1-芳基-1H-吡唑-5-胺类化合物通过芳基肼与3-氨基-2-丁烯腈或α-氰基酮在1 M HCl溶液中，使用微波反应器反应制备。大多数反应在10–15分钟内完成，可直接获得纯净产物 通过 真空过滤，典型分离产率为70-90%。
需要JoVE订阅才能观看此内容。 请登录或开始免费试用
本文内容
摘要
摘要
开发了一种用于制备多种1-芳基-1H-吡唑-5-胺的合成方法。该方法通过微波介导，具有高效利用时间和资源的优点，并以水作为溶剂。将3-氨基巴豆腈或适当的α-氰基酮与芳基肼混合，溶于1 M HCl中，随后在微波反应器中于150 °C加热，通常反应10–15分钟。反应完成后，用10% NaOH溶液将反应体系碱化，再通过简单的减压过滤即可分离得到目标产物。该反应以水为溶剂，操作简便，适用于规模化制备，且该方法对多种官能团均具有良好的重现性。典型的分离产率范围为70–90%，反应可在毫克至克级规模进行，产率基本不受影响。这些分子及其衍生物的应用广泛，包括杀虫剂、抗疟药物以及化疗药物等众多领域。
引言
简化合成1-芳基-1H吡唑-5-胺类化合物因其小分子具有多种应用而备受关注，它们存在于激酶抑制剂中1抗生素2，农药3以及许多其他具有生物活性的化合物4,5这些化合物的合成路线众多，但大多数方法涉及复杂的分离与纯化技术。一种常见方法是将芳基肼与3-氨基巴豆腈在醇溶液或水溶液中回流反应，随后进行纯化。 通过 色谱法和/或重结晶6,7,8,9,10少数孤立的报道描述了使用微波辐射合成这些化合物的方法，但均需长时间加热，与先前报道的其他方法相比优势甚微。11,12.
尽管这类化合物具有实用性，但市面上可购买到的1-芳基-1H-吡唑-5-胺类化合物种类有限。我们近期成功利用微波反应器合成了含氮杂环化合物13，并由此决定探索一种适用于吡唑-5-胺类似物的相關方法。本文中，我们详细描述了通过芳基肼与3-氨基-2-丁烯腈或α-氰基酮在1 M HCl条件下经微波辐射反应制备1-芳基-1H-吡唑-5-胺的方法。该方法的优势包括反应时间短，且能够引入多种官能团，如卤素、氰基、酚羟基、砜基和硝基14。
访问受限。请登录或开始试用以查看此内容。
方案
警告：使用前请查阅所有相关的材料安全数据表（MSDS）。使用微波反应仪时，应遵循所有适当的安全操作规程，包括查阅微波反应仪的操作规程以及佩戴个人防护装备（安全眼镜、手套、实验服、长裤、封闭式鞋头的鞋子）。本实验方案设计用于芳基肼与3-氨基-2-丁烯腈或α-氰基酮的反应。应根据反应规模，按照制造商的说明选择合适的微波反应瓶和搅拌子。
1. 反应混合物的制备
注意：以下4-氟苯肼盐酸盐与3-氨基巴豆腈在2 mmol规模下的反应具有代表性。当使用α-氰基酮替代3-氨基巴豆腈时，操作步骤相同14。
- 取一个微波反应专用的玻璃小瓶，该小瓶已预先在玻璃器皿烘箱中干燥过夜，并加入合适的搅拌子。
- 向该微波小瓶中加入 0.325 g 盐酸-4-氟苯肼（1 当量，2 mmol）和 0.164 g 3-氨基巴豆腈（1 当量，2 mmol）。
- 加入 5 mL 1 M HCl，使起始反应物的浓度为 0.4 M。使用磁力搅拌器确保非均相悬浮液充分搅拌。若反应物溶解性较差，导致反应混合物无法有效搅拌，可额外加入溶剂。必要时将反应液转移至更大的小瓶中，以避免超过微波反应仪操作手册中规定的推荐溶剂体积。
2. 在微波反应器中加热反应
- 使用适当的压盖工具，用微波瓶盖将微波瓶密封。
- 将微波瓶放入微波反应器中。设置微波反应条件：时间（10 分钟）、温度（150 °C）和吸收功率（非常高）。
注意：加热过程中需密切关注反应器压力。压力突然下降可能表明存在泄漏和/或容器损坏。 - 待反应完成冷却后（< 40 °C），从微波反应器中取出微波瓶。
- 使用适当的启封工具取下瓶盖。
3. 通过真空过滤分离产物
- 在通风良好的通风橱中，将微波反应瓶固定在搅拌器上方。
- 加入2 mL 10% NaOH溶液，边加边搅拌，使溶液呈碱性并立即析出产物。溶液的pH值应为 >10，以pH试纸指示为准。超声处理并用刮刀刮擦小瓶，有助于混合并使产物从容器壁上脱离。
注意：某些产物会从碱性溶液中析出油状物。若发生此情况，用约20 mL去离子水将溶液转移至分液漏斗中，再用二氯甲烷或乙酸乙酯萃取3次。合并有机相，干燥后蒸发溶剂，得到产物。 - 设置真空过滤装置以分离析出的固体产物。使用去离子水冲洗微波反应管中残留的产物，并洗涤分离得到的固体产物。
- 将产物在实验台或干燥器中静置过夜使其干燥。分离产率通常为70-90%。14.
- 获取一个 1CDCl₃ 中的¹H NMR 谱图3 以确认产物的身份和纯度。
访问受限。请登录或开始试用以查看此内容。
结果
在本实验中，3-氨基巴豆腈与4-氟苯肼盐酸盐反应生成1-(4-氟苯基)-3-甲基-1H-吡唑-5-胺（图1）。如图2a所示，起始原料在微波反应管中的混合物在1 M HCl溶剂中形成非均相悬浮液。建议在磁力搅拌器上预先搅拌数秒，以确保搅拌子能够自由旋转。微波反应完成后，溶液变为均一混合物，如图2b所示。搅拌并加入足量10% NaOH溶液使体系呈碱性后，产物将迅速从溶液中析出，如图2c所示。随后可通过过滤收集沉淀，并用去离子水洗涤，干燥后得到如图2d所示的固体产物。若产物以油状物析出（图2e），则可改用...
访问受限。请登录或开始试用以查看此内容。
讨论
通过将α-氰基酮或3-氨基巴豆腈与芳基肼在1 M HCl中混合，并在微波反应器中将溶液加热至150 °C，制备了一系列1-芳基-1H-吡唑-5-胺类化合物。几乎所有化合物均在10–15分钟内合成完成，反应最慢的底物也仅需加热35分钟14。以水作为溶剂可实现溶液的快速加热，同时减少了有害有机溶剂的使用。
微波反应器中当然可以实现更高的温度和压力，但为了安全起见，反应混合物仅加热至150 °C，以使操作压力保持在10 bar以下。更高的温度有望缩短反应时间，许多商用微波反应器能够承受更高的压力。然而，我们的经验表明，当压力超过15 bar时，反应容器失效的频率显著增加，且某些有机反应物在较高温度下会发生分解。
某些底物在1 M HCl中溶解度有限，但随着反应的进行逐渐溶解图2）。然而，如果底物在反应容器中无法显著溶解，则可能导致搅拌子卡住，从而导致反应失败。与所有微波反应一样，充分搅拌对反应成功至关重要，因...
访问受限。请登录或开始试用以查看此内容。
披露
作者无任何利益冲突需要披露。
致谢
本研究由比尔和琳达·弗罗斯特基金资助。
访问受限。请登录或开始试用以查看此内容。
材料
| 姓名 | 公司 | 目录编号 | 评论 |
|---|---|---|---|
| 2-5 mL 微波反应瓶套装 | Chemglass | CG-4920-01 | 套装包含合适的搅拌子和 20 mm 铝密封盖 |
| Biotage Initiator+ 微波合成仪 | Biotage | 356007 | 包含压盖器和开盖工具。 |
| 超声波清洗器 | Kendal | Ultrasonic Cleaner GB-928 | |
| 玻璃器皿烘箱 | Quincy Lab | 20GC | |
| 4-氟苯肼盐酸盐 | Fisher | AC119590100 | |
| 3-氨基巴豆腈 | Fisher | AC152451000 | |
| CDCl₃ | Cambridge Labs | DLM-7-100 | 氘代度 99.8% |
| 浓盐酸 | Fisher | A144SI-212 | 用于配制 1 M HCl 溶液 |
| 氢氧化钠颗粒 | Fisher | S318-100 | 用于配制 10% NaOH 溶液 |
参考文献
- Gradler, U., et al. Fragment-based discovery of focal adhesion kinase inhibitors. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 23 (19), 5401-5409 (2013).
- Chandak, N., Kumar, S., Kumar, P., Sharma, C., Aneja, K. R., Sharma, P. K. Exploration of antimicrobial potential of pyrazolo[3,4-b]pyridine scaffold bearing benzenesulfonamide and trifluoromethyl moieties. Medicinal Chemistry Research. 22 (11), 5490-5503 (2013).
- Huo, J., et al. Synthesis and biological activity of novel N-(3-furan-2-yl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) amides derivatives. Chinese Chemical Letters. 27 (9), 1547-1550 (2016).
- Anand, D., et al. Antileishmanial activity of pyrazolopyridine derivatives and their potential as an adjunct therapy with miltefosine. Journal of Medicinal Chemistry. 60 (3), 1041-1059 (2017).
- Eldehna, W. M., El-Naggar, D. H., Hamed, A. R., Ibrahim, H. S., Ghabbour, H. A., Abdel-Aziz, H. A. One-pot three-component synthesis of novel spirooxindoles with potential cytotoxic activity against triple-negative breast cancer MDA-MB-231 cells. Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry. 33 (1), 309-318 (2017).
- Briebenow, N., et al. Identification and optimization of substituted 5-aminopyrazoles as potent and selective adenosine A1 receptor antagonists. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 20 (19), 5891-5894 (2010).
- Marinozzi, M., et al. Pyrazole[3,4-e][1,4]thiazepin-7-one derivatives as a novel class of Farnesoid X Receptor (FXR) agonists. Bioorganic & Medicinal Chemistry. 20 (11), 3429-3445 (2012).
- Ochiai, H., et al. Discovery of new orally available active phosphodiesterase inhibitors. Chemical and Pharmaceutical Bulletin. 52 (9), 1098-1104 (2004).
- Ganesan, A., Heathcock, C. H. Synthesis of unsymmetrical pyrazines by reaction of an oxadiazinone with enamines. Journal of Organic Chemistry. 58 (22), 6155-6157 (1993).
- Sumesh, R. V., et al. Multicomponent dipolar cycloaddition strategy: combinatorial synthesis of novel spiro-tethered pyrazolo[3,4-b]quinoline hybrid heterocycles. ACS Combinatorial Science. 18 (5), 262-270 (2016).
- Bagley, M. C., Davis, T., Dix, M. C., Widdowson, C. S., Kipling, D. Microwave-assisted synthesis of N-pyrazole ureas and the p38α inhibitor BIRB 796 for study into accelerated cell ageing. Organic & Biomolecular Chemistry. 4 (22), 4158-4164 (2006).
- Su, W., Lin, T., Cheng, K., Sung, K., Lin, S., Wong, F. An efficient on-pot synthesis of N-(1,3-diphenyl-1H-pyrazol-5-yl)amides. Journal of Heterocyclic Chemistry. 47 (4), 831-837 (2010).
- Eagon, S., Anderson, M. O. Microwave-assisted synthesis of tetrahydro-β-carbolines and β-carbolines. European Journal of Organic Chemistry. (8), 1653-1665 (2014).
- Everson, N., et al. Microwave synthesis of 1-aryl-1H-pyrazole-5-amines. Tetrahedron Letters. 60 (1), 72-74 (2019).
访问受限。请登录或开始试用以查看此内容。
重印与许可
