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方法文章

一种兔饮食诱导代谢综合征的实验模型：方法学考量、建立与评估

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DOI：

10.3791/57117

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2018年4月20日

 ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  , 
1CIBERCV, Instituto de Salud Carlos III, 2Department of Physiology, Universitat de València, 3INCLIVA, 4Department of Electronic Engineering, Universidad Politécnica de Valencia, 5UCIM, Universitat de València, 6Department of Physiotherapy, Universitat de València

本文内容

摘要

我们描述了一种利用高脂高蔗糖饮食建立兔饮食诱导代谢综合征（MetS）实验模型的方法。动物出现了中心性肥胖、轻度高血压、糖尿病前期状态和血脂异常，从而再现了人类MetS的主要组分。该慢性模型将有助于深入了解疾病进展的潜在机制。

摘要

近年来，由于久坐不动的生活方式和不健康的饮食习惯日益普遍，肥胖症和代谢综合征（MetS）已成为公共卫生和临床实践中日益严重的问题。借助动物模型，基础研究能够深入探究MetS等病理过程的潜在机制。本文描述了构建饮食诱导的实验性兔MetS模型及其评估所采用的方法。动物在经过一段时间的适应性饲养后，给予高脂（含10%氢化椰子油和5%猪油）、高蔗糖（饮水中溶解15%蔗糖）饮食，持续28周。在此期间，通过一系列实验操作评估MetS的各个组分：形态学指标和血压测量、葡萄糖耐量测定，以及多种血浆标志物的分析。实验结束时，动物表现出中心性肥胖、轻度高血压、糖尿病前期状态以及低HDL、高LDL和甘油三酯（TG）水平升高的血脂异常，成功再现了人类MetS的主要特征。该慢性模型为深入理解疾病进展的潜在机制、发现可用于识别高危患者的早期临床前及临床标志物，乃至测试针对这一复杂病理状态的新型治疗策略提供了新的研究视角。

引言

由于久坐不动的生活方式和不健康的饮食习惯日益普遍，肥胖症和代谢综合征（MetS）已成为公共卫生和临床实践中日益严重的问题1。MetS 有多种定义，但大多数定义将其描述为一组心血管和代谢异常，包括腹部肥胖、高密度脂蛋白（HDL）降低、低密度脂蛋白（LDL）胆固醇升高、甘油三酯升高、糖耐量异常以及高血压2,3,4。诊断需满足上述五项标准中的至少三项。

由于动物模型的应用，基础研究得以探究代谢综合征（MetS）等病理过程的潜在机制。尽管已使用多种动物模型，但至关重要的是所选模型能够再现人类疾病的临床主要特征（图1）。为此，已开发出与人类较为相似的动物模型，主要是犬和猪（详见Verkest5 和 Zhang & Lerman6 的综述）。然而，犬模型并不能表现出MetS的全部组分，因为通过饮食诱导犬发生动脉粥样硬化或高血糖的效果尚存疑问5。猪模型在解剖结构和生理特征上与人类最为相似，因此在阐明MetS潜在机制方面具有较高的预测价值；但其饲养维护成本高，且实验操作复杂，导致该模型的使用极为耗时且昂贵6。

另一方面，啮齿类动物模型（小鼠和大鼠），包括饮食诱导型、自发性及转基因型，在文献中已被广泛用于研究肥胖、高血压和代谢综合征（MetS）及其对不同器官和系统的病理影响（参见Wong et al.7 的综述）。尽管这些模型相比犬类或猪类模型成本更低，但存在重要局限性。事实上，根据品系不同，动物仅会发展出MetS的部分组分，而其他如高血压、高血糖和高胰岛素血症等则可能缺失7。此外，MetS的一个主要组分——肥胖，在某些基因修饰品系中并不完全依赖于饮食相关因素，已有研究表明，部分动物即使在正常甚至减少的食物摄入情况下仍会发展为肥胖8。最后，小鼠和大鼠天然缺乏胆固醇酯转移蛋白（CETP），主要依赖高密度脂蛋白（HDL）进行胆固醇转运，因此对动脉粥样硬化的发生具有相对抵抗力。这与人类的脂质代谢存在重要差异：人类表达CETP，并主要通过低密度脂蛋白（LDL）转运胆固醇9。

相反，实验兔代表了大型动物与啮齿类动物实验模型之间的中间阶段。因此，与大型动物模型相比，兔在实验操作中更易于处理，且对人员和饲养维护的要求最低，可轻松应用于多种类型的实验方案。此外，已有报道称，饲喂高脂饮食的兔会出现与肥胖人群相似的血流动力学和神经体液变化8,10,11。值得注意的是，在脂质代谢方面，兔血浆中富含胆固醇酯转移蛋白（CETP），其脂蛋白谱以低密度脂蛋白（LDL）为主12，这一点也与人类相似。此外，由于兔是草食动物，对膳食脂肪极为敏感，因此在摄入高脂饮食后会迅速发展为高脂血症13。

代谢综合征动物模型比较图表，显示各种特征和特性。
图1：代谢综合征（MetS）动物模型的比较。 参见 Verkest5、Zhang 和 Lerman6 以及 Wong et al.7 的综述。“静力平衡，ΣFx=0，示意图，矢量力，力学分析，结构稳定性。”表示优势，“静力平衡，ΣFx=0，示意图；梁平衡装置，受力分布分析，力学稳定性。”表示劣势。*存在争议，取决于具体研究；**如 Carroll et al.8 指出，某些基因修饰品系的肥胖发生与摄食量无关。CEPT：胆固醇酯转移蛋白。GTT：葡萄糖耐量试验。请点击此处查看该图的放大版本。

为了阐明代谢综合征（MetS）在不同器官和系统中引起病理性重塑的基本机制，并深入理解这一复杂病理过程，选择一种能够复制人类MetS主要特征的实验模型至关重要。兔子因其在生理学上与人类具有相似性，且适用于慢性实验方案和测量，具有诸多优势。目前已有少数研究采用高脂高蔗糖饮食诱导兔模型14,15,16,17,18,19（表1），而在将表型与器官重塑相关联时，对MetS各个组分进行系统表征尤为重要。因此，本文的主要目的是描述建立饮食诱导兔MetS模型的方法，以支持对其病理生理学机制及其对器官重塑影响的研究。

研究饮食持续时间品种代谢综合征（MetS）组分
肥胖（Ob）高血压（HT）高血糖（HG）血脂异常（Dl）
Yin 等（2002）14·    10% 脂肪24 周·      雄性 NZW静力平衡，ΣFx=0，示意图；梁式天平装置，受力分布分析，机械稳定性。-静力平衡，ΣFx=0，示意图，矢量力，力学分析，结构稳定性。静力平衡，ΣFx=0，示意图，矢量力，力学分析，结构稳定性。
·    37% 蔗糖·      2 kg
Zhao 等（2007）15·    10% 脂肪36 周·      雄性 JW静力平衡，ΣFx=0，示意图，矢量力，力学分析，结构稳定性。静力平衡，ΣFx=0，示意图；梁式天平装置，受力分布分析，机械稳定性。静力平衡，ΣFx=0，示意图；梁式天平装置，受力分布分析，机械稳定性。静力平衡，ΣFx=0，示意图；梁式天平装置，受力分布分析，机械稳定性。
·    30% 蔗糖·      16 周
Helfestein 等（2011）16·    10% 脂肪24 周·      雄性 NZW静力平衡，ΣFx=0，示意图；梁式天平装置，受力分布分析，机械稳定性。-静力平衡，ΣFx=0，示意图，矢量力，力学分析，结构稳定性。静力平衡，ΣFx=0，示意图，矢量力，力学分析，结构稳定性。
·    40% 蔗糖·      12 周
·    0.5-0.1 胆固醇
Ning 等（2015）17·    10% 脂肪8-16 周·      雄性 WHHL静力平衡，ΣFx=0，示意图；梁式天平装置，受力分布分析，机械稳定性。-静力平衡，ΣFx=0，示意图；梁式天平装置，受力分布分析，机械稳定性。静力平衡，ΣFx=0，示意图，矢量力，力学分析，结构稳定性。
·    30% 果糖*·      12 周
Liu 等（2016）18·    10% 脂肪48 周·      雄性 NZW静力平衡，ΣFx=0，示意图；梁式天平装置，受力分布分析，机械稳定性。-静力平衡，ΣFx=0，示意图，矢量力，力学分析，结构稳定性。静力平衡，ΣFx=0，示意图，矢量力，力学分析，结构稳定性。
·    30% 蔗糖·      12 周
Arias-Mutis 等（2017）19·    15% 脂肪28 周·      雄性 NZW静力平衡，ΣFx=0，示意图，矢量力，力学分析，结构稳定性。静力平衡，ΣFx=0，示意图，矢量力，力学分析，结构稳定性。静力平衡，ΣFx=0，示意图，矢量力，力学分析，结构稳定性。静力平衡，ΣFx=0，示意图，矢量力，力学分析，结构稳定性。

表1：使用高脂高蔗糖饮食构建的饮食诱导代谢综合征（MetS）兔模型。 符号“静态平衡，ΣFx=0，示意图；梁式天平装置，受力分布分析，机械稳定性。”表示未出现，“静态平衡，ΣFx=0，示意图，矢量力，力学分析，结构稳定性。”表示出现，“-”表示未评估。*受限。WHHL，Watanabe 遗传性高脂血症兔。JW，日本白兔。Ob，肥胖。HT，高血压。HG，高血糖。Dl，血脂异常。

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方案

本研究中的动物护理和实验方案遵循欧盟关于用于科学目的动物保护的指令2010/63，并已获得机构动物护理和使用委员会的批准（2015/VSC/PEA/00049）。

注意：该实验方案包括为期28周的高脂高蔗糖饮食慢性干预，并对代谢综合征（MetS）的主要组分进行评估。我们使用了11只成年雄性新西兰白兔（New Zealand White, NZW），初始年龄为20–22周，体重为4.39 ± 0.14（标准差）kg。动物饲养于湿度（50 ± 5%）和温度（20 ± 1.5 °C）受控的环境中，光照周期为12小时。 "普通饲料" 和 "饮食" 可在方案步骤中互换使用。

1. 饮食给药

  1. 获取或制备饲料
    1. 获取一种市售的 高脂饮食 添加了氢化椰子油（10%）和猪油（5%）19。该饮食方案将提供 3.7 kcal·g-1.
    2. 准备 5% 至 15% 蔗糖溶液 通过将适量蔗糖溶解于无菌水中（例如，使用2 L储存液中的300 g蔗糖配制15%蔗糖溶液）。15%溶液可提供0.6 kcal·mL-1.
    3. 获取一种市售的 对照饮食19，提供 2.7 kcal·g-1.
  2. 将动物适应性饲养 4 周
    1. 每天为对照组每只动物饲喂120 g对照饮食，并提供饮水 随意摄取.
    2. 为MetS组动物喂食250 g饲料，从50%对照饲料与50%高脂饲料混合开始，逐步增加至第4周末达到100%高脂饲料。
      注意：目标是在第1周结束时达到（i）35%对照饲料和65%高脂饲料；（ii）第2周结束时达到25%对照饲料和75%高脂饲料；（iii）第3周结束时达到15%对照饲料和85%高脂饲料；（iv）第4周结束时完全过渡至100%高脂饲料。
    3. 为代谢综合征（MetS）组动物提供含5%蔗糖的水，并在4周结束时将蔗糖浓度逐步增加至15%th 周
    4. 记录每日的饲料和蔗糖溶液摄入量，根据1.1.1和1.1.2中提供的数值计算热量摄入。
  3. 诱导代谢综合征（28周）
    1. 对照组每只动物饲喂 120 g 对照饲料和水 随意摄取 每日
    2. 为MetS组动物提供250克高脂饲料，并在饮水中添加15%蔗糖溶液。每日更换饲料，每三天更换一次蔗糖溶液。
    3. 每日称量剩余饲料和水的重量，以估算每日摄入量。

2. 形态学评估

  1. 每周定期测量动物的体重。
  2. 在给予实验饮食前以及第14周和第28周时，对麻醉状态下的动物测量其身高、体长、腹部周径和胫骨长度，并估算BMI。
    1. 使用无菌一次性导管（18–22 G）穿刺兔右耳缘静脉，注射丙泊酚（8 mg·kg-1），随后注入1.5 mL 0.9% NaCl溶液。待兔进入麻醉状态后，依次执行后续步骤中的各项测量。
    2. 测量身高和体长。使用卷尺，在动物侧卧位时测量从鼻尖至足跟的距离（体长）；在同一体位下，测量肩部肩峰至前爪末端的距离（身高）。
    3. 计算体重指数（BMI）20，公式为：体重（kg）·[体长（m）× 身高（m）]-1。
    4. 将卷尺轻柔地环绕腹部最突出部位，在动物仰卧位时测量腹部周径。
    5. 测量胫骨长度，即从膝关节下缘至跟腱止点的距离。

3. 空腹血糖与静脉葡萄糖耐量试验（IVGTT）

注意：建议每天在相同时间开始实验操作（即下午2至3点

  1. 用60 g葡萄糖溶于100 mL 0.9% NaCl溶液中，配制60%的葡萄糖储备液。 
  2. 动物禁食7小时（移除食物但保持供水），然后将清醒的家兔以俯卧位固定于束缚器中。准备好葡萄糖检测仪（将新的试纸插入检测仪），使用采血针从左耳缘静脉采集一滴血液样本。然后用试纸接触血滴，通过葡萄糖检测仪测定血糖水平，以确定空腹血糖值。
  3. 用一次性导管（18–22 G）插管右耳缘静脉，并快速注射60%葡萄糖溶液（0.6 g·kg-1）。
    注意：为配制推注剂量，每千克体重加入1 mL葡萄糖储备液。
  4. 在葡萄糖注射后15、30、60、90、120和180分钟时，使用采血针采集血液样本（一滴血），并按照步骤3.2的方法用葡萄糖检测仪进行分析。
  5. 移除一次性导管，用纱布按压导管插入部位。待血液凝固后，移去纱布并检查动物状态。

4. 血压

  1. 准备采集系统，包括压力传感器、装有0.9% NaCl的10 mL注射器、三通阀、放大器以及装有采集软件的计算机/笔记本电脑（用于血压记录）。
  2. 安装设备。首先，将三通阀和注射器连接至压力传感器上，位于传感器与导管之间，并将压力传感器连接至放大器，然后将放大器连接至计算机/笔记本电脑。
  3. 根据制造商的建议对压力传感器进行校准。
  4. 将清醒动物以俯卧位置于兔固定器中。插管前对耳部进行加温，然后在耳部穿刺部位周围局部涂抹局部麻醉剂（2.5% 利多卡因/丙胺卡因）。轻拍血管束走行区域，以便于识别动脉。随后将无菌导管（18–22 G）插入左耳中央动脉。松开固定装置，让动物安静休息30分钟。
  5. 通过动脉导管连续记录20分钟血压，将压力传感器置于与动物心脏水平位置（采样频率：1 KHz，见图5B）。
    注意：为避免血液凝固干扰血压（BP）记录（BP信号幅度降低或消失），应进行NaCl（0.9%）冲洗。使用三通阀，关闭从传感器到导管的通路，打开从注射器到导管的通路，注入1–2 mL液体，以清除导管内可能形成的血凝块。随后，重新打开传感器与导管之间的通路，在信号恢复后继续记录。
  6. 记录结束后，拔出导管，并用纱布按压导管插入部位以止血。待血液凝固后，移除纱布并检查动物状态。

5. 血浆测量

注意：建议每天在相同时间开始实验操作（即下午2至3点

  1. 将动物禁食7小时（移除食物并保持供水），然后将清醒的动物以俯卧位固定在束缚器中，并在左耳缘静脉插入无菌的21 G针头。一旦血液开始滴出，弃去第一滴血，随后将血液收集至EDTA管中，直至达到管上标注的刻度线。将样本置于冰上保存。
  2. 在4 °C条件下，以1,500 × g离心15分钟。离心后，使用移液器吸取血浆，并分装成每份250 µL的等分试样。
  3. 立即分析新鲜样本。基本对照参数包括：甘油三酯、总胆固醇、高密度脂蛋白（HDL）和低密度脂蛋白（LDL）胆固醇。
    注意：未立即分析的样本应立即储存于-80 °C冰箱中。若需从血浆样本中检测血糖，应使用含氟化钠-草酸盐（Fluoride Oxalate）的采血管，而非EDTA管。

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结果

代谢综合征（MetS）是一组代谢和心血管异常的集合，其实验模型有助于对该综合征的研究。事实上，为了阐明 MetS 所致病理性重塑的潜在机制，选择一种能够恰当模拟人类疾病状态且适用于研究的实验模型至关重要。本文介绍了通过高饱和脂肪和蔗糖饮食在兔中诱导 MetS 的方法，并提供了用于评估该模型的详细表征手段。相较于使用基因修饰动物模型，采用饮食诱导具有重要意义，因为饮食会影响全身代谢19，从而更接近人类 MetS 的实际情况。统计分析采用双因素方差分析（混合模型 ANOVA），包含两个因素：一个为重复测量或“组内”因素（时间：干预前、第14周和第28周，具体取决于分析内容），另一个为“组间”因素（分组：对照组和 MetS 组）。当 p <0.05 时认为差异具有统计学意义。

动物对高脂高蔗糖饮食耐受性良好。从之前的喂养方案过渡到高脂高蔗糖饮食需要4周的适应期。对照组动物每天饲喂120 ...

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讨论

建立合适的实验模型可为研究代谢综合征（MetS）的发生发展提供更加一致且可靠的方法，同时也有助于理解器官和系统重塑背后的基本机制。本文描述了构建饮食诱导的MetS相关实验模型所采用的方法，以及如何评估该模型所表征的代谢和心血管异常核心组分：中心性肥胖、高血压、葡萄糖耐受不良，以及以高密度脂蛋白（HDL）降低、低密度脂蛋白（LDL）升高和甘油三酯（TG）水平增加为特征的血脂异常。

该模型的一个主要优势在于能够研究病理临床表现之前的阶段。事实上，在代谢变化方面，28周龄动物尚未发展为II型糖尿病，而是处于糖尿病前期状态（图4）。同样，血浆生化指标显示脂质谱明显异常，表现为低密度脂蛋白（LDL）和甘油三酯（TG）升高、高密度脂蛋白（HDL）降低，但总胆固醇无变化（表3），而后者是动脉粥样硬化发展中的一个关键因素。尽管在第28周时可观察到收缩压、舒张压和平均动脉压（MAP）升高（图5），但仅属于轻度高血压。总体而言，这些代谢和心血管指标的...

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披露

作者声明不存在任何竞争性经济利益。

致谢

本工作由瓦伦西亚自治区（GV2015-062）、瓦伦西亚大学（UV-INV-PRECOMP14-206372）资助给 MZ，以及由瓦伦西亚自治区（PROMETEOII/2014/037）和卡洛斯三世健康研究所-FEDER 基金（CIBERCV CB16/11/0486）资助给 FJC。

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兔架和饮水器Sodispan暂无内容兔子用笼架
https://www.sodispan.com/jaulas-y-racks/racks-conejo-y-cobaya/
兔用固定器Zoonlab3045601http://www.zoonlab.de/en/index.html

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一种兔饮食诱导代谢综合征的实验模型：方法学考量、建立与评估
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