[4.4]螺环肟的固相合成

摘要

本文介绍了一种高效合成螺环杂环化合物的实验方案。该五步合成法采用固相合成与可再生的迈克尔连接子策略。螺环化合物通常难以合成，本文所提出的方法具有可定制性，能够合成其他现代方法难以获得的螺环分子。

摘要

螺环杂环化合物因其在生物体系中的潜在应用而备受关注，其便捷的合成路线一直广受追求。通过固相合成、再生式迈克尔（REM）连接子策略以及1,3-偶极环加成反应，可构建出一系列结构相似的杂环化合物库，其中既包含具有螺环中心的分子，也包含不含螺环中心的分子。固相载体合成的主要优势如下：首先，每步反应均可使用大量过量试剂推动反应完全，从而获得高产率；其次，所用起始原料和试剂均为商业化产品，成本较低；最后，各反应步骤易于纯化。 通过 简单的过滤。REM连接子策略因其可回收性和无痕迹特性而具有吸引力。一旦反应方案完成，该连接子可多次重复使用。在典型的固相合成中，产物会包含部分或整个连接子，这可能带来不利影响。REM连接子能够避免这一问题。 "无痕" 产物与聚合物之间的连接点无法区分。分子内1,3-偶极环加成反应的高非对映选择性已有充分文献记载。由于固相载体的不溶性限制，反应进程只能通过官能团（若有）的变化进行监测。 通过 红外（IR）光谱法。因此，中间体的结构鉴定无法通过常规核磁共振（NMR）光谱法进行表征。该方法的其他局限性源于聚合物/连接臂与目标化学反应体系之间的相容性问题。本文报道了一种可便捷制备螺环杂环化合物的实验方案，经简单改进后可与高通量技术联用实现自动化。

引言

尽管近期在多种生物系统中发现了高度官能化的螺环杂环化合物的应用¹，但仍需一种便捷的合成途径以实现其高效制备。这些杂环化合物的体系及其应用包括：MDM2抑制作用及其他抗癌活性^2,3,4,5、酶抑制^6,7,8、抗菌活性^9,10、荧光标记^10,11,12、DNA探针的手性选择性结合^13,14,15以及RNA靶向¹⁶，以及....

方案

警告：使用前请查阅所有相关的材料安全数据表（MSDS）。这些合成中使用的多种化学品具有急性毒性和致癌性。进行以下反应时，请务必采取所有适当的安全措施，包括使用工程控制设备（通风橱、红外和核磁共振波谱仪）以及个人防护装备（安全护目镜、手套、实验服、长裤和封闭式鞋履）。

1. 呋喃甲胺对REM连接臂的迈克尔加成反应

注意：此步骤的设置时间为25分钟，反应时间为24小时。

1. 在25 mL固相反应容器中加入1 g（1当量）REM树脂、20 mL（20当量）二甲基甲酰胺（DMF）和2.4 mL糠胺。
2. 反应开始后，使用摇床在室温下振荡反应容器24小时。反应过程中容器保持密封。
   注意：确保树脂不沉降于容器底部，并充分混合。
3. 反应完成后，滤除溶液，并用5 mL DMF洗涤树脂1次。
   1. 随后交替使用5 mL二氯甲烷（DCM）和5 mL甲醇，共洗涤树脂4次。
   2. 洗涤结束后，在反应容器中用压缩空气彻底吹干树脂30分钟。
   3. 通过监测红外伸缩振动频率的变化来跟踪反应进程，如表1所示。

2. 迈克尔加成/1,3-偶极环加成串联反应

....

结果

如上述步骤所述，螺环肟类化合物的合成路线（见图1）始于糠胺对化合物1（即REM连接子）的Michael加成反应，生成化合物2。随后，将固相载体2与多种β-硝基苯乙烯衍生物发生Michael加成及1,3-偶极环加成反应，得到具有四个独特立体中心的三环化合物3，即一种N-硅氧基异噁唑啉。使用TBAF对3进行去硅基化反应，得到仍连接在固相连接子上的螺环肟化合物4。在3去硅基化后，将聚合物负载的4与不同选择的亲电试剂进行N-烷基化反应，生成相应的铵盐，如化合物5所示。最后，通过β-消除反应将产物从聚合物载体上裂解，得到化合物6，同时再生结构完整的REM.......

讨论

在典型的REM连接子/固相合成策略中，在将胺从固相载体上释放之前，至关重要的是要形成季铵盐，如方案第4节所述。³⁹由于三环体系的空间位阻效应以及大体积R基团的影响₂ （苄基和辛基卤化物），该反应中仅能使用小体积烷基化试剂（甲基和烯丙基卤化物）⁴⁶通过简单的修饰，允许添加和使用体积更大的位阻试剂，从而在之前降低了三环结构的刚性 N-通过首先打开异噁唑啉环进行烷基化步骤³²这一点在下文中得以说明 图1三环中间体的开环反应 3 缓解了空间位阻，从而几乎可以加入任何所需的一级卤代烷。

该方法在螺环化合物的合成中成功实现了较高的dr值报道^30,47,

材料

本文使用的材料清单

姓名	公司	目录编号	评论
化学品
REM 树脂	Nova Biochem	8551010005	固体聚合物载体；负载量 1.1 mmol/g
糠胺	Acros Organics	119800050	试剂
二甲基甲酰胺（DMF）	Sigma-Aldrich	227056	溶剂
二氯甲烷（DCM）	Sigma-Aldrich	270997	溶剂
甲醇	Sigma-Aldrich	34860	溶剂
trans-4-溴-β-硝基苯乙烯	Sigma-Aldrich	400017	硝基烯烃固体
trans-3,4-二甲氧基-β-硝基苯乙烯	Sigma-Aldrich	S752215	硝基烯烃固体
trans-2,4-二氯-β-硝基苯乙烯	Sigma-Aldrich	642169	硝基烯烃固体
trans-β-硝基苯乙烯	Sigma-Aldrich	N26806	硝基烯烃固体
三乙胺（TEA）	Sigma-Aldrich	T0886	溶剂
三甲基氯硅烷（TMSCl）	Sigma-Aldrich	386529	试剂；注意——高度挥发性，会产生 HCl 气体
四正丁基氟化铵（TBAF）的四氢呋喃（THF）溶液	Sigma-Aldrich	216143	试剂
四氢呋喃（THF）	Sigma-Aldrich	401757	试剂
1-溴辛烷	Sigma-Aldrich	152951	烷基卤化物
碘甲烷	Sigma-Aldrich	289566	烷基卤化物
烯丙基溴	Sigma-Aldrich	337528	烷基卤化物
溴化苄	Sigma-Aldrich	B17905	烷基卤化物
玻璃器皿/仪器
25 mL 固相反应瓶	Chemglass	CG-1861-02	带滤板的玻璃器皿
Thermo Scientific Nicole iS5	Thermo Scientific	IQLAADGAAGFAHDMAZA	仪器
AVANCE III 核磁共振波谱仪	Bruker	N/A	仪器；300 MHz；溶剂：CDCl3 和 CD3OH
Wrist-Action 摇床 Model 75	Burrell Scientific	757950819	仪器