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质子治疗的递送及其在部分实体肿瘤恶性疾病中的临床应用

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DOI：

10.3791/58372

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2019年2月6日

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1Department of Radiation Oncology, University of Maryland School of Medicine, 2Department of Radiation Oncology, University of Maryland Medical Center, 3Department of Medicine, University of Maryland School of Medicine, University of Maryland Greenebaum Comprehensive Cancer Center

本文内容

摘要

以前列腺癌为例，介绍了质子治疗中放射治疗计划与实施的基本原理。将这些原则应用于其他选定的疾病部位，凸显了质子放射治疗如何改善癌症患者的临床疗效。

摘要

放射治疗是治疗实体瘤常用的一种手段。尽管所有类型辐射的细胞杀伤机制相似，但 体内 光子束与质子束的物理特性存在显著差异，这些差异可用于优化临床治疗效果。特别是质子粒子在穿过人体时以可预测的方式损失能量。该特性在临床上被用于控制质子束在特定深度终止，并限制靶区以外的辐射剂量。这一策略可显著降低紧邻肿瘤靶区的正常组织所受辐射剂量。然而，质子在体内的能量衰减对组织密度高度敏感。因此，在治疗过程中任何组织密度的变化都可能显著改变质子剂量分布。此类变化可能源于体重改变、呼吸运动或肠道充盈/积气，进而导致不利的剂量沉积。本文提供了一种针对前列腺癌的质子治疗递送详细方法，涵盖被动散射和笔形束扫描两种技术。尽管所述操作流程直接适用于前列腺癌患者，但该方法可调整并应用于几乎所有实体肿瘤的治疗。我们的目标是帮助读者更深入理解质子治疗的递送过程及治疗结果，从而促进该治疗模式在癌症治疗中的合理整合。

引言

据估计，2018年美国将有170万人被诊断出患有癌症，其中超过60万人将死于该疾病1。目前的治疗方案包括采用手术、放射治疗（RT）和全身治疗的单一或多种模式联合疗法。在放射治疗方面，约四分之一的新诊断患者将在初始癌症治疗中接受放射治疗，近一半的患者在疾病发展过程中最终需要接受该治疗2,3。

放射治疗（RT）的出现可追溯到1895年，当时威廉·康拉德·伦琴在德国维尔茨堡大学的实验室中使用阴极射线管时发现了X射线4。不久之后，患有红斑狼疮和癌症等多种疾病的患者便开始接受镭射线治疗。早期的并发症很快被认识到，甚至皮埃尔·居里在其诺贝尔奖演讲中也对此进行了讨论5。由于辐射同时影响正常组织和肿瘤组织，必须精确控制辐射剂量，以最大化治疗比，即肿瘤控制概率与不可接受毒性发生概率之比。随着技术的逐步进步以及对放射生物学和物理学的深入理解，这一治疗比已随时间显著提高。放射治疗的应用已显著改善了多种癌症的治疗效果，这一点也体现在其被纳入国家癌症治疗指南中6,7,8,9。在某些情况下，放射治疗可作为唯一的治疗方式10，而在其他疾病中，则可作为多模式治疗的一部分，用于局部疾病控制或清除微小病灶11。尽管常以根治为目的使用，但许多接受放射治疗的患者实际上是为缓解疼痛或其他症状，这些症状由肿瘤对正常组织的压迫、侵犯或破坏引起，常见于局部区域或广泛转移性病变的情况下。

放射治疗的基本原理十分明确。通过应用辐射，能量以原子电离的方式沉积到细胞中。这种能量尽管仅能使受照区域的温度升高数微开尔文，却可产生活性自由基，进而通过损伤DNA直接破坏暴露的细胞。12,13我们对高能粒子辐射及其与物质相互作用的许多认识，来源于20世纪早期对宇宙射线及其在高层大气中相互作用所开展的理论与实验研究。th 世纪14高能（MeV至GeV）带电粒子主要通过电磁力与物质相互作用：当这些粒子穿过物质或组织时，与轨道电子的非弹性碰撞会导致靶物质的电离和激发，而与原子核的弹性碰撞则会引起粒子路径的散射或偏转。此外，核碰撞以及与电子的剧烈碰撞会产生次级辐射级联，进一步增强粒子辐射的电离效应。因此，高能粒子在穿过物质时会留下一连串电离的原子、分子和自由电子，这些物质具有化学反应活性，可能对暴露于这些电离场中的生物体引发生物学变化或损伤。

放射治疗的一个重要长期目标是探索如何以最佳方式利用这些电离辐射场，从而有效治疗人类疾病。在临床实践中，理想的辐射类型（如光子、质子、电子或重离子）应对病变靶区产生足够的离子化，以实现有效的抗肿瘤治疗效果，同时尽量减少对周围正常组织的电离，以降低有害效应。选择何种辐射类型用于放疗，部分取决于所治疗的疾病类型。对于位于体内较深部位且可能无法手术切除的肿瘤，兆伏级光子、质子和重离子被认为是最优选择15,16。对于表浅性癌症，例如皮肤受累的肿瘤，电子束治疗可能是最佳选择，甚至在美容效果方面优于手术。另一方面，兆伏级光子的优势在于其能够深入穿透组织，同时限制对皮肤的损伤。而对于带电粒子（如电子、质子或重离子），其主要优势在于其“停止”特性；即带电粒子通过上述非弹性碰撞持续损失能量，且这种能量损失在毫米尺度上具有高度可预测性。因此，可将特定能量的带电粒子束精确输送到患者体内所需深度。此外，带电粒子产生的出射剂量极低甚至为零17。相比之下，非带电粒子（如光子）的剂量随深度增加呈指数衰减（衰减），常导致显著的出射剂量，可能损害靶区远端的健康组织。这些概念在图1中得以展示，该图显示了临床上使用的各种辐射类型的辐射剂量（离子化）特性。对于较深部的肿瘤靶区，使用质子或碳离子而非光子的核心动机在于其进入组织时剂量较低，且在靶区组织之后的出射剂量接近于零。表1总结了光子束和质子束的一些临床相关特性。

放射治疗领域（包括质子治疗）的进步主要体现在两个方面：1）建造能够产生高能（MeV）辐射的高效粒子加速器，例如同步加速器和回旋加速器；2）开发复杂的计算方法，将疾病成像数据与辐射输运计算相结合，从而实现计算机模拟的"治疗计划"。在制定治疗计划时，患者通常需要接受计算机断层扫描（CT）成像。CT图像包含患者的三维解剖信息，以及组织密度的精确定量数据。随后，这些CT图像和密度图将被用于计算机模拟中以规划放射治疗方案：针对每位患者，通过数学方法对其辐射场的能量和强度进行优化。此外，也可采用磁共振成像（MRI）或正电子发射断层扫描（PET）来补充CT数据。

下文将逐步介绍患者接受放射治疗的整个流程，随后列举采用质子治疗的某些肿瘤类型的实例。

方案

精确的放射治疗计划和实施流程会因疾病部位而异，甚至可能需要针对每位患者进行个体化调整。此外，该流程可能还需要根据各医疗机构的偏好和设备可用性进行相应修改。在本文讨论中，我们将以典型的前列腺癌病例为例，概述质子治疗计划的实施步骤，因为在美国的治疗中心，前列腺癌是接受质子治疗最常见的癌症类型18。本方案描述的是标准临床诊疗程序，因此无需经由机构的人类研究伦理委员会审批。

1. 放射治疗的计算机断层扫描模拟

  1. 将可延伸的桌面插入治疗床，并确保其已锁定。
  2. 在桌面和用于腿部模具的定位杆上放置一个已充气的固定垫，位置与患者膝关节齐平。
  3. 在治疗床头部放置一个实心头枕。通常首选F号头枕，适用于大多数患者。
  4. 确认患者已在扫描前45分钟饮用16至24盎司液体，完成膀胱充盈准备。此步骤必须在步骤1.12之前完成。
  5. 在CT患者登记系统中完成患者注册。
  6. 选择层厚为3 mm的前列腺扫描方案。
  7. 确认主治医师已完成治疗知情同意书、对比剂使用同意书及模拟扫描医嘱。
  8. 请患者更换为检查服，并脱去腰部以下所有衣物。
  9. 通过口头核对患者的姓名、出生日期和治疗部位，确认患者身份。
  10. 拍摄患者面部照片。
  11. 请患者坐在治疗床上，随后协助其仰卧、头先进体位躺下。
  12. 将患者的双腿放入已充气的固定垫中，并指导患者将双手手指交叉置于胸前，或为其提供蓝色握环，或使用绑带固定双臂。
  13. 使用激光系统确认患者体位对齐。
  14. 将双通道真空泵连接至固定垫的接口。
  15. 将双腿置于固定垫内，使模具包裹腿部侧面，并在双腿之间形成隔离屏障。确保固定垫位于骨盆下方，并延伸至足部以外。
  16. 如临床需要，根据主治医师指示插入并充气直肠内球囊。
  17. 获取前后位（AP）和侧位（LAT）的千伏级X线定位像（topogram），以确认患者体位已优化。需在AP图像上验证身体是否平直，在侧位图像上验证有无旋转。结合两张图像评估肠道气体是否最少。所有体位偏差均应通过重新成像进行校正和确认。若肠道气体过多，应让患者去卫生间排解后，从步骤1.15重新开始流程。
  18. 当患者处于理想体位后，使用Q-fix双通道真空泵抽出固定垫内的空气，使其在腿部和足部周围形成稳固的模具。
  19. 手动调节治疗床，使激光十字线对准患者髋部水平，并位于髋部与腹部中线、髋关节水平处。使用记号笔在患者体表标出十字线位置，并在标记点放置定位标记物，作为放疗实施过程中验证模拟的起始参考点。
  20. 设定CT扫描范围，覆盖从L3椎体至股骨中段的盆腔区域。
  21. 按照前列腺扫描方案对患者进行扫描。
  22. 确认扫描图像符合治疗计划要求：膀胱应充盈，直肠内空气或粪便应尽可能少。
  23. 将数字扫描文件导出至治疗计划软件，并通知剂量组人员。
  24. 在储存固定垫以备后续治疗使用前，应标注患者ID、主治医师姓名及摆位说明。
  25. 若患者接受笔形束质子治疗，则进入步骤2.1；若患者接受被动散射质子治疗，则跳至步骤3.1。

2. 使用铅笔束疗法进行放射治疗计划

  1. 将CT模拟数据导入治疗计划软件（TPS）。
  2. 使用治疗计划系统的勾画工具，根据获取的CT图像定义所有相关的几何体积。这些结构包括膀胱、直肠、大肠、小肠、股骨头、体表外轮廓、标记物、直肠间隔物和/或腔内直肠气囊。
  3. 创建一个额外的外部轮廓，包含身体、治疗床以及任何固定装置。辐射剂量仅在此轮廓内进行计算。
  4. 勾画第一个临床靶区体积（CTV1），包括前列腺、精囊以及受累的淋巴结。CTV1的处方剂量为45.0 Gy（RBE）。在轴向图像上，CTV1体积呈现U形结构。小肠、直肠和膀胱等正常组织位于该U形靶区内。
  5. 勾画第二个临床靶区体积（CTV2），包括前列腺和精囊。CTV2的总处方剂量为34.2 Gy（RBE）。
  6. 为CTV1体积的治疗选择机架角度为90、180和270度的三束射线；仅选择90度和270度的射线角度用于CTV2的治疗。
  7. 设计两个几何遮挡结构（避让体积）。
    1. 创建一个“中段遮挡”避让体积，覆盖U形CTV1体积内的正常组织。
    2. 使用“直肠遮挡”结构，在前列腺顶部水平以下遮挡后前向（180度）射线的下部区域。
  8. 对CTV1进行各向同性的7 mm外扩，形成质子计划靶区体积，命名为pPTV1。使用pPTV1定义一个布点体积，使计划优化器将质子布拉格峰（也称为质子“点”）定位以覆盖CTV1。
  9. 与步骤2.6类似，对CTV2体积进行外扩以形成pPTV2，但在左右方向使用8 mm外扩，在前后和上下方向均使用5 mm外扩。
  10. 为实现鲁棒性优化（该功能可考虑摆位不确定性、射程不确定性和肠道内气体填充变化），创建两个人工（“覆盖”）CT数据集：第一个将整个小肠、大肠和直肠的密度覆盖为空气密度，第二个将这些体积的密度覆盖为肌肉密度。
  11. 在优化前，为CTV1创建一个新的治疗计划。指定用于计划的质子治疗设备，分配处方剂量和分次方案（45 Gy（RBE）分25次），并将主要靶区定义为CTV1。使用全部三束射线（右侧位、左侧位和后前向）确保至少98%的CTV1体积接受100%的处方剂量。
  12. 为CTV2创建另一个治疗计划，使用两组射线。首先，仅使用左侧位射线向CTV2递送18 Gy（RBE）分10次；然后，仅使用右侧位射线向CTV2递送16.2 Gy（RBE）分9次。确保100%的处方剂量覆盖100%的CTV2体积。
  13. 准备优化CTV1计划
    1. 将中段遮挡结构指定为侧向射线的射程边界，将直肠遮挡结构指定为后前向射线的射程边界。
    2. 以能量层间距、点间距和靶区边界的自动（默认）设置开始优化。
    3. 设定最大迭代次数为40，进行“点筛选”前的最大优化次数为10，最小点权重为1.5监测单位。点筛选会移除权重低于1.5监测单位的质子点，因为治疗设备在可递送质子数量上存在技术下限。
    4. 在CTV1的第一轮优化中，将靶区指定为pPTV1，以建立质子点位置网格。设定目标参数如下：pPTV1接受45.5 Gy（RBE）（权重=100），并在1 cm距离内实现45至0 Gy（RBE）的剂量跌落（权重=2）。
    5. 通过删除上述pPTV1目标，开始CTV1的第二轮优化。随后使用新的目标和目标权重继续优化。按以下参数设定以生成强度调制计划，即多野优化（MFO）：
      1. 对于外部体积，在1 cm距离内设定剂量从45降至0 Gy（RBE），权重为2。
      2. 对于CTV1体积，设定最小剂量为45 Gy（RBE），权重为100。
      3. 对于CTV1体积，设定均匀剂量为45.5 Gy（RBE），权重为100，并将此目标设为鲁棒性目标。
      4. 对于pPTV1体积，设定最大剂量为46 Gy（RBE），权重为100，并将此目标设为鲁棒性目标。
      5. 对于直肠体积，设定最大剂量为45.8 Gy（RBE），权重为50，并将此目标设为鲁棒性目标。
      6. 对于膀胱体积，设定最大剂量为45.8 Gy（RBE），权重为50，并将此目标设为鲁棒性目标。
      7. 对于小肠，设定最大剂量为45.8 Gy（RBE），权重为50，并将此目标设为鲁棒性目标。
      8. 对于大肠，设定最大剂量为45.8 Gy（RBE），权重为50，并将此目标设为鲁棒性目标。
    6. 除具体目标外，设定鲁棒性参数以应对5 mm的位置偏移、3.5%的射程不确定性，并结合上述人工（“覆盖”）CT数据以处理肠道气体变化。这些鲁棒性设置仅应用于上述标记为“鲁棒”的目标。
  14. 完成CTV1计划的优化，并审查最终优化结果，确保已达到处方目标。
  15. 准备优化CTV2计划
    1. 使用pPTV2完成CTV2计划的首次优化，以建立与CTV1计划类似的布点网格。
    2. 删除pPTV2目标，并使用新目标继续优化（百分比相对于CTV2的处方剂量）。对于CTV2计划，分别对左侧和右侧射线优化以下目标。此方法称为单野优化（SFO），各射线目标如下：
      1. 对于外部体积，在5 mm距离内设定剂量从34.2 Gy（RBE）降至0 Gy（RBE），权重为2。
      2. 对于CTV2体积，设定最小剂量为34.37 Gy（RBE），权重为120。
      3. 对于CTV2体积，设定均匀剂量为34.54 Gy（RBE），权重为100，并将此目标设为鲁棒性目标。
      4. 对于pPTV2体积，设定最大剂量为34.88 Gy（RBE），权重为100，并将此目标设为鲁棒性目标。
    3. 使用与上述相同的鲁棒性设置进行优化。
  16. 分别对左侧和右侧位射线完成优化，生成两个计划射线组。这允许使用左侧或右侧位射线单独向CTV2递送辐射。这与CTV1的剂量递送不同，后者每次治疗均需使用全部三束射线（右侧位、左侧位和后前向）。
  17. 独立并综合审查CTV1和CTV2治疗计划，确保其符合RTOG 0126试验为前列腺癌照射所建立的剂量约束标准19。
    1. 对于膀胱体积，确保接受80 Gy剂量的组织比例低于15%，接受75 Gy的比例低于25%，接受70 Gy的比例低于35%，接受65 Gy的比例低于50%。
    2. 对于直肠体积，确保接受75 Gy剂量的组织比例低于15%，接受70 Gy的比例低于25%，接受65 Gy的比例低于35%，接受60 Gy的比例低于50%。
    3. 对于阴茎球体积，确保平均剂量低于52.5 Gy。
    4. 对于CTV1和CTV2靶区体积，确保至少95%的体积接受处方剂量。
  18. 若计划和剂量分布符合公认的剂量约束指南和鲁棒性要求，则获得医师批准，并将计划导出至治疗递送系统。
  19. 使用电离室阵列（一种辐射探测器）进行测量，以确认计划剂量的准确性。
  20. 使用独立的二次剂量计算软件验证剂量计算的准确性。
  21. 与医学物理师共同审查测量结果、计算结果及计划的技术特性，以确保质量控制。
  22. 生成治疗计划文档，并由计划剂量师、物理师和主管医师批准。
  23. 将所有治疗计划数据导出至治疗递送系统，用于患者治疗，并跳转至第4.1步进行质子治疗递送。

3. 被动散射或均匀扫描质子治疗的放射治疗计划：

  1. 将CT模拟数据导入放射治疗计划系统。
  2. 根据获取的CT图像勾画所有相关的几何体积。这些结构包括膀胱、直肠、大肠、小肠、股骨头、体表轮廓、标记物、直肠间隔物和/或腔内直肠气囊。
  3. 创建一个额外的外部轮廓。使用布尔运算工具包含身体、治疗床以及任何固定装置。辐射剂量仅在此轮廓内进行计算。
  4. 勾画CTV1，包括前列腺、精囊及受累淋巴结。CTV1的处方剂量为45.0 Gy (RBE)。
  5. 勾画CTV2，包括前列腺和精囊。CTV2的总处方剂量为34.2 Gy (RBE)。
  6. 将CTV1向外扩展7 mm以生成pPTV1，并将CTV2在所有方向扩展7 mm（后方除外，仅扩展5 mm）以生成pPTV2。
  7. 在治疗计划系统中为pPTV1和pPTV2设计射野。pPTV1采用单一180°后前位（PA）射野照射，而pPTV2则采用90°和270°侧向射野照射。
  8. 为每个射野添加挡块，其相对于pPTV1和pPTV2体积的均匀外扩边界为0.5 cm。
  9. 根据每个pPTV体积的大小，选择可能的最小射野光阑尺寸。射野光阑是定制切割的黄铜挡块，将安装在机架喷嘴上，用于塑形每个质子束的横向边缘。
  10. 通过选择适当的射束参数，建模所需的蜡补偿器，以塑形每个质子束的远端和近端边界，具体步骤如下：
    1. 输入3.5%的射程不确定性值，并额外增加1–2 mm。
    2. 输入光阑与患者之间的适当空气间隙距离。
    3. 对补偿器形状进行平滑和模糊处理，以达到期望的剂量梯度。
    4. 将pPTV1和pPTV2的等中心设置在同一位置，以尽量减少质子束照射过程中所需的患者摆位移动。
  11. 使用步骤3.10.1–3.10.4中输入的参数，分别计算pPTV1和pPTV2靶区计划的剂量分布。
  12. 分别并综合评估pPTV1和pPTV2的治疗计划，确保其满足RTOG 0126试验19所规定的前列腺癌放疗剂量约束条件，具体见步骤2.17.1–2.17.4。
  13. 若未达到期望的危及器官（OAR）和靶区剂量覆盖目标，则在治疗计划系统中调整挡块和补偿器参数（如步骤3.8–3.10所示），直至满足目标。目标达成后，获得医师批准，并进入步骤3.14。
  14. 使用独立的次级剂量计算软件包，验证已批准计划中剂量计算的准确性。
  15. 与医学物理师共同审查测量结果、计算结果及计划的技术参数，以确保质量控制。
  16. 向相应供应商订购挡块和补偿器。
  17. 对供应商提供的挡块和补偿器进行质量保证（QA）检测。
  18. 生成治疗计划文档，并由计划剂量师、物理师和主管医师通过数字签名批准。
  19. 将所有治疗计划数据导出至治疗实施系统，用于患者治疗，并进入步骤4.1。

4. 放射治疗实施

  1. 治疗首日，检查确认放疗计划与治疗系统中的计划参数一致。
  2. 布置治疗室，复现CT模拟定位时所用的患者体位设置。确认固定垫标签与患者编号一致，随后将其放置于治疗床上并正确对准索引位置。将模拟定位时使用的头枕置于治疗床头部位置。
  3. 与患者确认其已完成充盈膀胱准备，并已更换为治疗服。
  4. 引导患者进入治疗室，使其仰卧于治疗床上，双手交叉置于胸前，双腿置于固定垫内。
    1. 若模拟定位时使用了直肠内球囊，则插入并充气。
  5. 通过电子方式将治疗床从装载位置移向等中心，以使患者体表标记与模拟定位时所做标记对齐。调整治疗床以纠正患者体位中的明显误差，如俯仰、旋转和偏移。
    1. 当患者与模拟定位标记准确对齐后，完成从起始位置到剂量学治疗计划过程中确定位置的移动，使患者与预期治疗等中心对齐。
  6. 进行正交kV成像，以确保患者体内结构与骨盆骨骼及泌尿外科先前植入前列腺内的金标标记物对齐。
    1. 通过将获取的kV图像与计划用CT模拟扫描生成的数字重建放射影像（DRR）叠加，判断是否需要进行位置调整。根据叠加结果实施必要的位移校正以确保对齐。
    2. 若kV图像显示肠道气体过多，应尽可能让患者在治疗床上排出气体，随后重新对位并再次成像。
      1. 若患者无法在治疗床上排气，应中止本次治疗，让患者前往洗手间。患者返回后，从第4.3步重新开始质子治疗流程。
  7. 当获得并确认符合要求的kV图像后，进行锥形束CT（CBCT）扫描，以评估膀胱和直肠的充盈情况。根据CBCT扫描结果进一步调整患者体位。与基于kV成像的位置校正相同，利用CBCT数据所做的调整将直接从成像控制台发送至治疗床，实现自动执行。
    1. 在质子治疗首日开始治疗前，须由治疗医师核实所有位置校正参数。
  8. 开始治疗时，两名治疗技师需口头核对每个治疗角度的机架角度、监测单位、扫描点数和层数以及喷嘴位置。这些参数在治疗控制台及由剂量组、物理师和治疗医师签署的计划文件中均有显示。
  9. 治疗结束后，标记治疗等中心位置用于每日对齐，随后清除标记。
  10. 在后续所有治疗分次中重复执行第4.2至4.9步。

结果

现有数据表明，质子治疗对某些癌症具有显著益处20,21质子治疗可能更适用于某些儿童肿瘤、既往放疗区域的复发性癌症，或其他在光子治疗下正常组织损伤风险较高的肿瘤。下文将讨论质子治疗在前列腺癌、乳腺癌和髓母细胞瘤中的应用及其优势。我们的目标是帮助读者更好地理解质子治疗在男性、女性及儿童常见肿瘤中的应用。

在美国，前列腺癌是男性中最常见的恶性肿瘤，也是男性癌症相关死亡的第二大原因。预计2018年将有约164,690例新病例被诊断，超过29,000名男性将死于该疾病。非转移性前列腺癌患者可选择的治疗方案包括主动监测、根治性前列腺切除术、近距离放射治疗以及使用光子或质子的外照射放疗22。具体治疗方案的选择取决于患者的解剖结构、合并症、肿瘤分期、医生判断以及患者个人意愿。

早期前列腺癌的放射治疗仅限于前列腺腺体。对于中危前列腺癌，还需靶向近端精囊。尽管部分前列腺治疗正在探索中，全腺体治疗仍是标准治疗方案。对于不利的中危和高危患者，通常还需包括闭孔、骶前、髂内和髂外淋巴结。

在放射治疗计划制定之前，可植入标记物以实现图像引导治疗，利用治疗前千伏级成像进行定位即，标准X射线检查）23此外，可在CT模拟前插入水凝胶隔离物，在直肠与前列腺之间形成间隙，以进一步减少直肠组织的受照剂量24,25治疗计划期间，患者应仰卧位进行模拟定位，并使用定制的垫子装置固定骨盆。在CT模拟定位时可放置直肠球囊，以限制前列腺的移动以及减少直肠体积和密度的不确定性。26建议保持膀胱适度充盈，以减少小肠和膀胱前壁的受照剂量27建议进行MRI模拟，以实现更精确的靶区体积勾画26.

治疗应设计为向前列腺递送 75.6 - 79.2 Gy 的剂量，对于存在显微镜下疾病扩散风险的淋巴结或精囊区域，建议进行选择性照射，剂量为 45 - 50.4 Gy9。所有分割剂量均每日给予一次，每次 1.8 至 2 Gy。对于接受近距离放疗加强治疗的中危和高危患者，外照射放射治疗剂量应限制在约 45 Gy。使用 I-125 低剂量率永久性植入时，近距离放疗剂量应为 110 Gy。通过导管进行高剂量率近距离放疗时，常用的加强方案包括 13 至 15 Gy × 1 次分割、8 至 11.5 Gy × 2 次分割、5.5 至 6.5 Gy × 3 次分割，以及 4.0 至 6.0 Gy × 4 次分割9。

治疗计划的剂量学优化旨在限制对膀胱、直肠和肠道的照射剂量。基于光子与质子放疗的剂量学比较（即，IMRT 与 IMPT 技术）的比较研究表明，后一种技术在正常组织的剂量保护方面具有更优表现28.

早期前列腺癌患者的10年特异性死亡率低于2%22，且该数据不受所选治疗方式的影响。采用剂量强化放疗（RT）后，高危患者在9年时的前列腺癌特异性死亡率也较低，仅为5%29。死亡率保持在较低水平，主要归因于现有的系统性治疗在转移性情况下仍具有疗效。调强放疗（IMRT）和质子治疗的治疗效果均十分优异30,31。PARTIQoL（NCT01617161）研究是一项正在进行的随机对照研究，比较质子束治疗（PBT）与IMRT在低危和中危前列腺癌患者中的疗效，有望明确两种治疗方式中哪一种更具优势。

乳腺癌是女性中最常见的恶性肿瘤，也是美国女性癌症相关死亡的第二大原因。预计2018年将有268,670例新确诊病例，其中41,400名女性将死于该疾病1。与前列腺癌患者大多接受放疗作为单一疗法不同，乳腺癌患者通常在术后接受放疗，以降低癌症复发的风险11。根据手术范围的不同，放疗可针对肿瘤切除术后残留的乳腺组织，或乳房切除术后胸壁进行11,32。如果认为腋窝、锁骨上及内乳区的区域淋巴结存在肿瘤扩散风险，也可能将其纳入放疗靶区。

乳腺癌患者的治疗方案通常为每周五天，每天一次。早期患者通常接受全乳常规分割放疗（1.8–2.0 Gy/次，总剂量50 Gy）或大分割放疗（2.67 Gy/次，总剂量40.05–42.56 Gy）11,33。对于病情较晚但仍局限的患者，则采用常规分割方案，对全乳或胸壁以及区域淋巴结照射至总剂量50 Gy（1.8–2.0 Gy/次）。这些剂量对术后可能存在的亚临床病灶具有治疗效果。

乳腺癌放射治疗的CT模拟定位通常在仰卧位下完成。与前列腺癌不同，双臂需上举并外展置于头部上方，以充分暴露胸壁或乳腺组织。此外，通常会使用定制的支撑装置和乳腺定位板，将胸廓固定于抬高的位置，使胸骨柄与治疗床平行。这可确保乳腺组织不会向上移至颈部区域。

乳腺癌治疗期间心脏受到辐射暴露与未来发生缺血性疾病的風險增加相关34。因此，最大限度减少心脏受照剂量的技术至关重要。其中一种方法是采用深吸气屏气（DIBH），以增加胸腔内空间以及心脏与前胸壁/乳房之间的距离。顾名思义，接受DIBH治疗的患者将在吸气最大程度时暂停呼吸周期，并在此状态下接受治疗。然而，并非所有患者均能耐受足够长时间的屏气以完成该技术操作。对于部分患者，俯卧位可能具有优势，可使乳房组织自然下垂，远离包括心脏在内的关键正常组织35。但该方法的局限性在于难以有效靶向淋巴区域。质子治疗可在无需使用DIBH或俯卧位技术的情况下，显著减少心脏受照剂量36,37。

质子治疗已应用于乳腺癌患者，并被证明在对肺和心脏等关键结构的剂量保护方面优于基于光子的技术38。可采用带有射程移位器的单野铅笔束扫描（PBS）计划对胸壁及区域淋巴结进行质子放射治疗。也可使用被动散射技术。若因射野范围限制而需要多个射野以覆盖整个胸壁和区域淋巴结，则必须采用射野匹配技术。一种策略是使用锁骨上野与胸壁野相匹配，在锁骨头部下方留出2–4 mm的皮肤间隙39。在放疗过程中不同时间点将射野边界移动1 cm的距离，以尽量减少剂量热点和冷点。

乳腺癌放疗的临床结果显示，早期疾病的总体生存率在随访20年后为50%11，局部晚期患者的总体生存率为37%32。鉴于缓解期较长，降低治疗相关毒性成为重要关注点。尽管质子治疗有望降低心脏毒性风险，但这一问题正在RADCOMP联盟试验（NCT02603341）中进行研究，该试验将乳腺癌患者随机分配接受光子或质子放射治疗。

癌症仍是美国1至14岁儿童的第二大死因，仅次于意外事故。2018年，预计有10,590名儿童被诊断为癌症，其中1,180人将死于恶性肿瘤1。在这一群体中，将有250至500名患者被诊断为髓母细胞瘤。髓母细胞瘤的诊断中位年龄为4至6岁。由于存在较高的脑脊液侵犯和播散风险（30%-40%），全脑全脊髓放疗（CSI）是这些患者的标准治疗方案，在接受适当治疗的情况下，约80%的患者可长期生存。

髓母细胞瘤患者根据其年龄、是否存在间变性或转移以及手术切除后残留肿瘤的多少，被分为标准风险组和高风险组。无论哪种情况，治疗均包括术后放疗。髓母细胞瘤的放疗首先进行全脑全脊髓照射（CSI），剂量为 23.4 - 36 Gy。随后对肿瘤床追加照射，使原发肿瘤部位的总剂量达到 50.4 - 55.8 Gy40。治疗计划需考虑对脑干和脊髓的最大剂量限制，分别为 54 Gy 和 45 Gy。全脑全脊髓照射可采用光子或质子放疗技术。CT 模拟定位和治疗过程中通常需要麻醉，以确保患者在治疗期间保持不动41。

由于放疗靶区范围较大，基于光子的放疗（RT）技术会导致脊髓前方的胸腹部结构受到显著的辐射暴露，包括肺、心脏、肾脏、肠道和乳腺。质子治疗可避免这些区域接受过多辐射（图3）42。基于质子治疗的全脑全脊髓照射（CSI）需要两个轻度斜向的侧野来照射上颈段脊髓和脑部，以及一个或多个针对下颈段、胸段、腰段和骶段脊柱区域的后前向射束。由于CSI的靶区（CTV）包括从大脑顶点延伸至S2/S3椎体连接处马尾水平的整个脑脊液（CSF）腔隙，因此需要多个照射野（图3）。脊柱长度决定了治疗所需脊柱照射野的总数。最上方脊柱野的上界需与颅脑野的下界相匹配。若单个脊柱野无法覆盖整个脊柱，则需将第二个脊柱野的上界与上方脊柱野的下界相匹配。对于身材较高的患者，若需要第三个照射野，可重复此过程。对于年龄小于15岁的患者，脊柱野的前界需扩展至包含整个椎体，以确保骨骼发育过程中骨组织获得均匀剂量，防止未来出现生长异常。对于年龄超过15岁的患者，脊柱野的前界需超出脊髓管2–3 mm，延伸至脊柱内部。

全脑全脊髓照射（CSI）已采用被动散射和点扫描（PBS）两种技术42,43。CSI治疗的具体目标包括：向脑脊液（CSF）区域提供均匀的辐射剂量，照射范围达终丝下端（S2或S3水平），前颅底和筛板区域给予全剂量，尽量减少视神经结构的受照剂量，将甲状腺剂量限制在处方剂量的5%以内，以及尽量降低食管的受照剂量43。

被动散射治疗计划通常从创建颅脑照射野开始。为了在脑部形成均匀的剂量分布，同时限制对眼睛和耳蜗的照射剂量，通常需要手动编辑射程补偿器。对于脊髓照射野，需在甲状腺水平处增加补偿器厚度，以尽量减少该区域的剂量。随后需特别关注颅脑野与脊髓野之间，以及多个脊髓野之间的野衔接区域。衔接区域定义为照射野相邻处1.25–1.5 cm的长度范围。为避免出现剂量过高或过低区域，每周将衔接位置向颅侧或尾侧方向移动一次。理想情况下，剂量变异应控制在处方剂量的95%–108%之间。通过野权重分配、光阑修改以及补偿器调整等手段，实现上述目标43。

MD 安德森癌症中心的研究人员已开发出一种逐步进行 CSI 计划的策略42。该方法首先制定一个多野优化（MFO）计划，用于治疗颅部和腰椎区域，随后为胸椎区域创建一个单野优化（SFO）计划。在野衔接区域利用剂量梯度。然后将 SFO 计划复制到初始的 MFO 计划中，以生成最终的复合 MFO 计划。在为期 4 周的治疗过程中，脊柱野的衔接区仅移动一次，移动距离为 2 cm。与被动散射 CSI 相比，基于 PBS 的 CSI 可显著降低 lenses、耳蜗和腮腺的辐射剂量，但甲状腺剂量有所增加42。

髓母细胞瘤患者的无事件生存率可达60%-80%，具体取决于风险分层44。由于全脑全脊髓放疗（CSI）照射范围广泛，且儿科患者较为敏感，其长期副作用风险显著，可能包括神经认知功能障碍、继发性恶性肿瘤、垂体功能障碍、听力损失、心脏病、不孕不育、甲状腺功能减退、血管病变、干眼症、白内障形成、视力丧失以及放射性坏死/脊髓炎。因此，基于质子的全脑全脊髓放疗可能为许多患者带来显著益处。

光子、电子、质子、碳离子的剂量-深度曲线；放射治疗剂量学分析。
图1：放射治疗的深度剂量曲线。 各种临床辐射束在水中的剂量分布随深度的变化情况。请点击此处查看此图的放大版本。

辐射剂量分布图；颜色图谱表示癌症治疗规划中的剂量水平。
图 2：质子与光子乳腺放疗的比较。 局部晚期乳腺癌患者接受调强放疗（IMRT）（A、B）或质子放疗（C、D）时的百分比剂量分布，显示质子治疗可显著降低心脏和肺部的辐射剂量。请点击此处查看此图的放大版本。

放射治疗剂量分布图，轴向CT扫描，以彩色带突出显示脊柱和脑部区域。
图3：质子与光子全脑全脊髓放疗的比较。 接受全脑全脊髓照射的髓母细胞瘤患者采用质子（A）或调强放疗（IMRT）（B）时的百分比剂量分布，显示质子治疗可显著降低胸腔内和腹腔内区域的辐射剂量。请点击此处查看该图的放大版本。

光子质子
粒子类型玻色子复合费米子
电荷 [C]0+1.602 x 10-19
质量 [kg]01.672 x 10-27
自旋11/2
能量† [MeV]0.1 - 2510 - 250
常见来源直线加速器、钴-60 放射性同位素、X 射线管回旋加速器或同步加速器
递送方法准直实心束、多叶准直器、强度调制、弧形照射被动散射、磁扫描
† 通常用于治疗人类癌症的能量范围

表1：质子辐射与光子辐射的比较。

讨论

癌症的放射治疗计划制定与实施是一个高度定制化的过程，需根据每位患者及其特定癌症情况进行个性化设计。现代放射治疗是一种基于图像引导的干预手段，依赖于在个性化放疗计划模拟过程中获取的CT图像。CT成像是必需的，因为它不仅包含患者体内各部位的三维（3D）解剖信息，还能精确量化不同位置组织的密度，而这些数据是剂量计算所必需的。在进行CT成像时，患者被安置在电动检查床上。通常会使用多种机械固定装置，以限制患者在成像过程以及后续放疗实施期间的移动。根据所需精度的不同，这些装置可从简单的模具型垫枕和塑料网膜（可贴合患者体表并硬化以限制运动）到更为侵入性的设备（例如固定于颅骨的刚性装置）不等。通常情况下，固定装置所需的精度取决于肿瘤组织与邻近关键结构的接近程度。例如，当需要达到毫米级精度以治疗靠近眼睛或视神经的肿瘤时，有时会采用最侵入性的固定装置——即通过钻孔固定于头部的头环装置，以最大限度降低因患者在治疗期间移动至错误位置而导致失明的风险。

CT成像信息还可用于优化正常组织的内部解剖结构。例如，如上文方案所述，在前列腺放疗过程中，通常通过使膀胱充盈来尽量减少膀胱和小肠受到的辐射剂量。类似地，若在上腹部放疗（例如胃、肝、远端食管）的模拟定位过程中发现胃部因食物而明显扩张，则需等待食物通过胃和肠道排空后重新进行模拟定位。这有助于缩小胃的体积，从而降低上腹部肿瘤放射治疗期间正常组织受辐射暴露的风险。当胃或膀胱本身为放疗靶区时，可有意使其充盈或排空，以优化剂量分布。

在某些情况下，肿瘤在CT上无法被充分或可靠地显示，但可能通过MRI或PET扫描更准确地识别。在这种情况下，PET或MRI扫描用于补充CT数据，因为剂量计算仍需依赖CT图像。为此，需将MRI和PET图像与CT图像进行配准，以用于治疗计划的设计。MRI扫描通常比CT提供更高的视觉对比度和分辨率，有助于识别肿瘤的细微软组织边界，例如脑部或肝脏中的肿瘤。PET则提供了一种功能成像，可显示注射到患者体内的放射性标记示踪分子的分布情况。

某些肿瘤发生在胸腔或腹腔区域，可能随呼吸产生显著移动。为了校正这种运动以确保放射治疗的准确性，可采用四维CT（一种"电影模式"的CT成像）来捕捉患者三维解剖结构在呼吸周期中随时间变化的情况。对于某些胸腹部靶区，在治疗过程中可使用压迫带或其他运动控制手段来限制肿瘤移动，从而减小肿瘤位置的不确定性45。

在为患者进行治疗模拟后，将根据癌症的组织学类型、肿瘤位置和解剖特征制定个性化的治疗方案，这些因素会影响每位患者放射治疗束的最佳配置，包括粒子类型、能量和剂量水平。临床团队在为每位患者制定最佳治疗方案时，首先需考虑若干基本问题。首要步骤是选择最合适的辐射形式，可选方案包括光子、电子或质子。接下来通常需要确定放射线照射的角度。大多数放射治疗设备配备有机器人控制的患者摆位床和可旋转的机架，使得放射线能够以几乎任意角度射入患者体内。该决策过程旨在找到能够最有效地照射靶区、同时最大程度避开位于射线路径上的非靶区组织的照射路径。在某些情况下，照射角度由计划系统在输入肿瘤和正常组织的放疗目标后自动确定。这一过程称为"逆向计划"，常用于调强放射治疗（IMRT），该技术通过时间依赖的方式调节多个入射放射束的强度，从而在靶区内实现均匀的剂量分布，但在靶区外可能导致剂量分布高度不均。尽管光子治疗和质子治疗均可实现强度调制，但逆向计划主要应用于基于光子的IMRT。若使用固定形状的放射束，可定制金属准直器，使放射束的形状与肿瘤的形状相匹配。

如果选择质子治疗，则需要进一步决定采用被动散射还是点束扫描（PBS）技术。对于PBS，还需进一步决定采用多野优化（MFO）或单野优化/单野均匀剂量（SFO/SFUD）策略。在MFO治疗中，由于每个射束仅针对靶区的一部分，因此每次分次治疗都需要多个射束来覆盖整个肿瘤。相比之下，在SFO计划中，每个射束均覆盖整个靶区。当肿瘤邻近关键结构（例如，靠近视神经的脑肿瘤）时，通常倾向于采用MFO，因为使用多种射束角度有助于更好地塑形辐射剂量分布。MFO策略还可确保所有辐射射束/扫描点不会将其射程末端"终止于"同一区域，从而避免因布拉格峰效应导致局部剂量意外升高。另一方面，对于邻近解剖位置存在不确定性的靶区（如因膀胱和直肠充盈差异而可能发生移动的前列腺），通常更倾向于采用SFO。SFO在应对解剖变异引起的剂量变化方面具有更强的鲁棒性。

一旦确定了基本的治疗计划策略，治疗计划的下一阶段通常涉及对射野进行数学优化。入射辐射的能量、强度和空间分布（空间变化的注量）通常是优化中的自由参数。结合通过CT获得的患者解剖结构的大型三维矩阵表示，这些自由变量导致问题规模非常大，相应地也形成了庞大的优化矩阵。例如，必须考虑数千个CT值和数千种可能的射束强度）。这些矩阵被纳入一个目标函数中，该函数是对 "治疗计划的目标"如上所述，治疗目标的优先顺序首先是达到靶区的处方剂量，其次是在可能的情况下尽量降低对正常组织的照射剂量。为了最小化该目标函数，需要强大的计算能力，以快速执行辐射输运计算来填充矩阵，并采用梯度搜索算法等数值优化方法，快速寻找函数中的局部极小值。这些极小值对应于每位患者的最佳治疗方案。计算机在治疗计划中的作用至关重要。如果没有过去三十年来的计算机技术进步，现代放射治疗和诊断放射学将无法实现。

最后阶段，由医疗团队（医师、剂量师和物理师）对优化后的治疗方案进行审核。在许多情况下，可能需要根据不同的优化目标进一步调整或重新优化方案，以提高整体质量。当确定方案达到最优后，由物理师审核该方案的技术参数，并将其传输至治疗实施设备。

在许多情况下，患者需要接受多次分割治疗（疗程），通常每周一至周五持续数周。与单次分割治疗相比，多日分割治疗可能会加重急性放射性副作用，但可能减轻放射治疗（RT）潜在的晚期严重副作用12。对于增殖迅速或无法有效修复放射治疗所致亚致死性损伤的肿瘤，多分割治疗方案更为理想。然而，这还取决于具体的治疗部位以及邻近正常组织的放射敏感性。由于放射治疗的目标是在每次分割中精确实施相同的治疗方案，即使患者位置存在几毫米的移动或不确定性，也可能导致粒子治疗计划的质量下降。因此，在多分割放射治疗过程中，机载影像引导系统至关重要。X射线成像仪、锥形束CT扫描仪，以及光学、激光扫描表面成像仪均可用于此目的。这些设备可通过成像解剖标志、肿瘤靶区或作为替代标记的放射不透性金属标记物，实现图像引导放射治疗（IGRT）。每次放射治疗前，将IGRT获取的图像与最初的模拟扫描图像进行比对，并根据需要进行调整。

尽管质子治疗具有射程有限的优势，可限制射出剂量，但治疗计划中常见的射程预测精度通常仅为数毫米量级。不同患者组织中的确切能量损失存在不确定性，其原因主要有两点：首先，组织的确切分子成分尚不明确；其次，患者解剖结构会随时间发生变化，这种变化既发生在较短的时间尺度上（例如， 呼吸）以及更长时间尺度（例如，体重减轻、肿瘤缩小、正常解剖结构变化）。为解决这一不确定性，一种 "远端边缘" 添加到目标体积中，该体积是在最大肿瘤深度之外再额外延伸的一段正常组织边界。这种边距可确保即使在射程预测存在不确定性的情况下，整个肿瘤深度范围仍能以高置信度接受治疗。然而，由此可能导致正常组织边界暴露于完整的放射治疗剂量下，从而可能在该组织中引发显著的放疗副作用。相比之下，光子并不像质子那样停止于组织内，而是穿过靶区后继续逸出，因此无需设置类似的远端边距来补偿射程不确定性。尽管在光子治疗中仍需使用几何边距以应对靶区位置的不确定性，但光子对靶区上游患者组织的精确状态远不如质子敏感。因此，光子治疗所需的边距有时可小于质子治疗。这一现象可通过以下事实理解：质子在组织中持续损失能量，这会显著影响其射程位置；而光子不带电荷，除极少数与电子或原子核发生碰撞外，可在原子及其轨道间的空隙中自由传播。组织中较大的密度差异， 例如然而，金属物体或空气腔隙仍会影响光子剂量和质子剂量，但影响程度较低。

最后一个重要不确定性涉及不同辐射形式的放射生物学效应（RBE）。RBE 是指在产生相同生物效应的条件下，参考辐射类型与待测辐射类型所需剂量的比值。RBE 越高，表示单位组织能量沉积所造成的辐射损伤越大。RBE 的定义以光子辐射为参考基准。尽管这一定义看似明确，但对于带电粒子与光子相比的 RBE 数值，目前仍存在很大不确定性。在微米和纳米尺度上，光子与带电粒子的空间剂量分布差异会导致生物学效应的不同，即使宏观剂量相同亦是如此。通过观察不同剂量和不同动能的带电粒子照射后 DNA 损伤的空间模式，可以理解这一现象。质子（+1）和碳离子（+6）具有不同的动能和电荷，导致其在患者体内不同深度处的能量传递存在差异；而光子的能量传递则相对较低且在整个体内更为均匀。尽管这些效应在理论上已有认识，但在放射肿瘤学领域，关于准确预测此类生物效应的能力仍存在广泛争议。对于碳离子治疗，目前尚无共识确定如何最佳建模这些生物效应，但学界一致认为必须进行建模才能实施治疗。对于质子治疗，目前大多数临床中心在制定治疗计划时并未显式建模 RBE 效应，仅采用 1.1 的恒定校正因子；但随着新的商业治疗计划系统开始集成用于质子治疗 RBE 建模的生物学建模软件工具，这一现状很可能在不久的将来发生改变。

随着随机试验（包括 RADCOMP、PARTIQoL 和 RTOG 1308）的完成，我们将能够更明确地确定在乳腺癌、前列腺癌和肺癌中分别哪种放疗形式更具优势。类似的研究也正在计划中，涵盖其他疾病部位，有助于更准确地识别这些肿瘤类型的最佳治疗方式。然而，现有数据已足以表明质子治疗在某些情况下的优越性，尤其是在儿科人群中，显著减少正常组织受照剂量可大幅降低毒性所致的发病率，包括继发性恶性肿瘤。

披露

A.H. 获得阿斯利康、拜耳和诺华的荣誉酬金。A.H. 曾为阿斯利康、百时美施贵宝和拜耳提供咨询，并曾作为法国基金会的演讲人。

致谢

S.R. 承认获得美国国立卫生研究院（NIH）贷款偿还计划的资助。A.H. 已获得拜耳（Bayer）、Clovis、Constellation、Agensys、Sotio、Cerulean 和 Calithera 的资助。 

材料

本文使用的材料清单
姓名公司目录编号评论
质子束回旋加速器及机架递送系统VarianN/A用于产生和递送放射治疗所需的质子束
kVUE One 质子治疗床面QfixRT-4551KV-03用于放射治疗中患者的体位安置
具备4D扫描功能的CT模拟机GEN/A用于放射治疗计划的CT模拟
100" x 70" Qfix VacQfix 真空垫QfixRT-4517-10070F30固定患者体位，以实现更精确的放射递送
Timo 泡沫头枕支撑垫QfixRT-4490-F确保放射治疗期间头部运动最小化
3个CT定位标记物Beekley MedicalREF 211确保CT模拟中外标记物与患者内部解剖结构的一致性
VacQfix 定位索引器QfixRT-4517-IND01确保每次放射治疗时VacQfix真空垫的放置可重复
放射治疗计划软件RaystationN/A支持针对每个肿瘤进行个性化放疗计划设计，具备鲁棒性优化和多准则优化功能
质子束射程补偿器.DecimalRC-AC 1018调节质子束射程，以实现远端剂量分布的适形性
质子束限束器.DecimalAP-BR 1800塑形质子束的治疗区域
质子束射程移位器.DecimalRS-AC 1018调节质子束在组织中的穿透深度
腔内直肠球囊RadiadyneILG-90F确保直肠充盈均匀及前列腺位置稳定

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