利用手性金属-有机框架（MOFs）开发非均相不对称催化剂

摘要

本文介绍了一种通过比较化学计量与催化羰基-烯反应来验证金属有机框架催化剂活性位点的方案，以确定反应发生在金属有机框架的内表面还是外表面。

摘要

在对映选择性催化反应体系中，通过金属有机框架（MOF）基催化剂的反应位点验证，孔径大小以及反应位点处手性环境的均一性对底物尺寸的识别具有重要意义。因此，有必要建立一种用于验证MOF基催化剂反应位点的方法以研究该问题。通过比较两种不同类型羰基-烯反应中底物尺寸与反应速率的关系，并结合两种不同的MOF材料，实现了基于孔径大小的底物尺寸识别。利用这些MOF催化剂，比较了两类反应（Zn介导的计量反应与Ti催化的羰基-烯反应）在两种不同介质中的性能表现。采用所提出的方法发现，整个MOF晶体均参与了反应，且在计量反应条件下，晶体内部孔道在实现手性控制方面发挥了重要作用。通过用于Zn介导计量反应体系的颗粒尺寸控制方法，证实了MOF催化剂手性环境的均一性。所提出的催化反应方案揭示，无论底物尺寸如何，反应主要发生在催化剂表面，从而明确了MOF基多相催化剂中的真实反应位点。该MOF催化剂反应位点的验证方法为设计和开发多相不对称MOF催化剂提供了多种重要考量因素。

引言

金属有机框架材料（MOFs）被认为是一种可用于化学反应的有用非均相催化剂。已有大量文献报道了MOFs在对映选择性催化中的不同应用^{1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19}。然而，目前仍不确定这些反应是在MOFs的内表面还是外表面发生的。近期研究对可用表面积的利用以及扩散受限问题提出了质疑^20,21,22,23。一个更为突出的问题是，MOF晶体中每个孔腔位置的不对称环境各不相同。这种不对称环境的异质性意味着反应产物的立体选择性取决于反应位点²⁴。因此，设计高效的对映选择性催化剂需要明确反应发生的具体位置。为此，必须确保反应仅发生在MOF的内表面或仅发生在其外表面，同时保持内部结构完整。MOFs的多孔结构及其含有手性活性位点的大比表面积，可被有效用于对映选择性催化。正因如此，MOFs是固载型非均相催化剂的理想替代品²⁵。如果反应并未在MOFs内部发生，则需要重新评估其作为非均相催化剂的应用。反应位点的位置至关重要，孔腔尺寸同样重要。在多孔材料中，孔腔尺寸决定了可进入的底物分子大小。已有部分基于MOF的催化剂研究忽略了孔腔尺寸的问题²⁵。许多基于MOF的催化剂将体积较大的催化物种（例如 Ti(O-iPr)₄）引入原始框架结构中^3,8,13。当在原始框架结构中引入体积较大的催化物种时，孔腔尺寸会发生改变。由于大体积催化物种导致孔腔尺寸减小，底物分子难以充分扩散进入MOFs内部。因此，在这些情况下，必须考虑MOFs孔腔尺寸对底物分子大小的筛选作用。MOFs催化的反应常常难以提供反应发生在MOF孔腔内部的确凿证据。一些研究表明，尺寸大于MOF孔腔的底物仍能顺利转化为预期产物，这似乎存在矛盾^8,13。这些结果可解释为底物的功能基团与催化位点接触后即引发催化反应。在这种情况下，底物无需扩散进入MOFs内部；反应发生在MOF晶体的表面²⁶，而孔腔尺寸并不直接参与基于分子大小的底物识别过程。

为了确定金属有机框架（MOFs）的反应位点，选择了一种已知的路易斯酸催化的羰基-烯反应²使用3-甲基橙花醛及其同系物作为底物，四种类型的对映选择性羰基-烯反应（图1) 被研究²⁷反应此前已有报道，可分为两类：一类是使用锌试剂的化学计量反应，另一类是使用钛试剂的催化反应。²⁷最小底物的反应需要化学计量的 Zn/KUMOF-1 （KUMOF = 韩国大学金属有机框架）；据报道，该反应发生在晶体内部²⁷. 本方法中使用了两种金属有机框架材料（MOFs），即Zn/KUMOF-1 化学计量反应及 Ti/KUMOF-1 用于催化反应。由于这两种MOFs具有不同的反应机理，因此可以比较反应速率与底物尺寸之间的关系^2,28,29粒径对Zn/羰基-烯反应的影响KUMOF-1²⁷ 证明了，正如先前报道所示，MOF晶体外表面的手性环境与内侧不同²⁴本文通过比较三类底物与两类催化剂的反应，并结合前文报道的颗粒尺寸效应，展示了一种确定反应位点的方法。²⁷.

方案

1. 三种尺寸的(S)-KUMOF-1晶体的制备

注意：每一步均遵循先前报道的实验部分及补充信息^2,24,27。制备了三种不同尺寸的(S)-KUMOF-1：大尺寸(S)-KUMOF-1-(L)、中等尺寸(S)-KUMOF-1-(M)和小尺寸(S)-KUMOF-1-(S)，其粒径分别为>100 μm、>20 μm和<1 μm。当脱离溶剂环境时，(S)-KUMOF-1会解体。因此，在使用过程中晶体应始终保持湿润状态。

1. 小尺寸（S）-KUMOF-1-(S) 的合成
   1. 在10 mL反应管中，将Cu(NO₃)₂ ∙ 3H₂O（0.2 mg，0.0008 mmol）和（S）-2,2'-二羟基-6,6'-二甲基-[1,1'-联苯]-4,4'-二羧酸²（0.24 mg，0.0008 mmol）溶于4 mL DEF/MeOH混合溶剂（DEF = N,N-二乙基甲酰胺，体积比1:1）中。
      注：建议使用新制备的DEF和MeOH（甲醇）。（S）-KUMOF-1中的（S）表示用于KUMOF合成的配体具有S构型。
   2. 用聚四氟乙烯（PTFE）盖密封反应管，并将其放入微波反应器中（65 °C，100 psi，50 W，20 min）。
      注：为获得足够数量的晶体，需重复上述步骤（1.1.1 和 1.1.2）多次。
   3. 用小刮勺轻轻搅动，使所得蓝色立方晶体悬浮。
   4. 将悬浮的晶体转移至滤纸上，并用3 mL热DEF洗涤3次。
   5. 用3 mL无水二氯甲烷（DCM）置换溶剂3次，用于储存。
      注：本实验方案中所有使用DCM的步骤均指经CaH₂蒸馏处理的DCM。
2. 中等尺寸（S）-KUMOF-1-(M) 的合成
   1. 将Cu(NO₃)₂ ∙ 3H₂O（7.2 mg，0.030 mmol）溶于1.5 mL甲醇（MeOH）中，另将（S）-2,2'-二羟基-6,6'-二甲基-[1,1'-联苯]-4,4'-二羧酸（9 mg，0.030 mmol）溶于1.5 mL DEF中。
      注：上述试剂与溶剂用量适用于一个反应瓶。若需获得足量MOF用于催化反应，需进行放大。请按比例放大本步骤中的用量，并分别配制各化合物的储备液，再分装至各个反应瓶中。
   2. 将上述两种溶液合并至一个4 mL反应瓶中。
   3. 用PTFE封口膜覆盖4 mL反应瓶，并用针头在膜上扎一个小孔。
   4. 将该小反应瓶放入一个20 mL反应瓶中，并在大小瓶之间的空隙加入1.0 mL N,N-二甲基苯胺。
   5. 将大反应瓶 tightly 密封后，置于65 °C烘箱中反应1天。
   6. 用小刮勺轻轻搅动，使所得蓝色立方晶体悬浮。
   7. 将悬浮的晶体转移至滤纸上，并用DEF/MeOH（3 mL/3 mL）洗涤3次。
      注：转移悬浮晶体后，将反应瓶倾斜置于滤纸上，再用注射器吸取洗涤液冲洗瓶壁，确保所有残留晶体均被冲下。
   8. 用3 mL无水DCM置换溶剂3次，用于储存。
3. 大尺寸（S）-KUMOF-1-(L) 的合成
   1. 采用与第1.2节相同的步骤，但第1.2.3步中保持4 mL反应瓶敞口。
      注：所得晶体的产率基于所用配体计算。中等尺寸和大尺寸（S）-KUMOF-1在最终洗涤后的产率几乎相同（约35%）。

2. 三种尺寸的 Zn/(S)-KUMOF-1 的制备

注意：每一步均遵循先前研究报告的实验部分及补充信息^2,24,27。

1. 在 -78 °C 下，将二甲基锌（0.68 mL，甲苯中 1.2 M，0.81 mmol）加入到 (S)-KUMOF-1（102 mg，0.27 mmol）在 2 mL 二氯甲烷（DCM）中的悬浮液中，并在此温度下振荡反应 3 小时。
   警告：所有在 -78 °C 下的操作均需使用低温冷却浴（干冰与丙酮混合物）。操作此类设备时务必小心。
   注：所有振荡操作均使用平板振荡器（180 rpm）进行。
2. 倾去上清液，并用 3 mL 冷的 DCM 多次洗涤，以彻底去除未反应的二甲基锌。
   注：羰基-ene 反应需要三种不同尺寸的 Zn/KUMOF-1。请按照与三种尺寸的 KUMOF-1 相同的步骤进行操作。催化位点数量的计算基于每个 Cu 与配体对中存在一个催化位点的假设。因此，所制备晶体中 Zn/Cu 和 Ti/Cu 的比例通过电感耦合等离子体原子发射光谱法（ICP-AES）测定，方法参照先前报道²⁷。本实验方案中使用的 Zn 和 Ti 试剂用量与我们之前的研究中所用的相同²⁷。

3. 制备三种尺寸的 Ti/(S)-KUMOF-1

注意：每一步均遵循先前研究报告^2,24,27的实验部分及补充信息。

1. 将 Ti(O-iPr)₄ (59 μL, 0.20 mmol) 加入到 (S)-KUMOF-1 (24 mg, 0.063 mmol) 在 2 mL DCM 中的悬浮液中，室温下振荡反应 5 小时。
2. 倾去上清液，并用 3 mL 冷 DCM 多次洗涤，以完全去除残留的 Ti(O-iPr)₄。

4. 使用制备的MOFs进行羰基-烯反应

注意：按照我们先前报道的方法制备一系列底物²⁷。在每次羰基-烯反应中分别单独使用这三种底物，但在测定颗粒尺寸效应时仅使用最小的底物（1a）²⁷。每一步操作均遵循先前报道的实验部分及补充信息^2,24,27。

1. Zn/(非均相化学计量的羰基-烯反应S)-KUMOF-1.
   1. 将底物溶液（0.089 mmol）溶于0.1 mL二氯甲烷（DCM）中，加入至Zn/(S)-KUMOF-1 （102 mg，0.27 mmol）溶于 2 mL 二氯甲烷（DCM），于 -78 °C 下反应。
   2. 将反应混合物缓慢升温至 0 °C，并在此温度下振荡反应 3.5 小时。
   3. 用3 mL 6 N HCl水溶液淬灭反应混合物。
   4. 通过硅藻土硅胶垫过滤所得混合物。
   5. 在减压下浓缩滤液，并通过快速柱色谱纯化残余物（n正己烷/乙酸乙酯 10:1
      注意：硅胶60（230–400目）及合适的 n采用正己烷/乙酸乙酯混合物作为洗脱剂进行快速柱层析。产物为淡黄色油状物。本方案中所有产物的光学纯度均按先前所述方法测定。²⁷. 应对三种尺寸的Zn/(S)-KUMOF-1.
2. 非均相催化羰基-烯反应通过Ti/(S)-KUMOF-1.
   1. 将底物溶液（0.29 mmol）溶于0.1 mL二氯甲烷（DCM）中，加入至Ti/（S)-KUMOF-1 (12 mg，0.029 mmol) 溶于二氯甲烷（2 mL）中，于 0 °C 下反应，振荡 36 小时。
   2. 收集上清液，并用3 mL二氯甲烷将所得晶体洗涤3次。
   3. 将收集的上清液减压浓缩，残留物通过快速柱层析纯化（n正己烷/乙酸乙酯 10:1

结果

由于烷氧基和羰基对金属的结合亲和力不同，使用Zn试剂的对映选择性羰基-ene反应为化学计量反应（图2）。因此，底物在反应位点处转化为产物并保留在原位。目标产物通过拆解晶体获得，具体步骤见方案第4节。Zn/(S)-KUMOF-1催化的底物非均相对映选择性羰基-ene反应结果（表1）显示，最小的底物（1a）能够扩散进入晶体内部，并以高收率（92%）转化为产物，证明MOF的所有反应位点均可被利用。随着底物尺寸增大，收率和对映体过量（ee）均下降，表明较大底物难以进入MOF晶体内部的反应位点。最大的底物（1c）在此体系中未发生反应。这可能是由于反应通道被相应的反应产物阻塞所致（图3）。当底物尺寸相对于孔道尺寸足够小时，其他底物分子仍可穿透晶体。若底物尺寸过大，则首先在表面反应位点发生反应并直接堵塞通道入口，导致其他底物无法进一步进入（动画1）...

讨论

在合成(S)-KUMOF-1后，部分样品瓶中的晶体呈粉末状，不适合用于催化反应。因此，需要挑选出形态合适的(S)-KUMOF-1晶体。(S)-KUMOF-1的产率仅根据成功合成的样品瓶进行计算。当将(S)-KUMOF-1从溶剂中取出时，其结构会发生解体，因此晶体必须始终保持湿润状态。正因如此，对浸没在溶剂中的完整(S)-KUMOF-1晶体进行称重十分困难。必须在用于催化反应前确定(S)-KUMOF-1的用量。通过大规模合成(S)-KUMOF-1并舍弃部分样品瓶中的晶体样品，得以进行产率的统计计算。产率是通过称量每瓶完全干燥后的样品得出的。样品从所有成功合成的(S)-KUMOF-1中随机选取，并按样品瓶数量取平均值。该方法可统计确...

材料

本文使用的材料清单

姓名	公司	目录编号	评论
丙酮	Daejung	1009-4110
分析天平	Sartorius	CP224S
硝酸铜三水合物	Sigma Aldrich	61194
二氯甲烷	Daejung	3030-4465
二甲基锌	Acros	377241000
乙酸乙酯	Daejung	4016-4410
滤纸	Whatman	WF1-0900
甲醇	Daejung	5558-4410
微波合成仪	CEM		Discover SP
微波合成仪 10 mL 反应罐配件套装	CEM	909050
N,N-二乙基甲酰胺	TCI	D0506
N,N-二甲基苯胺	TCI	D0665
正己烷	Daejung	4081-4410
Normject 全塑料注射器 5 mL 鲁尔接头 100 支/包	Normject	A5
巴斯德吸管 150 mm	Hilgenberg	HG.3150101
聚四氟乙烯生料带	KDY	TP-75
旋转蒸发仪	Eyela	243239
摇床	DAIHAN Scientific	DH.WSO04010
硅胶 60（230-400 目）	Merck	109385
合成烘箱	Eyela	NDO-600ND
异丙醇钛	Sigma Aldrich	87560
小瓶（20 mL）	SamooKurex	SCV2660
小瓶（5 mL）	SamooKurex	SCV1545