结构化的研究方案对于回答危重病患者的研究问题至关重要。简单重症监护研究（Simple Intensive Care Studies, SICS）为在危重病患者中开展重复性测量提供了基础设施，包括临床检查、生化分析和超声检查。SICS 项目具有特定的研究重点，但其结构也可灵活适用于其他研究。
本文内容
摘要
摘要
通过临床检查、生物化学分析和重症监护超声（CCUS）相结合的方式对危重患者进行纵向评估，可能在早期发现干预措施（如液体超负荷）的不良事件。简易重症监护研究（Simple Intensive Care Studies, SICS）是一项专注于多种临床变量组合在预后和诊断方面价值的研究系列。
SICS-I 特别关注在急性入院后24小时内获得的临床变量，用于预测心输出量（CO）和死亡率。其后续研究 SICS-II 则侧重于重症监护病房（ICU）住院期间的多次评估。首次临床检查由经过培训的研究人员在入院后3小时内完成，包括体格检查和基于经验的判断。第二次临床检查在入院后24小时内进行，包括体格检查和基于经验的判断、生化分析以及对心脏、肺部、下腔静脉（IVC）和肾脏的重症监护超声（CCUS）评估。该评估在入院后第3天和第5天重复进行。CCUS 图像由独立专家进行验证，所有数据均登记在一个在线安全数据库中。90天的随访包括根据患者的病历和市政个人登记系统记录并发症情况和生存状态。SICS-II 的主要研究重点是静脉淤血与器官功能障碍之间的关联。
发表本方案的目的是详细介绍这一正在进行的前瞻性观察性队列研究的结构与方法，以便回答多个研究问题。文中阐明了针对危重患者进行临床检查与重症监护超声心动图（CCUS）评估相结合的数据收集设计。SICS-II 研究向其他研究中心开放，欢迎参与，并支持利用本研究数据回答其他研究问题。
引言
收治于重症监护病房（ICU）的患者属于病情最危重的人群，无论其入院诊断如何，均常伴有较高的共病和多病共存率。因此，ICU是研究共病与多病共存、这些状况对患者预后的负面影响，以及危重症如何导致可能促成额外多病共存的并发症的理想场所。为了深入了解这一异质性患者群体，对每位个体患者进行详细分析具有极其重要的意义。
简单重症监护研究（Simple Intensive Care Studies，SICS）项目旨在评估由医学专家指导的学生研究人员团队所收集的重症监护病房（ICU）患者一系列临床、血流动力学和生化指标在预后和诊断方面的价值。SICS-I 的主要目标之一是探讨与通过重症监护超声（critical care ultrasonography，CCUS）测量的心输出量（CO）定义的休克最密切相关的临床检查发现的组合1。SICS-II 沿用 SICS-I 的研究结构，并增加了重复的临床检查、生化分析和 CCUS 检查。SICS-II 的主要重点是量化静脉淤血，并识别可能促进其发展的相关变量。重复测量可提供患者疾病进展过程的动态信息。研究表明，危重患者中普遍存在液体超负荷，且液体超负荷与新发并发症相关。因此，我们重点关注这些患者的静脉淤血问题。此外，多项研究提示过量液体输注可能带来不良影响2,3,4,5,6。液体超负荷可表现为静脉淤血或静脉性液体超负荷，可通过中心静脉压（CVP）升高或外周水肿来观察。中心静脉系统压力升高可能导致器官灌注减少，进而引发器官功能衰竭，但目前尚无静脉淤血的明确定义。
既往提示过量液体输注相关不良影响的研究多采用单一替代指标评估静脉淤血，例如中心静脉压（CVP）、下腔静脉塌陷性、液体平衡和/或外周水肿7,8,9,10。据我们所知，SICS-II 是首个将多次多器官床旁超声检查（CCUS）与临床查体结果相结合，用于评估重症监护病房（ICU）患者血流动力学状态的研究。关注这种多器官超声技术至关重要，因为器官功能障碍或功能减退始终会影响整体血流动力学系统。我们预期，SICS-II 中多次检查所获得的数据将有助于阐明静脉淤血的病理生理机制及其后果，从而有助于更早识别存在静脉淤血风险的危重患者，并指导液体输注的优化管理。此外，还可探索静脉淤血与短期及长期器官功能障碍之间的关联。最后，SICS-II 方案的成功实施将表明，由学生研究人员组成的专业团队开展大规模前瞻性研究是可行的，并能够产生高质量数据以解决临床问题。
本文展示了对重症监护病房（ICU）患者进行综合临床检查以评估静脉淤血的操作流程。SICS-II 的简明方案已发布于 clinicaltrials.gov11。在完成首次初步临床检查后，最多再进行三次额外的临床检查，并同步开展生化分析和经胸超声检查（CCUS）。体格检查包括反映外周灌注/微循环状态的指标，如毛细血管再充盈时间（CRT）或皮肤花斑，以及反映大循环状态的指标，如血压、心率和尿量。同时记录标准监护实验室指标（例如，乳酸、pH 值）。随后，通过心脏、肺部、下腔静脉（IVC）和肾脏的经胸超声检查（CCUS）获取灌注相关信息。其他方法将在我们的统计分析计划中进一步阐述，如同在 SICS-I 中所进行的那样12。
根据2018年5月14日至2018年8月15日期间纳入的138例患者的数据，该结构内对多种临床变量进行重复测量似乎是可行的。我们还表明，独立验证也是可行的。SICS-II 展示了一种有价值的方法学，可帮助研究人员准确记录所关注变量的变化，从而为开展能够反映患者临床状况实际进展的研究提供指导。SICS-II 研究始终由2至3名学生研究人员组成的团队每日开展，并配备一名可随时联系的高级督导。这些学生研究人员均接受过体格检查和CCUS操作培训。他们负责执行以下方案的全部步骤，并在工作日及周末期间承担患者的纳入工作。此外，一个由约30名学生组成的更大规模ICU学生团队参与晚间和夜间轮班，以完成新入院患者在入院后3小时内进行的初步临床评估。图1展示了本研究方案的示意图，图2和图3展示了用于数据采集时填写的病例报告表（CRF）。
方案
本研究遵循《赫尔辛基宣言》（第64版，2013年，巴西）的原则，并符合《涉及人类受试者的医学研究法》（WMO）、《良好临床实践指南》以及当地机构审查委员会（Medisch Ethische Toetsingscommissie；M18.228393）的规定。
1. 患者入住重症监护室及筛查
注意： 筛查过程中，会全天持续更新包含最少患者数据的电子清单，并登记纳入和排除情况。筛查清单保存在医院的加密电子系统中，仅研究人员可访问。为保护患者隐私，所有清单的纸质副本均在当日结束时销毁。纳入标准为：急性非计划性入院；年龄超过18岁的患者。
- 筛查患者管理系统中的所有新入院患者，并核查其是否符合纳入标准。
- 立即排除再次入院患者、择期入院患者、年龄小于18岁的患者，以及无法提供知情同意的患者。
注意：我们同时排除因非创伤性神经系统疾病入院的患者，因为在SICS-I中我们已建立多个患者组，该组患者血流动力学稳定，且进入重症监护病房（ICU）主要接受神经系统治疗1。 - 将可能纳入的患者添加至持续更新的患者名单中。根据入院/纳入时间，利用该名单每日规划新的和重复的测量工作。
2. 临床检查 1
注意：所有符合纳入标准的患者均需在入院后3小时内完成首次临床检查。若患者在日班期间入院，则该检查由学生研究人员执行；若患者在夜班或晚班期间入院，则由ICU学生团队成员完成首次临床检查，相关数据由学生研究人员于次日进行处理和最终确认。有关首次临床检查方案的完整描述，请参见clinicaltrials.gov13。在床旁，如条件允许，会询问患者是否同意立即进行临床检查。书面知情同意书将在后续获取：具体操作请参见步骤1.2和步骤7。
- 体格检查
- 首先确保患者所需的安全/隔离措施：按照医院标准操作程序，使用70%酒精对双手及手腕进行消毒，并在接触患者时佩戴非无菌手套和塑料围裙，或根据需要采取额外防护措施，如穿隔离衣。
- 介绍自己，并在患者未接受镇静、意识清醒且状态适宜的情况下，征求其同意进行检查。向患者说明将要进行的操作。
注意： 在重症监护室住院期间或转至普通病房后，将根据情况向患者本人或在患者无能力时向其近亲属再次正式请求知情同意。此过程在步骤7中有更详细的描述。 - 从床旁监护仪中记录血流动力学参数：心率、呼吸频率、收缩压（SBP）、舒张压（DBP）、平均动脉压（MAP）和中心静脉压（CVP）。
- 记录血氧饱和度（SpO₂）2）以及患者是否接受无创呼吸支持或机械通气。若是，记录呼气末正压（PEEP）和吸入氧浓度（FiO₂）2 (FiO₂2).
- 通过按压皮肤10秒后松开，观察膝部和胸骨部位完全再灌注所需的时间（秒数）来判断再灌注情况。
- 通过用手触诊四肢来判断主观皮肤温度，并评估其为冷或暖。
- 从监护仪上记录膀胱温度，该温度由留置导尿管上的传感器测得。
- 通过将额外的温度传感器放置于足背中部并连接至监测仪，测定足背皮肤温度。完成该测量后，将膀胱温度传感器重新连接至监测仪。
- 若可观察到，使用 Ait-Oufella 膝关节评分量表对斑驳程度进行评分14.
- 记录患者是否接受镇静，若接受，则记录所用药物、泵速及剂量。
- 评估并记录患者的格拉斯哥昏迷评分（GCS）15.
- 根据临床检查结果及合理推断，评估患者在院期间的生存情况、6个月生存率以及返回原居住地的能力。16,17请护士和医生也提供他们的评估，并将所有评估结果记录在病例报告表（CRF）上。
3. 临床检查 2
注意： 第二次临床检查在入院后24小时内进行，包括CCUS测量。该检查始终由接受过CCUS培训的学生研究人员执行，而非ICU学生团队成员。此外，对于符合纳入标准并已完成临床检查1但后续证实仅患有神经系统疾病（例如, 非创伤性蛛网膜下腔出血患者不进行包括经颅超声检查在内的重复测量，最终被排除。
- 获取知情同意。
注意： 根据格罗宁根大学医学中心（UMCG）关于观察性测量的规定，每1st 自2016年1月起，临床检查期间采集的超声图像可在无需明确同意的情况下使用。然而，SICS-II研究的政策是在尽可能早的时机向患者获取知情同意，同时坚持最小化原则 "应激" 向患者充分说明情况，促进医患共同决策，并给予患者足够的时间考虑是否参与。由于大多数患者在入住重症监护室初期无法提供知情同意， "延迟" 通常会获取知情同意。相反，如果他们在检查前或检查后能够提供或拒绝同意，则将不进行相关检查，或相应地删除所有已获取的数据。- 开始检查前，通过评估患者的GCS评分来判断其是否清醒/有意识，并能够与学生研究人员进行互动。向具备能力的患者解释将要进行的检查内容，并提供一份标准化的书面知情同意书，由其签署。
- 若患者因意识障碍、精神能力受限等原因无法征询知情同意，应每日监测其格拉斯哥昏迷评分（GCS），并在可联系到家属时考虑获取家属同意（如步骤7.1所述）。
- 按照临床检查1所述的步骤进行体格检查。
- 对心脏和肺部进行CCUS检查。
注意： 本方案在使用超声设备时适用 材料表，用于胸骨旁长轴切面（PLAX）的心脏探头，以及用于心尖四腔和五腔切面（AP4CH、AP5CH）的心脏相控阵探头。对于其他超声系统，用户应参考其特定设备的操作手册。- 打开机器。登记患者匿名研究编号，开始新检查，并等待自动2D成像模式显示在屏幕上。
- 如果患者穿着衣物，解开其病号服以暴露胸部。必要时，贴上新的心电图（ECG）电极片，并将其连接至超声设备。
- 将心电图导联线从仪器连接至患者床旁监护仪。等待信号稳定后，记录心电图测得的心率于病例报告表（CRF）中。
- 尽可能将患者轻微向左侧旋转体位。这有助于提高心脏和肾脏成像的质量。
注意： 技术注意事项：开始检查前，请点击 配置 按钮，并将图像设置为5个心动周期，深度10–15 cm，图像宽度65°，频率1.7/3.4 MHz。通过点击检查是否选择了正确的探头 探针 按钮 - 在超声探头上涂抹足量超声耦合剂，将探头置于胸骨左侧第3至第5肋间隙处，以二维模式获取胸骨旁长轴切面（PLAX）图像。根据需要调整深度，记录用于左心室流出道测量的图像，并保存。
注意： 左心室的最大宽度应可见，且二尖瓣应充分开放。不应看到瓣膜的任何肌肉组织。在将探头放置于患者胸部之前，应告知患者耦合剂较冷，可能会感到不适，并且会感受到一定压力（尤其是在记录左心室流出道（LVOT）图像时，胸骨周围区域的压力感更为明显）。对于存在肋骨骨折的患者，应注意避免在某些部位施压，以免引起患者不适。 - 在二维模式下，将深度调节至15–20 cm，将探头置于心脏心尖处，位于左侧乳头下方。获取四腔心切面（AP4CH），清晰显示全部四个心腔。保存图像。
- 滚动轨迹球，使光标位于三尖瓣与右心室壁交界处，以获取三尖瓣环平面收缩期位移（TAPSE）。按下 M型超声 当观察到定义的正弦波时，点击按钮以获取正确的图像并保存。保存该图像。
- 将光标移至三尖瓣处，使用轨迹球进行定位。减小图像宽度以提高每秒帧数，这对于获得高质量的右心室S'波形是必要的。按下 TVI 先按按钮，然后 PW 按钮，以获取正确的右心室 S' 图像并保存。
- 从AP4CH切面，将探头向上倾斜（即, 压平图像以获得主动脉瓣五腔心切面，并将主动脉根部显示在屏幕上。保存图像。
- 将光标置于主动脉瓣正上方并按下 PW 点击按钮获取左心室流出道（LVOT）脉冲波多普勒。将光标置于与测量LVOT直径完全相同的位置。保存质量最高的图像（多普勒波形边界清晰，内部为空心，且与逆向血流或二尖瓣血流可明确区分）。这些图像将用于后续计算速度时间积分（VTI），进而计算心输出量（CO）。
注意： 每次测量时应至少获取三个血流波形。若节律不规则，则应至少保存五个波形。 - 使用相同的相控阵心脏探头进行肺部超声检查，将设置调整为频率3.7 MHz，深度15 cm，并仅在2个心动周期内记录图像。根据BLUE方案，将探头置于6个不同位置，探头标记始终朝向12点钟方向。18务必以相同的顺序获取图像，以避免后续查看图像时产生混淆。
- 通过将探头置于第2肋间锁骨中线偏上位置，获取肺部的锁骨中线高位前部切面图像。nd 和 3rd 两侧肋骨。保存每侧的图像。
- 通过将探头置于较低 2 至 3 个肋间隙处，获取肺部的下前方锁骨中线切面。保存每侧的图像。
- 将探头置于患者腋下，获取肺部的中轴切面图像。分别保存两侧图像。
- 心脏和肺部成像完成后，擦去患者胸部多余的凝胶。
- 对下腔静脉和肾脏进行CCUS检查。
- 点击 探针 按钮，并使用轨迹球将活动探头切换为凸阵/曲线阵（腹部）探头，用于下腔静脉和肾脏检查。探头上的指示灯可用于定位，两次测量时均应位于12点钟位置。
- 使用二维模式，将设置调整为深度10–20 cm，频率2.5/5.0 MHz，将探头置于剑突下方，向患者右侧移动约2 cm，应可见下腔静脉。保存图像。
- 将光标置于下腔静脉（IVC）上壁上方且位于管腔外，使用轨迹球并按下 M型超声模式 按钮。保存图像。
- 进行肾脏超声检查时，首先使用二维模式，将深度设置为10–15 cm，频率设置为2.2/4.4 MHz。将探头置于肋骨后方及尾侧区域，使目标肾脏位于图像中央，然后保存图像。
注意： 确保尽可能将探头置于背部位置，以避开肝组织和肠袢。为可靠测量肾脏长度，肾脏边界应清晰可见，且图像中肾中央窦复合体（肾脏回声较强的中心区域）与皮质之间的距离应基本一致。 - 按压 颜色 点击按钮以获取肾脏的彩色多普勒图像，并评估肾血管内的血流情况。使用轨迹球将光标置于肾脏中心部位肾皮质与髓质交界处任何一条多普勒血流清晰可见的动脉上。
- 调整光标角度并按下 PW 按钮。调节信号幅度和对比度 激活模式 如有必要，保存图像。
- 确定静脉信号是否也足够（即, 在 y 轴负半部分可见血流信号），这是后续测量所必需的。如果不可见，重复步骤 3.4.5，将光标置于髓质交界区中部可见静脉血流的静脉上方。保存图像。
- 所有成像操作完成后，断开所有电缆连接，擦去患者和探头上的多余凝胶，为患者重新穿衣或遮盖身体，并使用经超声设备认可的消毒湿巾清洁探头。
4. 临床检查3和4
注意： 第三次和第四次临床检查在患者入院后第3天和第5天进行，前提是患者仍在重症监护室（ICU）内（即, 未发生死亡或转至普通病房的情况。
- 体格检查
- 按照临床检查1所述的步骤进行体格检查。
- 心脏和肺部的CCUS检查
- 根据步骤3.3进行心脏和肺部的超声检查。仅需获取一次LVOT，因其为静态测量值，故无需在临床检查3和4中重复记录。
- 下腔静脉（IVC）和肾脏的CCUS检查
- 根据步骤3.4进行下腔静脉和肾脏的超声检查。仅需获取一次肾脏长度，因其为静态测量值，故无需在临床检查3和4中重复记录。
5. 超声检查的测量与分析
注意：临床检查期间保存的图像将在每次检查后用于测量所需的变量。测量值将记录在病例报告表（CRF）上，并转录至在线临床患者数据管理系统中。除将用于后续验证的原始图像外，还应保存已进行测量且测量结果可见的图像。
- 左心室流出道测量
- 点击 探针 单击按钮以选择心脏换能器，从而开始测量。
- 使用步骤 3.3.5 中保存的图像，当瓣膜完全打开时暂停图像。
- 单击 测量 按钮，然后选择 心脏-左心室流出道直径 在右侧菜单中选择相应选项，以开始测量。
- 光标出现后，在舒张末期于主动脉瓣瓣口基底部两侧内缘之间选择两点。保存图像。
注意：必须在心输出量（CO）测量之前完成并保存左心室流出道（LVOT）的测量，以便仪器能够自动计算结果。
- 心输出量测量
- 使用步骤 3.3.10 中保存的图像，描记左心室输出道。将水平扫描速度调整为 100 cm/s。
- 选择三个形态良好、边界清晰且与心电图对齐的空心波。单击 测量 按钮，并使用轨迹球进行选择 心脏-主动脉-左心室流出道追踪 选项
- 沿基线开始和结束描记波形线，超声仪器将自动计算心输出量（CO）。重复此过程三次，并保存该图像。
注意： 若节律不规则，记录连续五个波形测得的平均 CO 值。
- TAPSE
- 使用在步骤 3.3.7 中保存的 M 型图像，单击 测量 按钮，并使用轨迹球进行选择 心脏-维度-三尖瓣环平面收缩 excursion 右侧菜单中的选项。
- 将光标首先置于清晰的正弦波最低点，然后置于最高点。两点之间的差值（即TAPSE）应显示在屏幕左上角。对三个正弦波重复此操作，并取三次TAPSE测量值的平均值。保存图像。
- 右心室收缩期位移（RV S'）
- 使用步骤 3.3.8 中保存的图像，单击 Caliper 按钮，并将光标置于一条轮廓清晰的曲线的最高峰处。对三条曲线重复此操作并取平均值。保存图像。
- Kerley B线伪影评估
注意： 作为正常肺表面的水平A线可作为检测B线的参考。B线起源于胸膜，与A线相比呈高回声。- 调整图像的对比度和/或增益。B线在保存的图像中并不总是立即可见。
- 确定并记录所获得的六幅图像中每幅的克氏B线数量。由于B线数量不会保存在机器中，因此必须立即记录在病例报告表（CRF）上（范围为0至5）。
- 下腔静脉直径与塌陷率
- 点击 探针 点击按钮选择腹部探头以开始测量。
- 使用步骤 3.4.2 中保存的二维图像，单击 Caliper 按下按钮，测量下腔静脉进入右心房处远端2 cm位置的下腔静脉壁内径距离。此即为下腔静脉直径，请保存该图像。
- 使用步骤 3.4.3 中保存的 M 模式图像，单击 Caliper 按下按钮，测量下腔静脉呼气和吸气时的直径。保存此图像。
注意： 下腔静脉的呼气相和吸气相直径分别为M型超声图像中观察到的最大和最小直径。
- 肾脏长度与血流量
- 使用步骤 3.4.4 中保存的 2D 图像，单击 Caliper 点击按钮，绘制一条从肾脏皮质尾端到头端的最长直线。此即为肾脏长度（单位：cm），将该结果记录于病例报告表（CRF）中。保存此图像。
- 使用步骤 3.4.6 中保存的多普勒图像，分析基线以下可见的静脉血流波形，判断其为连续性、单相性或双相性。将结果记录在病例报告表（CRF）中。
- 使用步骤 3.4.6 中保存的图像，单击 测量 按钮，并使用轨迹球进行选择 腹部-肾脏-PS/ED/RI 右侧菜单中的选项。
- 将光标置于y轴正半轴搏动血流波形的峰值和最低点处。
注意： G6 机器可在存储连续脉动血流波形的情况下，自动计算多普勒肾阻力指数（RRI），计算公式为：RRI = （收缩期峰值流速 — 舒张末期流速）/ 收缩期峰值流速。保存超声设备屏幕上显示测量结果的图像。 - 使用步骤 3.4.6 或 3.4.7 中保存的图像，单击 Caliper 按钮，首先将光标置于峰值最大流速处，然后置于谷值处的最大流速处（即, 舒张末期19测量完成后保存图像。
注意： 静脉阻抗指数（VII）的计算公式为：VII = （收缩期峰值流速 — 舒张末期流速）/ 收缩期峰值流速20,21单相血流情况下无法记录到第七相，因为此时仅可见一个峰，无法区分舒张期和收缩期。
6. 超声图像的数据注册、存储与验证
注意： 如图1所示，数据登记在每次临床检查后进行。以下描述了将从测量、临床检查以及从电子健康记录中获取的生化信息（表2）输入到研究对象的匿名在线文件中的操作步骤。
- 登录在线安全的患者管理系统，打开最近纳入患者的病案。登记血气分析值、常规血清指标、血清肾功能指标以及24小时尿液分析结果。所有获取指标的列表及操作说明见表2。
- 验证心脏CCUS图像。
注意：该验证由心血管影像核心实验室的独立专家根据EACVI指南22进行。对学生研究人员所获取图像的质量进行评估，并重复测量操作，以确保容积测量和速度曲线描记达到所需质量标准。- 在心电图信号所示舒张末期，于主动脉瓣下方进行左心室流出道（LVOT）测量。
- 在心尖五腔心（AP5CH）切面追踪取自左心室流出道的脉冲多普勒（PW）信号，以计算左心室每搏输出量和左心室心输出量（CO）。
- 对下腔静脉（IVC）和肾脏的所有图像及测量结果进行验证。该步骤应由一名独立的、经验丰富的腹部放射科医师完成。若在临床检查过程中难以获得理想图像，可邀请独立腹部放射科医师执行CCUS检查，此时不再进行额外验证。
7. 患者随访
- 知情同意的登记
- 若在任何临床检查期间或临床检查方案结束后但患者仍在院期间获得了患者或其家属的同意，请在患者数据管理系统中进行登记，并上传手写签名的知情同意书。
- 若患者拒绝同意，请在患者数据管理系统中登记拒绝情况及未获得同意的原因，并通知研究协调员，由其删除所有患者数据。
- 死亡数据
- 对于住院期间死亡的患者，直接从电子病历中登记死亡情况及相关死因。
- 对于未发生院内死亡的患者，从荷兰市政登记系统获取死亡数据，该系统每90天更新一次。
结果
这些代表性结果的目的是说明该方案的可行性。
患者
在2018年5月14日至2018年8月15日期间，共有663名患者被收入重症监护室（ICU）。其中，208名患者符合纳入标准（排除原因见图4）。有49名患者因正在进行复苏抢救而无法实施经胸心脏超声检查（CCUS），故被排除；7名患者拒绝参与研究（未签署知情同意书），另有4名患者因体位因素（如机械通气期间处于俯卧位）或大面积伤口接受负压辅助闭合治疗等原因无法完成CCUS检查。最终共纳入138名患者，其数据用于分析。
心脏和肾脏超声成像的验证与图像质量
计划对心脏成像进行广泛的验证。肾脏超声成像的验证工作已经启动。截至目前，已完成对21例患者（占15%）的图像验证。其中18例患者（占86%）的图像质量达到可接受标准。所有图像未通过审核的原因均已记录，并反馈给执行超声检查的研究人员。同时记录执行超声检查的研究人员姓名，以便后续使用组内相关系数（Intraclass Correlation Coefficient, ICC）评估观察者间和观察者内的一致性。具体的统计学方法将在我们的统计分析计划中详细说明，如同在SICS-I12研究中所采用的方式。
示例病例：患者X，中年女性
患者X因意识障碍和低血压被发现后入院。所有采集的测量数据见表1。所有变量均在规定时间内完整获取，无数据缺失，表明本方案具有可行潜力。入院后3小时内完成了首次临床检查。检查时患者处于镇静状态，已气管插管，并需接受血管活性药物治疗。第二次临床检查在10小时后进行，显示在输注700 mL液体后生命体征趋于稳定，血管活性药物剂量已下调。CCUS检查及生化分析显示心脏、下腔静脉（IVC）及肾功能均正常（图5、图6和图7）。在T3时间点（即两天后），血管活性药物已停用，但累积正液体平衡升至6升，同时心输出量（CO）增加、下腔静脉增宽，且血清肌酐升高，提示肾灌注及肾功能下降。在T4时间点（即入院后第5天），液体平衡和血清肌酐水平进一步升高，患者进展为3期急性肾损伤（AKI）。患者于入院后第7天因病因未明的多器官功能衰竭死亡。
图 1：SICS-II 研究概览。从患者进入重症监护室（ICU）到最终数据登记阶段的 SICS-II 研究时间线。请点击此处查看本图的放大版本。
图 2：临床检查 1 的病例报告表（CRF）。由重症监护病房（ICU）团队学生或学生研究人员在进行首次临床检查时填写的病例报告表（CRF）。请点击此处查看此图的放大版本。
图3：第二次、第三次和第四次临床检查的病例报告表（CRF）。由重症监护室（ICU）团队学生或学生研究人员在进行第二次、第三次和第四次临床检查时填写。 请点击此处查看此图的放大版本。
图 4： SICS-II 患者纳入与排除流程图。该流程图描述截至 2018 年 8 月 15 日 SICS-II 研究中患者纳入与排除的标准。请点击此处查看此图的高清版本。
图5：心尖切面显示心脏功能的变化。（A）在临床检查2（T=2）期间进行CCUS时，AP4CH切面的心脏图像；（B）T=2时心脏VTI脉冲波信号图像，显示心输出量（CO）为5.6 L/min；（C）在临床检查3（T=3）期间进行CCUS时，AP5CH切面的心脏图像；（D）T=3时心脏VTI脉冲波信号图像，显示心输出量（CO）为8.3 L/min。请点击此处查看此图的放大版本。
图6：用于直径测量的下腔静脉（IVC）M型图像。图像上方显示实时的下腔静脉，下方显示代表下腔静脉直径变化的M型图像，由此可计算其塌陷程度。 请点击此处查看该图的放大版本。
图7：肾脏超声检查的各个要素。（A）连续性肾脏超声（CCUS）期间右肾的图像；（B）上方显示肾动脉中的多普勒血流，下方显示用于计算肾阻力指数的血流波形；（C）上方显示肾静脉中的多普勒血流，下方显示用于计算静脉阻抗指数的血流波形；（D）显示肾脏长度测量的图像。请点击此处查看此图的放大版本。
| 变量 | T1 第1天，00:38 | T2 第1天，10:53 | T3 第3天，10:14 | T4 第5天，10:20 |
| 心率（次/分钟） | 110 | 124 | 122 | 98 |
| 呼吸频率（次/分钟） | 24 | 15 | 26 | 12 |
| 收缩压（mmHg） | 100 | 115 | 130 | 118 |
| 舒张压（mmHg） | 61 | 69 | 66 | 65 |
| 平均动脉压（mmHg） | 73 | 80 | 84 | 81 |
| 累积液体平衡（mL） | 0 | 704 | 7272 | 12338 |
| 机械通气 | PEEP 5, FiO2 40% | PEEP 5, FiO2 40% | PEEP 5, FiO2 30% | PEEP 5, FiO2 30% |
| 胸骨处毛细血管再充盈时间（秒） | 1.5 | 2 | 4 | 3 |
| 中心体温（◦C） | 37.6 | 37.5 | 38.0 | 37.4 |
| 前一小时尿量（mL） | 117 | 60 | 0 | 10 |
| 使用的正性肌力药物 | 去甲肾上腺素 0.1 mg/ml 3.0 ml/h | 去甲肾上腺素 0.1 mg/ml 1.0 ml/h | 无 | 无 |
| 使用的镇静药物 | 丙泊酚 20 mg/ml 5.0 ml/h | 无 | 无 | 无 |
| APACHE IV 评分 | 92 | 88 | 87 | 90 |
| SOFA 评分 | 8 | 8 | 5 | 8 |
| 左室流出道内径（cm） | N.A. | 2.4 | 2.4 | 2.4 |
| 心输出量（L/min） | N.A. | 5.6 | 8.34 | 9.89 |
| 三尖瓣环收缩期位移（TAPSE，mm） | N.A. | 25 | 26 | 21 |
| 右心室 S’ 波速度（cm/s） | N.A. | 14 | 15 | 12 |
| 下腔静脉吸气相直径（cm） | N.A. | 1.14 | 1.24 | 1.10 |
| 下腔静脉呼气相直径（cm） | N.A. | 1.27 | 1.38 | 1.50 |
| Kerley B 线（总数） | N.A. | 6 | 2 | 4 |
| 肾脏长度（cm） | N.A. | 10.59 | N.A. | N.A. |
| 肾内静脉血流模式 | N.A. | 连续性 | 连续性 | 连续性 |
| 多普勒肾阻力指数（RI） | N.A. | 0.61 | 0.75 | 0.70 |
| VII | N.A. | 0.33 | 0.56 | 0.68 |
表1：一名随机的SICS-II患者。患者X，中年女性，因意识障碍被发现后收入重症监护室（ICU）。缩写：bpm = 次/分钟，CRT = 毛细血管再充盈时间，LVOT = 左心室流出道，TAPSE = 三尖瓣环收缩期位移，RV S' = 右心室收缩期位移，IVC = 下腔静脉，RRI = 肾阻力指数，VII = 静脉阻抗指数，N.A. = 不适用。
| 变量 | 单位 | 来源 | 获取时间 |
| 乳酸 | mmol/L | 动脉血气分析 | 来自常规临床护理，尽可能接近每次临床检查，最大时间差不超过12小时 |
| 氯离子 | mmol/L | 动脉血气分析 | 来自常规临床护理，尽可能接近每次临床检查，最大时间差不超过12小时 |
| pH | 动脉血气分析 | 来自常规临床护理，尽可能接近每次临床检查，最大时间差不超过12小时 | |
| PCO2 | kPa | 动脉血气分析 | 来自常规临床护理，尽可能接近每次临床检查，最大时间差不超过12小时 |
| PaO2 | kPa | 动脉血气分析 | 来自常规临床护理，尽可能接近每次临床检查，最大时间差不超过12小时 |
| HCO3- | mmol/L | 动脉血气分析 | 来自常规临床护理，尽可能接近每次临床检查，最大时间差不超过12小时 |
| 血红蛋白 | mmol/L | 动脉血气分析 | 来自常规临床护理，尽可能接近每次临床检查，最大时间差不超过12小时 |
| 白细胞 | 10 x 10-9/L | 血清分析 | 来自常规临床护理，尽可能接近每次临床检查，最大时间差不超过12小时 |
| 血小板 | 10 x 10-9/L | 血清分析 | 来自常规临床护理，尽可能接近每次临床检查，最大时间差不超过12小时 |
| 高敏肌钙蛋白 | ng/L | 血清分析 | 来自常规临床护理，尽可能接近每次临床检查，最大时间差不超过12小时 |
| 天冬氨酸氨基转移酶（ASAT） | U/L | 血清分析 | 来自常规临床护理，尽可能接近每次临床检查，最大时间差不超过12小时 |
| 丙氨酸氨基转移酶（ALAT） | U/L | 血清分析 | 来自常规临床护理，尽可能接近每次临床检查，最大时间差不超过12小时 |
| 总胆红素 | umol/L | 血清分析 | 来自常规临床护理，尽可能接近每次临床检查，最大时间差不超过12小时 |
| 肌酐 | umol/L | 血清分析 | 所有测量值均从进入重症监护室（ICU）开始时获取 |
| 尿量 | ml | 24小时尿液收集 | 所有测量值均从进入重症监护室（ICU）开始时获取 |
| 肌酐 | mmol/24 h | 尿液分析 | 所有测量值均从进入重症监护室（ICU）开始时获取 |
表2：获得的生化指标列表。 本研究中收集的所有患者生化指标均列于此处。
讨论
所有检查均需根据方案进行。体格检查只有在按照预先规定的定义执行时才具有价值23。实验室指标应按照方案收集，以获取全部数值。清晰且可解读的CCUS图像对于回答本研究的研究问题至关重要，具体如步骤3.3所述。若获得的图像质量较差，则无法进行步骤5中描述的测量与分析，重复测量的目的也将失去意义。为尽量降低获得低质量图像的风险，采取了三项重要措施。首先，本研究中执行CCUS的学生研究人员由一名经验丰富的心脏重症监护医师进行培训。文献表明，短期培训项目足以使操作者获得CCUS的基本操作能力24。其次，学生研究人员在最初20次检查过程中由一名高年级学生研究人员进行监督，以便获得现场操作反馈。最后，所有获取的心脏和肾脏图像将分别由心脏影像核心实验室的独立专家和一名经验丰富的腹部放射科医师重新评估和确认，以确保数据的可靠性。
为确保图像质量，研究人员还需注意其他方面。有时需要重新涂抹超声耦合剂或调整探头位置，以使探头与患者皮肤实现更佳接触，从而保证最佳图像质量。此外，应留出充足时间以获取最理想的图像；若存在疑问，可咨询高级研究人员，即, 在临床检查完成之前，应咨询有监督资质的心脏重症监护医师或核心实验室技术人员。通过强制执行所展示的标准化步骤，可确保对所有超声图像进行持续评估和验证。 图1此外，学生研究人员与专家经常交换反馈意见，从而能够快速实施方案修改，进一步提高图像和测量结果的质量。这种频繁的验证使得系统性误差易于被发现，以便相应地调整未来学生研究人员的CCUS培训内容。此外，向所有团队成员开放的月度会议有助于对方案进行全面评估，并在必要时进行修改。
全天候提供患者筛选和入组是本研究成功实施的另一个关键要素。这只有通过配备一支专职的学生研究人员团队、一个庞大的学生支持团队，以及与重症监护室（ICU）医护人员的良好协调才能实现。这种协调通过医护人员与研究人员之间定期的低风险沟通进行，以探讨可能的改进措施，从而优化与常规医疗的协作。
该方案的一个局限性在于，成功实施CCUS依赖于预设探头放置位置的可及性。在SICS-I期间已发现，当患者需要放置引流管、纱布或伤口敷料而遮挡了理论上的最佳超声心动图声窗时，无法进行心脏CCUS。1此外，获得合适的肋下声窗的可能性 通过 经胸超声心动图既往已在普通ICU人群中显示出对下腔静脉测量可能存在局限性25该方案要求在不同时间点进行各项检查，需全天候（24/7）开展工作，这可能构成一项潜在局限，因为部分医疗中心可能不具备相应条件。即便在乌得勒支大学医学中心（UMCG）这类大型学术医院，确保全天候运作也已导致研究启动的延迟。超声测量本身存在的另一项固有局限是测量结果的观察者间变异。为确保患者能够全天候被纳入研究，由同一位研究人员完成所有受试者的全部临床检查是不可行的。本研究力求由同一位研究人员完成同一患者的所有超声测量，以尽量减少个体水平上的变异，但对于整个队列而言，观察者间变异仍是一个需要关注的问题。
多器官超声成像是一种快速、安全且有效的方法，可用于观察器官的灌注和功能。它是一种便捷的工具，所有医务人员都应能够使用，通常基于简单、标准化的方案进行少数几项测量即可获得可靠的结果。
此外，大多数评估超声检查（尤其是超声心动图）应用的观察性研究均为回顾性研究，或仅纳入少量患者。26 本方案可对未经筛选的危重病患者群体进行全天候的结构化筛查，并可定义其中感兴趣的亚群，从而能够同时开展多项研究问题的探讨。
此外，尽管已知重症监护中的临床变量具有高度动态性且相互影响，但大多数研究仅探讨了特定器官单一超声测量指标的附加价值27,28。本方案是首个聚焦于重复测量、全身超声及静脉淤血的研究。我们预期SICS-II将更准确地反映患者在ICU住院期间的血流动力学状态。
目前SICS所采用的结构可广泛应用于多种场景，且正在研究增加其他要素。其优势在于将基础研究路线与适应性路线相结合，可在病例报告表（CRFs）中轻松添加新的变量，从而便于探索新的研究问题。这种适应性的一个实例是通过形变成像技术对心室壁进行广泛的评估，即, 在特定患者亚群中，短期内对常规方案进行调整。
此外，目前患者入组仅在重症监护病房（ICU）进行，导致部分患者的诊疗过程被遗漏。ICU患者通常首先被收治于急诊科（ED），在离开ICU后还会转入普通病房继续治疗。因此，SICS旨在通过在患者抵达急诊科时即开始入组，从患者初次入院起就记录干预措施和血流动力学功能，从而更早地纳入患者。此外，目前也在计划于患者从ICU转至普通病房后继续进行重症监护超声检查（CCUS），以确保所有患者在每个预设的研究时间点均可获得测量数据。另一个重要方面是该方案向其他中心的可扩展性：由于其操作简便，各中心可轻松采用并自行启动入组工作。
最后，结构化CCUS方案的开发与成功实施也可能具有临床意义。尽管目前仅用于研究目的，但在经过建议的短期培训后，该方案可由医生应用于临床CCUS。随后值得关注的是，若为（缺乏经验的）医师提供更便捷的CCUS培训，是否能够减少额外的诊断性检查。
披露
作者无任何利益冲突需要披露。
致谢
我们谨向所有参与SICS-I研究并参加本方案讨论会的SICS研究组成员表示感谢。同时，我们还要感谢重症监护科的研究办公室及其协调员提供的支持，特别是W. Dieperink博士和M. Onrust。此外，我们还要感谢ICU学生团队以及学生研究人员，他们迄今为止已系统地将患者纳入SICS-II研究，包括J. A. de Bruin、B. E. Keuning和drs. K. Selles。
材料
| 姓名 | 公司 | 目录编号 | 评论 |
|---|---|---|---|
| 超声波仪器 | GE Healthcare | 0144VS6 | 超声波仪器，GE Vivid S6 |
| 超声波仪器 | GE Healthcare | 3507VS6 | 超声波仪器，GE Vivid S6 |
| 超声波仪器 | GE Healthcare | 0630VS6 | 超声波仪器，GE Vivid S6 |
| 超声耦合剂 | Parker | 01-08 | Aquasonic 100 超声传导凝胶 |
| 温度探头 | DeRoyal | 81-010400EU | 皮肤温度传感器 |
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