酒精使用障碍（AUD）是一个重大的国家健康问题，开发更有效的治疗方法是 需要采取相应措施以满足该患者群体的需求。为此，本方案采用两种简单的啮齿类动物饮酒模型，以评估先导抗酒精化合物的临床前疗效。
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方法文章
小鼠饮酒模型在酒精使用障碍药物治疗开发中的应用：黑暗饮酒与双瓶选择
* These authors contributed equally
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摘要
摘要
酒精使用障碍（AUD）是一个重大问题，全球估计有超过7600万人符合诊断标准。目前的治疗方法仅限于三种经美国食品药品监督管理局（FDA）批准的药物，即使与心理社会干预联合使用，疗效也十分有限，这一点从高复发率中可见一斑。因此，寻找更有效的新型治疗方法是一项重要的公共卫生目标。为此，本方案采用两种简单的啮齿类动物饮酒模型，用于评估候选抗酒精化合物的临床前疗效：双瓶选择（TBC）和暗期饮酒（DID）。前者允许小鼠自愿适度饮酒，而后者则诱导小鼠在短时间内自愿摄入大量酒精，模拟暴饮行为。这两种模型操作简便且通量较高，可用于快速筛选药理学试剂，或鉴定表现出特定自愿饮酒行为的小鼠品系。
引言
二十多年来，人们一直在努力研发用于治疗酒精使用障碍（Alcohol Use Disorder, AUD）的药物1。尽管已取得诸多进展，AUD 仍然是一个重大的公共卫生问题，影响超过 1800 万美国人，每年造成超过 2200 亿美元的经济损失2,3。目前仅有三种经美国食品药品监督管理局（FDA）批准的药物——双硫仑（disulfiram）、纳曲酮（naltrexone）和阿坎酸钙（acamprosate），这些药物在临床试验中疗效不一致，即使在临床环境中与心理社会干预联合使用，疗效也十分有限4,5,6,7。
当前酒精使用障碍（AUD）治疗失败的一个主要原因是AUD的异质性8。尽管环境和遗传因素均参与AUD的发生发展，但遗传因素约占发病风险的50 - 60%9。与抑郁症的治疗类似，目前普遍认为，AUD患者需要多种不同的药物，且应根据每位患者的具体需求进行个体化选择10。
显然，迫切需要开发更有效的治疗方法，而如果能够简化药物发现这一原本就十分艰巨且耗时漫长的过程，将有助于实现这一目标3为此，以下方案展示了两种广泛用于研究酒精使用障碍神经生物学基础的啮齿类动物饮酒模型的临床前适用性11更具体地说，本文介绍的方法可评估候选化合物在减少酒精摄入方面的有效性，适用于两种情况 "中等" 和 "暴饮暴食" 分别利用双瓶选择（TBC）和暗中饮酒（DID）范式的情境。这两种范式均用于检测非操作性乙醇自我给药，即小鼠可自由经口摄入乙醇，因此作为人类酒精使用障碍的模型，具有较高的表观效度和构念效度。11.
在TBC饮酒（也称为自由选择饮酒、偏好饮酒或社交饮酒）中，动物笼内持续提供两瓶溶液。其中一瓶装有水，另一瓶装有乙醇稀释液，乙醇浓度可根据需要调整。例如，5 - 30%（v/v）11,12小鼠可随时接触两个瓶子，因此能够自主选择从每个瓶子中饮用的量。
该模型可评估每只小鼠的乙醇消耗量（g/kg）以及乙醇偏好比（消耗的乙醇体积 ÷ 消耗的总液体体积）。该模型常规用于比较不同品系小鼠之间的饮酒水平，或特定基因操作（例如，基因敲除或基因沉默）后的饮酒情况，所得血液乙醇浓度（BECs）与人类适度饮酒时的水平相似13,14。
在DID实验中，暗周期开始3小时后，将小鼠饲养笼中的水瓶更换为20%（v/v）乙醇溶液瓶，进行限时饮酒阶段。饮酒阶段以连续4天为一个周期，第1至3天每天持续2小时，第4天持续4小时。第1至3天作为酒精适应期，为第4天的测试做准备。因此，小鼠会稳定摄入足量乙醇，使血液乙醇浓度（BEC）>100 mg/dL，从而表现出与人类暴饮行为相似的醉酒相关行为效应13,14,15。除饮酒阶段外，其他时间均提供自由饮水。
限制性饮酒有多种不同模式。例如，在间歇性饮酒模型中，小鼠仅在周一、周三和周五提供两瓶液体（一瓶装水，另一瓶装20% (v/v) 乙醇），工作日有24小时、周末有48小时的戒断期16。经过数周的间歇性饮酒后，小鼠会逐渐自发地增加饮酒量，最终达到的血液乙醇浓度（BEC）与“饮酒-戒断”（DID）模型中观察到的水平相似。然而，DID模型似乎是目前最常用于评估类似暴饮行为的实验模型。尽管还存在其他间歇性饮酒模型，但这些模型依赖于限制食物摄入或使用蒸汽舱来提高动物的自发性自我给药行为，因此相较于人类自愿饮酒行为，其代表性较低16。
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方案
本研究所述所有操作程序均已获得南加州大学健康科学校区机构动物护理和使用委员会的批准。
1. 实验设置与组装
- 在研究开始前，准备好以下所有用品和化学品：小鼠、笼子/金属笼盖、垫料、食物、水、乙醇、移液管、吸管瓶盖、热缩膜、美工刀、扎带、胶带、本生灯、天平、头灯。
- 获取C57BL/6J小鼠，可来自商业来源或本单位饲养群体，需注意小鼠在测试前可进行群养。
注意：所需小鼠总数取决于实验设计的复杂程度。建议每组约12–15只小鼠，预实验每组不少于5–7只。在下文展示的代表性结果中，我们采用简单的两组设计，使用单一剂量（5 mg/kg）的药物（MOX）来评估因果关系。 - 按照以下步骤组装瓶子18。
- 使用本生灯加热美工刀。
- 用该刀将塑料18 mL血清移液管的顶部和底部各切去约一英寸。
- 注意：也可使用较小体积的移液管（例如，10 mL），以提高测量精度。
- 在热风枪下加热移液管使其软化。
- 将钢珠吸管插入移液管的"底部"端（即靠近18 mL刻度线的开口端）。
- 使用商用热缩枪和热缩膜将吸管固定并密封。
- 用硅胶塞封住另一端开口。
2. 动物适应性训练
- 至少在实验开始日期前1周，将小鼠转移至将要进行实验操作的房间，使其适应饲养条件（包括环境温度（21 ± 1 °C）和12小时反转光照/黑暗周期，光照在中午12点关闭）。在将动物从一个地点转移到另一个地点之前，务必遵循机构指南并通知相关管理部门。
- 如果小鼠是从标准光照/黑暗周期转移而来，则需额外给予2周的适应时间。
- 用新配制的溶液将瓶子完全注满水。确保瓶盖紧闭，且吸管处无任何气泡或泄漏。如果溶液发生泄漏，请重新拧紧瓶盖。通过轻敲瓶身的方式去除气泡，使空气从管中逸出。
- 小鼠到达后，将其单独饲养于标准的聚碳酸酯/聚砜笼具中，笼内铺有垫料并配有金属网格笼盖；移除原有的笼盖，因其将不再使用。
- 自由提供食物和饮水瓶（ad libitum）。
- 使用塑料扎带将每个瓶子固定在笼盖上，确保其位置稳固。修剪扎带多余的塑料部分，防止其伸入笼内。
注意：在“黑暗中饮水”（DID）实验流程中，仅需一个水瓶。然而，在“双瓶选择”（TBC）范式的适应阶段，笼具设置需包含两个水瓶。如果所提供的金属网格架仅设计为容纳一个溶液瓶，请轻轻掰开其栏杆，以腾出空间安装额外的支架，用于放置TBC所需的第二个瓶子。
- 设置至少3个不含小鼠的对照笼。这有助于监测由于蒸发或瓶子泄漏导致的液体损失情况，此类损失是笼具在放置和取下笼架过程中自然发生的（参见步骤2.6.3、3.6.1和4.6.1中的计算公式）。
- 从为期1周的单笼适应期的第4天开始，使用天平（单位：克）每日测量并记录每只小鼠的体重和食物重量，同时利用倒置瓶身上的刻度线记录弯月面最高点，以测定饮水量（单位：mL）。
- 尽管标准科学操作通常读取凹形弯月面的最低点，但由于测量时瓶子保持倒置状态，因此应记录弯月面的最高点。
- 使用以下公式评估步骤2.5中的各项参数：
- 测量体重变化（g）：当日体重（g）－前一日体重（g）。
- 测量食物摄入量（g）：前一日食物重量（g）－当日食物重量（g）。
- 测量饮水量（mL）：[当日水体积（mL）－前一日水体积（mL）] － 所有对照笼平均水损失量（mL）。
- 在第5至第7天连续重复步骤2.5，以确定乙醇引入前连续三天的基础值。若无法获得连续记录数据，应延长适应期，以便完成基础值的评估。
- 当饮水量稳定在最近3天平均值的±10%范围内时，开始给予乙醇，可采用TBC（无限获取）或DID（限时获取）方式。
注意：极少数情况下，受试动物可能需要额外一至两天才能达到此稳定性；若数值需要更长时间才能稳定在最近3天平均值的±10%范围内，无需惊慌。
3. 24小时双瓶选择实验（TBC）
注意：示意图见图1。
- 通过将52.65 mL的190 proof谷物乙醇（约95%乙醇）加入447.35 mL的H2O中，配制500 mL体积的10%（v/v）乙醇溶液；务必充分摇匀。由于乙醇易挥发，应每隔3-4天更换一次溶液。
注意：也可使用其他浓度的乙醇，但作者建议本模型采用10%浓度。 - 在TBC的第一天（最早为第8天），将每笼中的两个水瓶之一清空，并用新配制的乙醇溶液将其完全装满。由于乙醇和水在视觉上难以区分，请明确标记各瓶内所含液体。可直接在瓶身贴上胶带，并用记号笔标注内容物，或直接在瓶上书写。
- 根据需要向水瓶中补充更多溶液。
- 将瓶子重新放回笼具上，确保所有瓶盖均牢固旋紧，且瓶嘴处无气泡或泄漏。若发现溶液泄漏，请重新拧紧瓶盖。通过轻敲瓶身以去除气泡，使空气逸出。
- 每隔一天交替更换瓶子的位置，以消除与条件性位置偏好相关的饮水行为影响（详见讨论部分）。
- 除持续进行的步骤2.5和2.6中的每日测量外，开始读取并记录乙醇摄入量。使用以下公式分析10%乙醇的摄入量和偏好比率：
- 测量10%乙醇摄入量（mL）：[当日乙醇体积（mL）－前一日乙醇体积（mL）] － 所有对照组笼具的平均乙醇损耗量（mL）。
- 测量10%乙醇摄入量（g/kg）：[10%乙醇摄入量（mL）× 0.07893 g/mL] / 体重（kg）。
- 测量偏好百分比（%）：[10%乙醇摄入量（mL）/ 饮水量（mL）] × 100。
- 一旦乙醇摄入量趋于稳定，即在每日测量过程中对每只小鼠进行一次对照（生理盐水）腹腔内（i.p.）注射（按0.01 mL/g体重剂量）。通过此方式使实验动物适应注射操作本身。
- 稳定性定义为最近3天平均值的±10%范围内波动（同第2.8节标准）。
注意：乙醇摄入水平可能需要长达1周时间才能稳定，尤其当小鼠来自先前实验并已有乙醇暴露史时。对照组仅使用溶解药物所用的溶剂。
- 稳定性定义为最近3天平均值的±10%范围内波动（同第2.8节标准）。
- 当乙醇摄入基线重新建立且变异度较低时，根据乙醇摄入量将小鼠分组，确保各组之间的平均乙醇摄入量大致相同。
- 设定一组为对照组（继续接受生理盐水注射），另一组为实验组（以0.01 mL/g体重剂量进行待研究药物的腹腔注射）。开始每日给药，持续时间可为单次急性给药或连续多天给药。之后可重新引入对照处理以检测给药后的效应（可选）。
注意：由于饮水行为是在24小时连续时段内监测的，因此给药时间无需依赖黑暗周期。
- 设定一组为对照组（继续接受生理盐水注射），另一组为实验组（以0.01 mL/g体重剂量进行待研究药物的腹腔注射）。开始每日给药，持续时间可为单次急性给药或连续多天给药。之后可重新引入对照处理以检测给药后的效应（可选）。
4. 黑暗中饮酒（DID）
注意：示意图见图3。
- 在每次预定的乙醇摄入日（第1 - 4天），记录水摄入量、食物摄入量和体重的测量值，并进行药物给药。该操作应在光周期内预先选定的时间段内进行，该时间段应根据药物的药代动力学特征确定，以确保在饮酒期间药物在脑内的浓度达到或接近峰值。
注意：第1 - 3天的主要目的是使小鼠适应在短时间内大量摄入乙醇。尽管小鼠的血液乙醇浓度（BEC）通常无法达到人类0.08%的水平，但这些"训练"日可确保在第4天较长的饮酒阶段，小鼠实际摄入量能达到目标水平。- 在第1 - 3天给予所有小鼠对照剂（生理盐水），在第4天则给予对照剂或药物。该DID实验程序持续3周，包括给药前（第1周）、给药期间（第2周）和给药后（第4周）的饮酒阶段。
- 注意：在药物给药周，第3天的乙醇摄入量用于将小鼠分配至对照组或药物组，以使两组间的乙醇摄入量变异最小。这与TBC方法不同，后者基于3天的平均值进行分组。
- 通过将105.25 mL的190 proof谷物乙醇（约95%乙醇）加入394.75 mL的H2O中，配制500 mL体积的20%（v/v）乙醇溶液（20E）；配制后务必充分摇匀。
- 在饮酒阶段开始前将乙醇瓶装满，以便DID实验开始时可立即将水瓶替换为乙醇瓶。
- 在整个DID实验期间（步骤4.5 - 4.8），使用红光头灯，以避免干扰动物。
- 在DID饮酒阶段开始时（预定为黑暗周期开始后3小时），记录每只小鼠的水体积。随后，将每个水瓶替换为装有20E溶液的瓶子，并记录乙醇的起始体积。
- 2小时后（第1 - 3天）或4小时后（第4天）在饮酒阶段结束时，读取并记录最终的乙醇体积。使用以下公式分析20%乙醇的摄入量：
- 计算20%乙醇摄入量（mL）：[饮酒结束时的乙醇体积（mL） - 饮酒开始时的乙醇体积（mL）] - 所有对照组笼具的平均乙醇损失量（mL）。
- 计算20%乙醇摄入量（g/kg）：[20%乙醇摄入量（mL） × 0.15786 g/mL] / 体重（kg）。
- 仅在第4天，在记录乙醇体积后、重新提供饮水之前，立即采集血液以测定每只小鼠的血液乙醇浓度（可选）。
注意：可采用任何非终末性采血方法，例如眶后窦采血或隐静脉采血。相关实用方案可参考Parasuraman et al.21和Yardley et al.20的文献。- 使用多种方法进行分析，包括LCMS或商用仪器（见材料表）。
- 将所有乙醇瓶更换为水瓶，并记录水体积。
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结果
在以下代表性研究中，采用双瓶选择（TBC）范式模拟社交饮酒行为。简言之，小鼠可自由选择饮用两瓶溶液，其中一瓶为纯水，另一瓶为10%（v/v）乙醇溶液。随后，根据乙醇摄入量将实验对象均分为两组，分别接受莫昔克丁（MOX）或生理盐水对照处理，以确保各组间乙醇摄入水平的平均值相近且变异最小。
在注射开始前，24 小时内的初始基线 10E 摄入量稳定在 14.46 ± 1.85 g/kg（n = 8）；生理盐水注射后，再次稳定于 14.14 g/kg。为评估 MOX 急性剂量（5 mg/kg）对乙醇摄入量和偏好的影响，分别在 MOX 给药前、MOX 给药期间及 MOX 给药后评估饮水行为。我们发现，与 MOX 给药前相比，单次 MOX 给药使酒精摄入量显著降低超过 45% [F (2, 22) = 26.33, p <0.0001]（图 2A），并使偏好显著降...
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讨论
全球估计有高达7600万人符合酒精使用障碍（AUD）的诊断标准。然而，目前可用的药物治疗效果普遍不佳，亟需进一步研发以满足这一临床人群的需求20。为此，本方案旨在通过示例两种最基本的啮齿类动物饮酒模型——双瓶选择（TBC）和暗期饮酒（DID），推动相关研究进展。这两种模型均用于测量非操作性乙醇自我摄入行为，即小鼠通过口服方式摄入乙醇。在TBC模型中，乙醇（10% v/v）和水持续同时供应，导致血液乙醇浓度相对较低，这是由于乙醇摄入呈间歇性和渐进性模式所致。该模型最适合评估作为偏好性味觉刺激物的低水平乙醇摄入，因此被认为类似于人类的"适度"饮酒行为。上方图2展示了TBC模型的代表性结果。
另一方面，在DID模型中，乙醇（20% v/v）仅在有限的时间内提供。与TBC模型不同，该模型用于评估化合物对具有行为学相关浓度乙醇摄入的影响，利用了C57BL/6J小鼠在其昼夜节律最活跃阶段会迅速摄入大量乙醇的特性。此类饮酒阶段连续进行4天，从第3天开始rd
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披露
DLD 和 LA 是一项专利的发明人，该专利涉及伊维菌素及相关阿维菌素类药物在治疗酒精使用障碍方面的重新利用。作者不存在其他利益冲突，并对本文的科学内容负全部责任。
致谢
本工作部分得到了以下资助：SC CTSI NIH/NCRR/NCATS 研究基金 UL1TR000130（D.L.D.）、AA022448（D.L.D.）以及南加州大学药学院。
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材料
| 姓名 | 公司 | 目录编号 | 评论 |
|---|---|---|---|
| 1 L 量筒 | VWR | https://us.vwr.com/store/product/20935285/marisco-single-scale-cylinder-graduates-john-m-maris-co | 用于配制乙醇溶液。 |
| 1 L 玻璃瓶 | Pyrex (Fisher Scientific) | https://www.fishersci.com/shop/products/pyrex-reusable-media-storage-bottles-12/p-42752 | 用于配制乙醇溶液。 |
| 100 mL 量筒 | Fisher Scientific | https://www.fishersci.com/shop/products/kimble-chase-kimax-class-a-to-contain-graduated-cylinders-8/p-4369311 | 用于配制乙醇溶液。 |
| Analox | 分析DID血液样本的一种潜在方法是使用Analox仪器 | ||
| 钢珠吸管 | Ancare Corp. | http://www.ancare.com/products/watering-equipment/open-drinking-tubes/straight-tubes-ball-point | 长度：2.5英寸，直径：5/16英寸，型号：TD100 |
| C57BL/6J 小鼠 | Jackson lab | https://www.jax.org/strain/000664 | 也可来自机构内部繁育种群 |
| 一次性血清移液管 | VWR International (VWR) | https://us.vwr.com/store/product/4760455/vwr-disposable-serological-pipets-polystyrene-sterile-plugged | 10 mL、18 mL 或 25 mL |
| 乙醇，纯品，190 proof（95%），USP，KOPTEC | Decon Labs (VWR) | https://us.vwr.com/store/product/4542412/ethanol-pure-190-proof-95-usp-koptec | --- |
| 热风枪 | Master Appliances Corp. | http://www.masterappliance.com/master-heat-guns-kits/ | |
| 热缩管 | --- | --- | 直径：3/8英寸 |
| 工业刀具/刀片 | --- | --- | --- |
| 金属笼板 | --- | --- | 应可通过大学或机构动物房获取 |
| 小鼠用反渗透水（RO水） | --- | --- | 应可通过大学或机构动物房获取 |
| 便携式电子天平 | Ohaus (VWR) | https://us.vwr.com/store/product/4789377/portable-electronic-cs-series-scales-ohaus | --- |
| 红色照明头灯 | nyteBright (Amazon) | https://www.amazon.com/LED-Headlamp-Flashlight-Red-Light/dp/B00R0LMMF8/ref=sr_1_1?ie=UTF8&qid=1499591137&sr=8-1-spons&keywords=red+lamp+headlamp&psc=1 | --- |
| 硅胶塞 | Fisher | --- | --- |
| 温度计 | Fisher Scientific | https://www.fishersci.com/shop/products/fisher-scientific-hygro-thermometer-clock-large-display-2/p-4077232 | --- |
| 称量舟 | VWR International (VWR) | https://us.vwr.com/store/product/16773534/vwr-pour-boat-weighing-dishes | 移液枪吸头盒的盖子可作为合适的替代品 |
参考文献
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