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使用改良多平台法建立大鼠中枢性疲劳模型

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DOI：

10.3791/57362

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2018年8月14日

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1School of Traditional Chinese Medicine, Beijing University of Chinese Medicine, 2Department of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine, West China Hospital, Sichuan University, 3Institute of Tibetan Medicine, Tibetan Traditional Medical College

通讯作者： Feng Li <lifeng_bucm0610@126.com>, Qingjia Ren <renchen2100@qq.com>

* These authors contributed equally

本文内容

摘要

本文介绍了一种采用改良多平台法（MMPM）建立大鼠中枢性疲劳模型的实验方案。

摘要

本文介绍了一种采用改良多平台法（MMPM）建立的大鼠中枢性疲劳模型。多平台箱设计为底部设有狭窄平台的水箱。模型组大鼠被放置于水箱中，每日持续站立于平台上14小时（18:00至次日8:00），连续进行21天，并设立空白对照组作为对比。造模结束后，模型组大鼠表现出明显的疲劳表型。为评估模型效果，我们进行了多项行为学测试，包括旷场实验（OFT）、高架十字迷宫（EPM）实验以及力竭游泳（ES）实验。结果显示，模型大鼠出现焦虑状态、空间认知功能障碍、肌肉功能下降及自发活动减少，这些表现共同证实了 中枢性疲劳的诊断。中枢神经递质的变化也进一步验证了该结果。综上所述，该模型成功模拟了中枢性疲劳，未来基于该模型的研究可能有助于揭示该疾病的病理机制。

引言

疲劳是威胁人类健康的主要因素之一1。过去几十年中，多项研究证实，疲劳由外周触发，但由中枢驱动，且常伴随情绪和认知障碍。意大利生理学家 A. Mosso 首次提出“中枢性疲劳”这一术语2。该术语通常被定义为由于中枢神经系统（CNS）冲动传递功能障碍所导致的自主活动能力下降和认知功能受损3。与外周肌肉疲劳相比，中枢性疲劳更强调中枢神经系统的变化，以及由此引发的情绪和行为障碍，包括抑郁、焦虑、认知障碍和记忆丧失。有研究显示，多种因素可诱发中枢性疲劳，其中过度体力活动和精神压力尤为关键4。关于其发病机制，色氨酸-犬尿氨酸通路假说5等理论可解释某些通路的变化；然而，仍需更深入的研究 来揭示中枢性疲劳的中枢-外周关联机制。

由于中枢性疲劳的潜在机制尚不明确，建立有效的动物模型对进一步研究至关重要。现有的疲劳模型大多通过过度运动诱导，例如跑台训练6和负重游泳7，较少关注心理因素的影响。为了更真实地模拟中枢性疲劳的发生过程，本课题组建立了基于多平台法（MMPM）的大鼠模型。在造模过程中，大鼠需长时间站立于多平台箱内的狭窄平台上，其中包括部分睡眠时间。与过度运动模型不同，MMPM模型将部分睡眠剥夺作为一种心理因素，以更全面地反映中枢性疲劳复杂的发病机制。

在模型评估中，我们采用旷场实验（OFT）和高架十字迷宫（EPM）测试来评估焦虑情绪和自主活动能力。通过强迫游泳实验（ES）检测外周肌肉功能。此外，采集大鼠脑组织，检测双侧下丘脑中多巴胺（DA）和5-羟色胺（5-HT）的含量，以观察中枢神经递质的差异。

以下方案旨在模拟由反复体力活动和睡眠不足引起的人类生活中常见状况——中枢性疲劳。然而，通过调整模型持续时间，该模型还可应用于其他多个领域，如睡眠观察和应激研究。在今后的研究中，我们希望该模型有助于揭示更多中枢神经系统的变化及其与外周系统的联系，从而阐明中枢性疲劳的发病机制。

方案

所有动物的饲养和管理均遵循中国关于实验动物伦理使用与护理的法律法规。

1. 建模前准备

  1. 实验室准备
    1. 实验前开启紫外灯至少30分钟。
    2. 控制实验室温度为25 ± 3 °C，相对湿度约为30%。
    3. 每天6:00开启实验室灯光，18:00关闭，建立12小时光照/12小时黑暗的循环周期。
  2. 多平台箱构建
    1. 制作一个无盖的不透光塑料箱，尺寸为110 × 60 × 40 cm3。
    2. 在箱底固定15个圆形平台（高8 cm，直径6.5 cm），按三行五列有序排列，平台之间留有足够空间，列间距约10 cm，行间距约13 cm。
    3. 在箱体侧面设置一个出水口，并安装水龙头。
    4. 为箱子制作一个铁丝网盖，并在上方悬挂一个食物盒。
  3. 大鼠分组与饲养
    注意：实验使用8周龄雄性Wistar大鼠，体重约为200 - 210 g。建模过程中大鼠以群养方式饲养。
    1. 用记号笔在大鼠尾根部编号。
    2. 称量大鼠体重，剔除过轻或过重个体，将其余大鼠随机分为模型组和对照组。
    3. 将大鼠轻柔地放入清洁的笼具中，使其在实验室环境中适应至少3天，并提供充足的饮水和饲料。

2. 使用 MMPM 进行建模

注意：该过程从18:00开始，至次日8:00结束，每天持续14小时，共进行21天。为避免干扰因素，整个实验需由同一人完成，且始终穿着同一件实验服。实验中使用10只Wistar大鼠。

  1. 将水箱放置在平坦的表面上， 例如，地面。然后向水箱中注入约7厘米深的温水（25 ± 3 °C），水位约低于平台平面1厘米。
  2. 为水箱中所有大鼠准备足够一天食用的食物和饮用水。将饲料和水放入食盒中，并将食盒挂在盖子上。
    注意：一些聪明的大鼠会学会在食物箱上休息。若出现此情况，需将其驱赶回水箱中。
  3. 将模型组大鼠从笼中取出，抓住其尾部，轻柔地放入水箱中。将所有大鼠投放至水中而非平台上，以激发其对水的恐惧。确保每只大鼠均能接触到平台站立，而对照组大鼠则留在原笼中，给予充足的食物和饮水。
  4. 盖上水箱。密切观察大鼠，避免发生意外伤害。若大鼠在水中停留超过1小时仍未能爬上平台，则将其从水箱中取出，并终止其参与实验。
  5. 14小时后，将模型大鼠从水箱中取出，用吹风机吹干毛发。若大鼠尾部标记模糊，需重新标记。将大鼠放回原笼，并提供充足的食物和饮水。
  6. 冲洗储水箱的每个角落。将储水箱一侧抬高，打开水龙头以排出污水。
  7. 用75%乙醇喷雾对容器进行灭菌，并暴露于紫外光下。

3. 模型评估：行为学测试

注意：所有测试均在行为学实验室中进行。测试期间禁止噪音和额外光照，以避免干扰。如果可能，应由同一人或同一组人员完成每次测试。图像处理中的灰度识别需要穿着深色外套并佩戴手套。应首先进行开放场测试（OFT），因其对大鼠行为的影响最小。

  1. OFT
    1. 检查位于开放旷场箱上方的录像设备，确保其已正确连接至工作站，并能覆盖箱子的每个角落。调节光照以消除箱内的阴影。
    2. 将大鼠连同其原始笼具一起转移至行为学实验室，在测试前至少适应环境1小时。
    3. 使用75%乙醇清洁并消毒旷场箱，确保无先前实验残留的排泄物或气味。
    4. 抓住大鼠背部将其从笼中取出，轻柔地放入旷场箱中央区域。迅速将手臂移出箱外，以免遮挡拍摄视野。
    5. 输入大鼠编号并开始录像。记录大鼠直立活动（如站立和攀爬）的发生频率。
    6. 5分钟后停止录像，将大鼠从箱中取出并放回笼中。
    7. 重复步骤3.1.3 - 3.1.6，直至所有大鼠完成测试。
  2. EPM
    1. 执行与OFT相同的预检和适应性步骤（步骤3.1.1 - 3.1.2）。
    2. 抓住大鼠背部将其从笼中取出，轻柔地放置于两臂交汇处，使大鼠朝向左侧开放臂，随后迅速离开，避免遮挡拍摄。
    3. 输入大鼠编号并开始录像。记录进入不同臂次数的频率。若大鼠在测试过程中从迷宫掉落，应立即将其拾起并放回迷宫，并详细记录相关信息以供数据分析。
    4. 5分钟后停止录像，取出大鼠并放回笼中。
    5. 清除排泄物，并用75%乙醇擦拭迷宫，以消除前一只大鼠留下的气味。
    6. 重复步骤3.2.2 - 3.2.5，直至所有大鼠完成测试。
  3. ES test
    1. 在游泳罐（70 × 30 × 110 cm3）中注入80 cm深的温水（25 ± 3 °C）。
      注：若游泳罐配有恒温装置，水温应设定在约37 °C，接近大鼠体温；若无，则设为室温以保持恒定。
    2. 使用金属夹为每只大鼠制作负重物，并轻柔地绑在其尾根部，负重重量为大鼠体重的10%。
    3. 抓住大鼠尾巴将其投入游泳罐中。若大鼠聚集或紧贴池壁，应将其分开并驱赶回水中。
    4. 从大鼠入水瞬间开始计时，当其表现出力竭时停止计时，力竭标准为：连续超过10秒无法挣扎出水，口鼻持续淹没于水中。
      注：有时力竭和溺水会突然发生，务必安排足够实验人员同时进行记录和动物救助 。
    5. 将力竭的大鼠从水中取出，同时不干扰其他正在测试的大鼠。擦干毛发，重新标记编号后送回笼中。
    6. 每组实验结束后更换游泳罐中的水。全部大鼠测试完成后，排空游泳罐，并 使用乙醇和紫外光对其进行清洁和灭菌处理。

4. 模型评估：中枢神经递质检测

  1. 通过腹腔注射10%水合氯醛（3 mL/kg）麻醉大鼠，直至其失去意识。
  2. 将大鼠断头处死。
  3. 沿头颅后正中线做纵向切口，向两侧打开颅骨，暴露脑组织。翻转颅骨，取出脑组织并置于冰袋上。
  4. 分离并取出位于脑底部中央呈菱形、与周围组织边界清晰的下丘脑区域。将其放入无菌管中，用液氮速冻后，所有样品均保存于-80 °C冰箱中。
  5. 采用高效液相色谱法（HPLC）检测下丘脑中多巴胺（DA）和5-羟色胺（5-HT）的含量8。

结果

我们描述了一种使用MMPM建立的中枢性疲劳大鼠模型。24只Wistar大鼠随机分为对照组和模型组，每组12只。模型装置设计为底部设有狭窄平台的水箱（图1）。模型组大鼠每日站立于平台上14小时，包含部分睡眠时间，持续21天（图2）。

建模后进行行为学测试，以评估大鼠的情绪和生理变化。旷场实验结果（图3）显示，与对照组（n = 10）相比，模型组大鼠（n = 10）的直立行为和自主活动平均速度均显著降低（p <0.05，p <0.01），且进入外环的潜伏期明显延长（p <0.01）。高架十字迷宫实验（图4）结果显示，与对照组（n = 10）相比，建模21天后，模型组大鼠进入开放臂的频率和在开放臂内的停留时间均显著减少（p <0.05，p <0.01），而进入闭合臂的频率和在闭合臂内的停留时间均增加（p <0.05）。强迫游泳实验结果（图5）显示，模型组大鼠（n = 10）的游泳持续时间显著短于对照组（n = 10）（p <0.001）。

接下来，我们检测两个下丘脑中多巴胺（DA）和5-羟色胺（5-HT）的含量，以观察中枢神经递质的差异。结果（图6）显示，与对照组（n = 10）相比，模型组（n = 10）下丘脑中的DA含量以及DA与5-HT的比值显著降低（p <0.05，p <0.01），而5-HT含量则显著升高（p <0.05）。

静力平衡示意图；水龙头供水分布装置的俯视图和侧视图，含尺寸细节。
图1：多平台箱的示意图。（A）前视图。（B）俯视图。多平台箱是一个无盖的塑料水箱（110 × 60 × 40 cm3），底部固定有十五个亚克力平台，侧面装有水龙头。每个平台由一根支柱和一个直径大于支柱顶端的圆形平面平台（d = 6.5 cm）组成。平台高度为8 cm，排列成三行五列。相邻平台在列方向上相距10 cm，在行方向上相距13 cm。该水箱最多可容纳15只大鼠。请点击此处查看此图的放大版本。

大鼠在水中的莫里斯水迷宫实验；用于空间学习和记忆研究。
图2：造模情况照片。 站在平台上的大鼠处于造模第15天。其毛发干燥、眼神暗淡，提示已出现明显疲劳状态。

行为比较图：对照组与模型组在垂直活动、速度、进入外环潜伏期方面的比较；统计结果。
图3：开放场实验（OFT）分析。（A）垂直活动频率的比较。数据以均值 ± 标准误表示（n = 10）。方差不齐（F = 9.877，p = 0.006 <0.05），采用独立样本t检验确定显著性，t = 2.226，p = 0.049 <0.05。与对照组大鼠（n = 10）相比，模型组大鼠（n = 10）的垂直活动（直立）频率降低。（B）自主活动平均速度的比较。数据以中位数 ± 四分位距表示（n = 10）。显著性通过Mann-Whitney U检验确定，z = -2.685，p = 0.007 <0.01。模型组大鼠的自主活动平均速度低于对照组大鼠。（C）进入外环潜伏期的比较。数据以均值 ± 标准误表示（n = 10）。方差不齐（F = 5.748，p = 0.028 <0.05），采用t检验确定显著性，t = -3.724，p = 0.03 <0.01。模型组大鼠进入外环的潜伏期延长，表明其进入外环前花费的时间较对照组大鼠更长。注：p<0.05（*）；p<0.01（**）；p<0.001（***）。

高架十字迷宫实验结果；应激测试数据：开放臂/闭合臂进入次数、时间（秒）；柱状图。
图4：高架十字迷宫（EPM）实验分析。（A）开放臂进入频率的比较。数据以均值 ± 标准误表示（n = 10）。方差齐性检验显示方差齐同（F = 0.982，p = 0.348 > 0.05），采用t检验进行显著性分析，t = 2.710，p = 0.014 < 0.05。与对照组大鼠（n = 10）相比，模型组大鼠（n = 10）的开放臂进入次数减少。（B）在开放臂中停留时间的比较。数据以均值 ± 标准误表示（n = 10）。方差齐性检验显示方差齐同（F = 0.100，p = 0.755 > 0.05），显著性由t检验确定，t = 3.304，p = 0.004 < 0.01。模型组大鼠在开放臂中的停留时间较对照组缩短，表明模型组大鼠在开放臂中活动的时间更少。（C）闭合臂进入频率的比较。数据以均值 ± 标准误表示（n = 10）。方差齐性检验显示方差齐同（F = 0.141，p = 0.712 > 0.05），显著性由t检验确定，t = -2.466，p = 0.024 < 0.05。与对照组大鼠相比，模型组大鼠的闭合臂进入次数增加。（D）在闭合臂中停留时间的比较。数据以均值 ± 标准误表示（n = 10）。方差齐性检验显示方差不齐（F = 4.796，p = 0.042 < 0.05），显著性由t检验确定，t = -2.736，p = 0.0016 < 0.05。模型组大鼠在闭合臂中的停留时间较对照组长，表明模型组大鼠在闭合臂中活动的时间更多。注：p < 0.05（*）；p < 0.01（**）；p < 0.001（***）。请点击此处查看该图的放大版本。

力竭游泳时间图；对照组（CON）与 MMPM 组的比较；存在显著差异。
图 5：力竭游泳实验分析。 数据以中位数 ± 四分位距（IQR）表示（n = 10），显著性水平标记为 p <0.05 (*)，p <0.01 (**)，p <0.001 (***)。显著性差异通过 Mann-Whitney U 检验确定，z = -3.326，p = 0.001。模型组大鼠（n = 10）的游泳时间显著短于对照组大鼠（n = 10）。

多巴胺和5-羟色胺分析；CON组与MMPM组的柱状图比较；数据变异情况。
图6：中枢神经递质含量分析。（A）DA含量比较。数据以均值±标准误表示（n = 10）。方差齐性（F = 0.088，p = 0.771 >0.05），采用t检验确定显著性，t = 3.717，p = 0.002 <0.01。与对照组大鼠（n = 10）相比，模型组大鼠双侧下丘脑中DA含量降低（n = 10）。（B）5-HT含量比较。数据以均值±标准误表示（n = 10）。方差不齐（F = 5.282，p = 0.034 <0.05），采用t检验确定显著性，t = -2.997，p = 0.012 <0.05。与对照组大鼠相比，模型组大鼠双侧下丘脑中5-HT含量降低。（C）比值比较。数据以中位数±四分位距（IQR）表示（n = 10）。显著性由Mann-Whitney U检验确定，z = -3.175，p = 0.001。与对照组大鼠相比，模型组大鼠DA与5-HT的比值显著降低。注：p <0.05（*）；p <0.01（**）；p <0.001（***）。

讨论

多平台运动法（MMPM）最初是为睡眠剥夺设计的9。将大鼠放入底部固定有平台的水箱中。由于对水的本能恐惧，大鼠会持续站立在平台上，无法入睡。研究表明，不同时间长度的睡眠剥夺会导致大鼠行为和情绪出现多种变化，包括认知功能受损10、负面情绪11以及中枢性疲劳。一些研究者证实，采用单平台法（SPM）进行慢性睡眠剥夺可诱导产生中枢性疲劳，并伴随认知障碍和社会行为异常12。其他研究显示，连续数天的间歇性睡眠剥夺可导致情绪障碍和中枢性疲劳，而此类症状可通过内啡肽进行干预13。我们先前的研究证明，与5天和14天的睡眠剥夺相比，21天的剥夺更倾向于引发中枢性疲劳，而非与应激相关的情绪障碍14。MMPM的多种因素可能导致中枢性疲劳，包括长时间站立、遮蔽空间狭小、环境单调重复以及睡眠缺失。睡眠剥夺与中枢性疲劳之间的潜在关联可能涉及不同水平的下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴功能变化，其中单胺类神经递质的改变可能起关键作用。

在本实验方案中，我们采用多平台水环境法（MMPM）建立中枢疲劳模型，并通过行为学测试和神经递质检测对其进行评估。首先，在实验室内建立12小时光照/12小时黑暗的循环环境（6:00–18:00），以模拟Wistar大鼠的自然昼夜节律，该品系大鼠平均每日睡眠时间为12.6小时，其中夜间睡眠约2.4–4.2小时，白天睡眠约8.2–9.6小时15。随后，将模型组大鼠置于多平台箱中，每天站立14小时（18:00–次日8:00），连续进行21天，同时设立对照组以进行比较。实验结束时，模型组大鼠表现出明显的疲劳体征，包括毛发 dull（无光泽）、尾部颜色变浅、眼神暗淡以及在笼内活动量减少。

行为学测试结果显示，模型大鼠在生理和情绪方面均出现改变。旷场实验（OFT）被广泛用于啮齿类动物模型评估，以检测探索行为和自主活动能力16。啮齿类动物具有趋壁性本能，即一旦被放入开阔场地，会迅速移动至靠近墙壁的外围区域。同时，它们对新环境具有好奇心，倾向于通过直立和水平移动来探索中央区域。这两种动机之间的冲突反映了焦虑情绪17。OFT结果表明，模型大鼠的平均运动速度降低，提示其自主活动能力下降。此外，与对照组大鼠相比，模型大鼠直立次数显著减少，可能提示存在焦虑情绪。同时，模型大鼠在进入外围区域前停留时间更长，且探索行为无明显偏好，提示其存在空间认知障碍。高架十字迷宫实验（EPM）是评估焦虑的经典方法。具有焦虑情绪的大鼠倾向于停留在封闭臂以寻求安全，而非探索开放臂18。结果显示，与对照组大鼠相比，模型大鼠在封闭臂中停留时间更长，在开放臂中停留时间更短，且进入不同臂的频率也呈现类似趋势，整体验证了模型大鼠存在焦虑情绪。在强迫游泳实验（ES）中，模型大鼠的游泳持续时间明显短于对照组大鼠，提示其肌肉功能因疲劳而下降。综上所述，模型大鼠表现出焦虑、认知功能障碍、肌肉功能下降以及自主活动受限，均提示存在中枢性疲劳。

就中枢神经系统（CNS）而言，所有中枢神经递质的变化均提示存在中枢性疲劳。我们发现下丘脑中多巴胺（DA）含量显著降低，而5-羟色胺（5-HT）水平升高。5-HT是一种单胺类神经递质，由氨基酸色氨酸（TRP）合成。剧烈运动可促使更多游离TRP释放入血，从而增加5-HT的生成；积累的5-HT反过来会抑制运动系统的中枢调控，导致肌肉功能下降19。DA是一种兴奋性神经递质，在运动初期升高，而在疲劳出现时下降20。DA与5-HT作为一对兴奋-抑制系统，相互关联并共同影响运动系统的中枢控制21。因此，DA与5-HT比值的下降是中枢性疲劳的重要指标。

实验方案中有一些对成功至关重要的注意事项。首先，本模型的持续时间和条件是基于雄性Wistar大鼠测试确定的。不同品系和性别的大鼠在温度偏好和睡眠持续时间上存在差异14。其次，大鼠应群养，每笼最多6只，并在整个实验期间提供充足的食物和饮水。在建模的前两周内，大鼠通常较为烦躁，可能在水箱中或笼内发生争斗。需持续监测其状态，并防止受伤大鼠死亡。此外，务必在将大鼠从水箱中取出后将其毛发擦干，尤其是在冬季，以避免受凉。

尽管该模型是为中枢性疲劳设计的，但可以通过添加复杂因素来扩展其应用范围。例如，我们在平台上安装振动电机和弹簧，以模拟海上波浪，并改变剥夺模式，尝试建立一种导航疲劳模型。通过调整模型持续时间，该模型可应用于许多其他领域。作为一项动物模型研究，本研究存在一定的局限性。首先，目前尚无证据支持该模型的预测效度。在未来的研究中，应对大鼠进行抗疲劳治疗，并评估其 恢复情况，以验证模型的有效性。此外，当前对该模型的评估主要集中在负面情绪和中枢神经系统变化；然而，中枢性疲劳还表现为学习困难和社会回避12。未来可开展莫里斯水迷宫实验和社会交互实验等行为学测试，以更全面地理解该疾病。我们希望本文介绍的中枢性疲劳模型有助于探索中枢性疲劳的病理机制。

披露

作者无任何利益冲突需要披露。

致谢

本工作得到北京市自然科学基金（编号：7162124）和北京中医药大学新奥基金会的支持。

材料

本文使用的材料清单
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