液萃取。
      注意： NH₄Cl 可能有害。操作前请查阅相关的材料安全数据表（MSDS）。
   6. 对有机层进行气相色谱-质谱联用（GC-MS）分析以确定产率。
      注意： 在步骤1.2.3中加入1,3,5-三甲氧基苯作为内标物。
      注意： 采用不同质量的产物绘制内标标准曲线，以获得线性回归曲线。产物的产率通过线性回归曲线插值计算得出。有关标准曲线的更多细节，请参见参考文献2。

2. 光介导反应⁵

1. 向一个10 mL硅胶隔膜瓶中加入30.8 mg亚苄基丙二腈、4.1 mg 9-均三甲苯基-10-甲基吖啶高氯酸盐、67.3 mg四甲基乙烯和2.0 mL二氯乙烷。
   注意：亚苄基丙二腈、9-均三甲苯基-10-甲基吖啶高氯酸盐、四甲基乙烯和二氯乙烷高度易燃，请远离所有点火源。
2. 用充满氩气的气球脱气约15分钟。15分钟后移除两根针头，以确保瓶内维持惰性环境。
   注意：有关脱气操作的详细信息，请参见图4。
3. 将HPFA管路（外径1/16英寸，内径0.03英寸，长度340 cm，体积=1.5 mL）通过PEEK三通接头直接连接至氩气钢瓶，用氩气吹扫约5分钟。达到5分钟指示时间后关闭两个阀门，将氩气封闭在HPFA管路中。
   注意：有关使用PEEK三通接头的更多细节，请参见图5。
4. 使用带长针头的3 mL一次性注射器，从10 mL硅胶隔膜瓶中抽取反应混合物。取下针头，并通过注射器连接头将一次性注射器连接至HPFA管路。打开两个阀门，手动将反应混合物泵入管路中。当HPFA管路完全充满反应混合物后，再次关闭两个阀门。
   注意：有关使用注射器连接头的更多细节，请参见图5。
   注意：在将反应混合物泵入HPFA管路前，应使用注射器充分混匀，以确保溶液均匀。
   注意：可能会有过量溶剂超出管路体积。请将管路末端置于废液容器上方，以收集任何溢出的反应混合物。
5. 将SFMT反应器置于蓝色LED灯带（λ_max = 425 nm，2 m，20 W）中央，以确保HPFA管路受光均匀。HPFA管路需接受照射约5–48小时。
   注意：蓝色LED灯带长度设定为2米，以提供足够能量驱动反应进行。
6. 使用3 mL一次性注射器通过注射器连接头将反应混合物从管路中泵出，收集至洁净的圆底烧瓶中。再用3 mL一次性注射器吸取过量乙醚冲洗残留物，并将洗涤液收集至同一圆底烧瓶中。
   注意：有关使用注射器连接头的更多细节，请参见图5。
7. 准确量取0.06 mmol的1,3,5-三甲氧基苯（内标物），加入合并后的有机混合物中。使用旋转蒸发仪在减压条件下除去多余溶剂。
8. 使用带长针头的1 mL一次性注射器量取0.6 mL氘代氯仿，加入浓缩后的粗产物中。将所得氘代溶液转移至洁净的核磁管中，用于粗产物的¹H NMR分析。
   注意：通过比较产物在3.38 ppm处的积分值（y）与内标物在6.10 ppm处的积分值（x），可计算转化率。
   

3. 光介导的含气体反应²

1. 乙炔气罐的准备
   将乙炔气罐的气体调压器设置为约 20 psi（137895 Pa），高于系统所需的 5 psi（34474 Pa）背压。
   注意：有关气体调压器设置的更多细节，请参见图 1。
   注意：背压调节器（BPR）安装在管路末端，有关 SFMT 装置的更多细节，请参见图 2 和 3。
2. 五氟溴苯溶液的制备
   1. 在惰性气氛下，将 74.1 mg 五氟溴苯、2.8 mg Ir(ppy)₂(dtbbpy)PF₆ 和 46.8 mg 2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基（TEMPO）加入一个 10 mL 硅胶隔膜瓶中。向同一 10 mL 玻璃小瓶中加入 3.0 mL 乙腈以溶解所有试剂。
      注意：五氟溴苯和乙腈高度易燃且易挥发，应远离所有点火源。
      注意：Ir(ppy)₂(dtbbpy)PF₆ 和 TEMPO 可能有害，操作前请查阅相关的材料安全数据表（MSDS）。
   2. 在冰浴中，用充满氩气的气球小心地对反应混合物脱气 10 分钟。将两根针头从隔膜上移除，以确保小瓶内维持惰性气氛。
      注意：有关脱气操作的详细信息，请参见图 4。
   3. 使用 1 mL 注射器向混合物中加入 56.0 µL DIPEA，并在冰浴中再次脱气 5 分钟，操作方式与步骤 3.2.2 类似。
3. SFMT 反应器中气液两相的混合
   1. 使用带长针头的 8 mL 不锈钢注射器，通过针头连接器从硅胶隔膜瓶中抽取反应混合物。取下针头后，将注射器连接至注射泵，并将出口连接至 T 型接头。
      注意：使用针头连接器连接不锈钢注射器和长针头，有关针头连接器使用的更多细节，请参见图 5。
      注意：在将不锈钢注射器连接至注射泵前，应确保其中所有气体均已排出。
      注意：在将反应混合物接入装置前，确保所有管路均已拧紧，以减少气体暴露，有关管路连接的细节，请参见图 2 和 3。
   2. 将流动装置的流速设定为100 µL/min，并将反应混合物泵入 HPFA 管路（外径 1/16 英寸，内径 0.03 英寸，长度 300 cm，体积 = 1.37 mL）。调节针阀控制乙炔气流，直至观察到气液两相在液柱中形成 2:1 的比例。该比例通过透明管路中的目视估算确定。
      注意：在用乙炔气体冲洗管路前，应先将 BPR 置于丙酮小瓶中。
      注意：应先用乙炔气体冲洗管路，直至在 BPR 的丙酮小瓶中观察到气泡，以确保 SFMT 反应器内压力已建立，然后再将反应混合物泵入反应器。
      注意：有关气液比的更清晰示意图，请参见图 6，但请注意，应通过目视估算确认气相体积为液相体积的两倍。
   3. 当所有液体已注入 SFMT 反应器（总体积 0.65 mL，0.065 mmol）或液体开始从 BPR 泄漏时，关闭末端阀门。继续泵入更多乙炔，直至液体在管路中停止移动。随后关闭起始端阀门，并关闭针阀。将整个装置转移至预热至 60°C 的水浴中，在蓝色 LED 光（λ_max = 425 nm，3 m，30 W）下反应 3 小时。
      注意：阀门应保持在水浴上方，以防止污染。
      注意：蓝色 LED 灯带长度设为 3 米，以提供足够的能量驱动反应进行。
   4. 使用 8 mL 不锈钢注射器将反应混合物从 HPFA 管路中泵出至圆底烧瓶中。用过量乙醚冲洗管路反应器中的残留物至同一圆底烧瓶中。使用旋转蒸发仪在减压条件下浓缩混合物。
      注意：由于起始物料和产物均高度挥发，减压过程应小心进行。
   5. 使用 1 mL 一次性注射器向圆底烧瓶中加入 0.6 mL 氘代氯仿，以溶解浓缩后的粗产物混合物。将氘代溶液转移至 NMR 管中，进行¹⁹F NMR 分析。
      注意：对起始物料（五氟溴苯）及两种产物（2,3,4,5,6-五氟苯乙烯和五氟苯）的¹⁹F NMR 谱图进行分析，分别找出各化合物的显著峰。通过比较粗产物¹⁹F NMR 谱图中这三个显著峰的积分值，确定产物的生成比例。有关产物转化率和产物比例计算的更多细节，请参见参考文献 2。

结果

在本研究中，SFMT 用于进行包含气态试剂（表 1）、光介导反应（表 2）以及同时涉及气态试剂和光催化的反应（表 3）的转化。

图1展示了一个典型的气体调压器与气瓶连接的装置，用于调节泵入SFMT系统的气体压力。

图2展示了试剂连接方式的设置，以便将试剂泵入SFMT系统。管路的长度取决于反应中使用的总体积，可用扎带固定，如图2a所示；或用橡皮筋和试管固定，如图2b所示。

注意：有关流动系统中各种设备连接方式的更多细节，请参见参考文献8。

图3展示了二维空间中SFMT系统的示意图，以便更清晰地说明。

讨论

新开发的SFMT反应器是在连续流动系统基础上进行改进，通过在微管中添加截止阀而实现²。在此系统中，可随时停止特定体积试剂的流动速率，从而在微管中模拟间歇式反应器的操作^2,10,11。这些阀门有助于将所需量的试剂截留在HPFA管或不锈钢管中，同时维持管内压力，类似于高压反应容器。该便捷系统可通过并行设置多个SFMT装置，同时筛选多种反应条件，相比连续流动系统显著缩短了所需时间。

研究了4-碘苯甲醚在间歇反应器和SFMT反应器中的反应活性与选择性（表1）。在传统的间歇反应器中，末端炔烃与对称内炔烃之间的选择性较低，这可能是由于液相混合物与乙炔气体之间的相界面相互作用较差所致。连续流动反应器在...

材料

本文使用的材料清单

姓名	公司	目录编号	评论
乙炔气瓶	Chem Gas PTE LTD (新加坡)
Logato 200系列注射泵	KD Scientific 公司	788200
蓝色LED灯带	Inwares Pte Ltd (新加坡)	3528 FlexiGlow LED灯带
PFA 管道 高纯度 1/16" OD x 0.030" ID × 50 英尺	IDEX Health&科学	1632-L	根据所需管路的直径
KDS 不锈钢注射器	KD Scientific 公司	780802
关闭阀 聚四氟乙烯（ETFE） 1/16" 接头	IDEX Health&科学	P-782
BPR 组件 20 psi	IDEX Health&科学	P-791
鲁尔接头 母鲁尔 - 母接头	IDEX Health&科学	P-628	本文中称为注射器连接器
1/4-28 阴螺纹至阳鲁尔接头组件	IDEX Health&科学	P-675	本文中称为针式连接器
聚醚醚酮（PEEK）直通接头，.020 英寸通孔，适用于 1/16 英寸外径管" 光密度"	IDEX Health&科学	P-702-01
超薄无螺母卡套配不锈钢环，1/4-28 平底，适用于 1/16" 光密度	IDEX Health&科学	P-250X
PEEK 低压三通接头组件 1/16" PEEK 0.020 英寸通孔	IDEX Health&科学	P-712	本文中称为T型接头
Super 无法兰螺母 PEEK 1/4-28 平底，适用于 1/16" && 1/32" 光密度	IDEX Health&科学	P-255X
微型计量阀组件，1/4-28 平底，适用于 1/16" 光密度	IDEX Health&科学	P-445NF	本文中称为针阀
PEEK 0.020 关闭阀组件	IDEX Health&科学	P-732
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Terumo 针头	Terumo 医疗		22G X 1½” (0.70 × 38 mm)
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4-碘苯甲醚	Sigma Aldrich	I7608-100G
412740 ALDRICH 双(三苯基膦) 二氯化钯(II) ≥99% 痕量金属基准	Sigma Aldrich	412740-5G
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1,3,5-三甲氧基苯	东京化成工业株式会社	P0250
2,3-二甲基-2-丁烯 ≥99%	Sigma Aldrich	220159-25ML
五氟溴苯 99%	Sigma Aldrich	B75158-10G
TEMPO 绿色替代方案 98%	Sigma Aldrich	214000-25G
乙腈	Sigma Aldrich	271004-1L
乙醚	Sigma Aldrich	346136-1L
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1,2-二氯乙烷	Sigma Aldrich	284505-1L
9-均三甲苯基-10-甲基吖啶高氯酸盐			参见参考文献。 <上标类="xref">8 用于合成
Ir(ppy)2(dtbbpy)PF6			参见参考文献。 9 用于合成