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事件相关电位（ERPs）及其他基于脑电图（EEG）的方法用于提取脑功能障碍生物标志物：以儿童注意缺陷/多动障碍（ADHD）为例

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DOI：

10.3791/60710

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2020年3月12日

 , 
1Neuropsychiatric Team, Åsebråten Outpatient Clinic, Østfold Hospital Trust, 2Institute of Psychology, Norwegian University of Science and Technology, 3Gillberg Neuropsychiatry Centre, University of Gothenburg, 4P. Bechtereva Institute of the Human Brain, Russian Academy of Sciences, 5Department of Neuropsychology, Andrzej Frycz-Modrzewski Krakow University

本文内容

摘要

脑电图方法被用于提取脑功能障碍的生物标志物。重点是在提示性GO/NOGO任务中记录的多通道事件相关电位（ERPs）。对非脑源性伪迹进行校正后，将事件相关电位与常模数据进行比较。示例涉及用于注意缺陷多动障碍（ADHD）诊断的生物标志物以及药物治疗反应的预测。

摘要

注意缺陷多动障碍（ADHD）等神经精神疾病的诊断依赖于访谈、评定量表和观察等主观方法。目前亟需更多基于大脑的辅助手段。兴奋剂药物是治疗ADHD最常用的方法，但迄今为止尚未报道具有临床应用价值的疗效预测指标。本文旨在介绍我们采用的基于脑电图（EEG）的方法，以提取大脑功能障碍的潜在生物标志物。示例涉及儿童ADHD的生物标志物以及药物治疗反应的预测。重点主要集中于事件相关电位（Event Related Potentials, ERPs）。

在3分钟睁眼任务、3分钟闭眼任务以及20分钟提示性视觉GO/NOGO任务（VCPT）期间记录19通道脑电图。在此任务期间记录事件相关电位（ERP）。ERP实验方案的目标是提取能够显著区分患者组与健康对照组的假定脑功能障碍生物标志物。该方案包括在标准条件下的记录及伪迹校正。ERP波形可直接使用或转化为潜在成分。将患者组的成分与对照组进行比较，重点关注在比较时表现出相对较大效应量的成分。基于成分空间内的聚类分析，选择患者中的亚组。可对亚组实施治疗程序（如药物治疗、经颅直流电刺激tDCS或神经反馈协议），并观察与治疗相关的成分变化，从而为临床建议提供依据。

所描述的方法已应用于一项包含87名儿童注意缺陷多动障碍（ADHD）患者的研究中。药物反应指数能够显著区分有反应者与无反应者，效应量大且具有临床意义（d = 1.84）。在一项正在进行的将ADHD患儿与匹配对照组进行比较的研究中，多个变量在患者与对照组之间表现出显著差异。整体指数将超过 d = 0.8。此处所述基于脑电图（EEG）的方法可能具有临床意义。

引言

2008年，美国国家精神卫生研究院（NIMH）发起并发布了“研究领域标准”（Research Domain Criteria, RDoC）项目1，旨在为理解精神障碍建立一个具有生物学有效性的框架。2013年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了首个基于脑电图（EEG）的注意力缺陷多动障碍（ADHD）生物标志物，用于辅助评估6至17岁患者的ADHD。神经精神疾病脑电图评估辅助系统（Neuropsychiatric EEG-Based Assessment Aid, NEBA）系统记录15-20分钟的脑电图，其依据是计算θ波/β波比值，该比值在患有ADHD的儿童和青少年中高于正常发育儿童2。近期研究发现，该比值并不能涵盖所有ADHD情况3。

大量临床神经科学领域的出版物表明，认知控制功能受损是多种精神疾病（包括注意缺陷多动障碍、精神分裂症、抑郁症和强迫症）的共同特征4,5。从理论上讲，认知控制包含一系列假设性的操作过程，使个体能够灵活地适应目标和环境。已有研究描述了两种不同类型的认知控制：主动控制和反应性控制6。本文主要关注反应性认知控制模式。主动认知控制包括工作记忆（即在数秒内维持感觉和运动信息）；反应性认知控制则包括监控、冲突检测7,8以及动作抑制（详见综述9,10）。

GO/NOGO 范式对认知控制具有敏感性11,12,13,14,15。GO 刺激可诱发顶叶脑区的正向波动（P3 GO）。由 NOGO 刺激诱发的、分布于前部脑区的正向 N2 和 P3 NOGO 波，与冲突检测和动作抑制相关16,17,18,19。N2 波曾被视为动作抑制的指标，但最新的研究表明，N2 波与罕见的 GO 刺激以及冲突检测有关20。动作抑制与额中央区域的 P3 NOGO 波相关联。

N2/P3 二分法可能并不正确。有观点认为，事件相关电位（ERP）波形，特别是代表认知控制的波形，是多个可能在空间和时间上重叠的源的叠加，这一观点对该二分法提出了质疑14,21。

为了分离ERP波形的来源，已采用多种盲源分离方法15，22，23，24。在圣彼得堡人类脑研究所开展的研究中，对N2d NOGO波进行了分解，检测到了若干隐藏成分。这些成分具有不同的地形分布和功能意义，其中仅有一个成分与冲突检测相关14，15，25，26。在大多数关于成人ADHD的研究中，P3 NOGO波幅较匹配的健康对照组更小27，28，29，30，31，32。

在分析GO/NOGO范式中的事件相关电位（ERP）时，认知控制任务期间发生的脑部活动似乎无法通过N2/P3二分法得到正确解释14,15。已有多种方法被用于从ERP波形中分离隐藏的成分（综述见21）。一些研究在患者群体（如精神分裂症患者29以及成人注意缺陷多动障碍患者33,34）中使用独立成分分析（ICA）处理ERP数据，试图在无诊断信息的情况下区分患者与健康对照者。

在（Yeredor，201025，第75页）中，提出并改进了一种适用于事件相关电位（ERPs）的新方法。该方法是一种基于协方差矩阵联合对角化过程的盲源分离技术。为了研究在此提示的GO/NOGO范式中应用该方法所提取出的潜在成分的功能意义，最近来自人类脑研究所的一项研究对此进行了探讨26。该研究通过修改提示的GO/NOGO任务，独立地操控了动作抑制操作和冲突检测操作。研究发现了一个被认为反映冲突检测的隐含成分，该成分具有类似N2的反应特征和额部头皮分布35。在需要抑制已准备动作的试验中，则观察到具有中央区头皮分布和类似P3反应的成分。

本文报道的研究采用了传统的ERP方法。迄今为止，尚未应用ICA方法，或联合对角化互协方差矩阵的程序25（第75页）。总体而言，基于不同方法所得结果彼此一致，但用于发现潜在成分的方法似乎与特定的神经心理功能具有更纯粹的关联性。本文的目的是对WinEEG方法提供详细的描述。研究重点是事件相关电位（ERPs），但所描述的研究中也包含了来自GO/NOGO任务的脑电图（EEG）谱和行为数据，以说明WinEEG方法的应用。

方案

本方案中描述的设备已获得医院主管部门的伦理批准，并用于临床目的。区域医学研究伦理委员会已批准本方案中描述的项目。

1. 事件相关电位记录的硬件和软件

  1. 根据制造商的说明，使用放大器（例如 Mitsar 201）进行脑电图（EEG）信号放大。需要 WinEEG 软件和两台相互连接的计算机：主计算机用于记录脑电图和按键信号，从属计算机由主计算机控制，用于刺激呈现。
  2. 使用包含19个电极的帽套，按照国际10-20系统将电极放置在头部。
    注意：所需设备、帽套、电极、凝胶等可从多家制造商处获得。
  3. 将患者/受试者安置在隔音且无背光的房间内的舒适座椅上。
  4. 使用默认的参考导联（Ref）。若需后续与 HBi 数据库进行比较，请将导联方式更改为平均参考导联（Av）。

2. 能力与教育

  1. 所有参与脑电图（EEG）记录、数据解读、临床应用及研究的人员，必须具备必要的专业背景以及使用 WinEEG 的专门培训。

3. 告知患者/参与者

  1. 告知患者/受试者该操作无危险性，且不会引起疼痛。
    注意：用于向19个孔中填充凝胶的注射器并不锋利。
  2. 告知儿童研究人员无法读取他们的思想。告诉他们每个人的大脑中都会产生一定的电活动。为了记录这些电活动，研究人员需要使用此设备。这并非因为大脑存在问题，而是研究人员希望了解大脑在放松状态以及执行任务时的工作方式。
  3. 将设备保持原位放置10分钟。
    注意：在此期间，年幼的儿童可根据意愿观看动画片。有时家长可安静地待在房间后方，直至儿童感到安心。
  4. 告知受试者测试过程约需一小时。当设备正确安置后，请受试者闭眼放松3分钟，随后睁眼放松3分钟。

4. 创建脑电图数据文件

注意：WinEEG 拥有独立的内置数据库，分别用于存储原始脑电图文件（扩展名：.eeg）、脑电图谱文件（扩展名：.spec）和事件相关电位文件（扩展名：.erp）。这些数据库会自动创建，并初始存储在 WinEEG/data、WinEEG/spec 和 WinEEG/erp 文件夹中。

  1. 开始与患者会话时，通过点击菜单 文件 | 新建 创建相应的脑电图（EEG）数据文件。患者的档案将显示在屏幕上。
    注意：请使用以下格式：输入被测人员的姓名或编号；输入出生日期（日.月.年格式），以及性别（M 表示男性，F 表示女性）。根据需要填写患者档案中的其他空白字段。

5. 仪器设备的准备

  1. 使用小的彩色编码带测量头部周长，以确定合适的帽尺寸。用小布片擦拭耳垂和前额上的油脂。测量鼻根-枕外隆突距离（例如 35 cm）。额极电极的中心应位于鼻根上方该距离的 10% 处的水平线上（例如 3.5 cm）。
    注意：受试者的头发必须清洁（无护发产品等），并保持干燥。
  2. 在耳垂上涂抹适量皮肤预处理凝胶（例如 Neuprep）。用电导电极凝胶（例如 Ten20）填充耳电极杯，并佩戴耳电极。确保这些导线的另一端已连接至放大器。
  3. 告知受试者，耳垂电极用于采集环境中“噪声电信号”，并通过从头部信号中减去该噪声，从而获得不受干扰的脑部电信号。
  4. 将帽对称地戴在头部，额极电极按上述位置放置。尽可能向下拉紧帽，确保其紧贴头部。
  5. 将腰带绕在胸部，并将连接到帽上的按扣固定在腰带上。这可以防止测试过程中帽和电极发生移动。
  6. 将帽导线和耳电极导线连接至放大器。注意不要混淆左右耳导线。
  7. 点击 WinEEG 菜单中的 阻抗控制 图标，屏幕上将显示一个简化的头部图，包含所有电极。其次，用凝胶填充注射器，并用其填充所有电极孔。当黑色圆圈变为黄色时，表示阻抗正常。
    注意：在开始处理每个电极之前，应先填充所有电极孔，以确保获得合适的阻抗。使用细木棒帮助凝胶到达头皮，这是采集脑电活动的前提条件。
  8. 当屏幕上所有 20 个电极孔均显示为黄色，且各孔之间的颜色差异较小时，开始记录。
  9. 开始脑电图记录。点击绿色箭头（脑电监测）。
    注意：当看到所有 19 个电极的原始脑电信号后，让受试者眨眼，并指出额区出现的大幅变化。这些伪迹可被自动去除。记录质量取决于下颌、眼睛和前额的放松状态，并应尽可能避免任何头部和身体的运动。

6. “闭眼”和“睁眼”状态的记录

  1. 让受试者在舒适的椅子上闭眼放松 3 分钟。在开始“睁眼”阶段前，告知他们安静地睁眼坐 3 分钟，目光注视前方屏幕。
  2. 点击菜单栏上“阻抗控制”按钮旁边的红色圆圈（采集 EEG）。
  3. 点击下一个图标下拉菜单，选择“闭眼”或“睁眼”，开始记录。脑电图曲线上方可显示已用时间（秒）。
  4. 180 秒后点击暂停按钮（不要点击“保存”，否则将无法在同一文件中继续记录）。要求受试者睁开眼睛（如果之前是睁眼状态，则改为闭眼），继续记录。3 分钟后停止并保存。
    注意：若未保存，创建新文件时数据将丢失。

7. 有提示信号的GO/NOGO任务中脑电图记录的准备工作

  1. 开始脑电图记录前，将专用USB加密狗插入正确的端口。加密狗上的小灯亮起表示系统正在正常工作。
  2. 让受试者用其右手握住一个特殊的按钮开关。该按钮用于完成一项约需20分钟的测试。
  3. 在患者/受试者前方的从属计算机上打开任务菜单，并选择VCPT。
    注意：从属计算机屏幕上会显示一个说明窗口，展示四类图片组合：（动物-动物（a-a）、动物-植物（a-p）、植物-植物（p-p）以及植物-人类（p-h））。（图1）刺激材料呈现在受试者前方1.5米处的17英寸计算机屏幕上。受试者头部位置测得的声音强度必须为70 dB。
  4. 告知受试者，图片将以成对方式出现，第一张图片出现后1秒内显示第二张图片，3秒后开始下一对图片。
  5. 告诉受试者，每当出现a-a组合时，必须按下鼠标左键。在a-a组合中，两个动物始终完全相同。
  6. 提醒受试者应尽可能准确且迅速地反应。当出现a-p、p-p或p-h组合时，不应按下鼠标按钮。
  7. 告知受试者忽略p-h组合中出现的随机声音。
  8. 在从属计算机上按回车键，运行任务约2-5分钟，以训练受试者，直至其完全理解操作要求。
  9. 在从属计算机上选择切换至从属模式选项。
    注意：此时任务呈现由主计算机上的WinEEG程序进行控制。

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图1：VCPT：视觉持续操作测试。 图1展示了VCPT的四种条件。每种条件各呈现100次试验，试验随机排列。总测试时间为20分钟。 请点击此处查看此图的放大版本。

8. 任务条件下的脑电图与按钮按压记录

  1. 从主计算机的记录菜单中启动EEG监测选项，以检查系统是否正常工作。
  2. 从主计算机菜单框中的记录菜单启动EEG采集选项。此时刺激呈现程序选项将被高亮显示。选择VCPT并启动从属计算机上的刺激呈现程序。
    注意：每次按下鼠标左键时，EEG曲线下方会出现一个红色标记。共有两条线，分别对应左键和右键。
  3. 检查红色标记是否未出现在最下方的线上，若出现在该线上则表明受试者使用了右键。此时应使用暂停按钮，并提醒受试者使用鼠标左键。
  4. 监测EEG记录过程，并记录值得关注的事件。如果观察到过多与肌肉或运动相关的伪迹，应暂停记录，并提醒受试者放松身体、保持静止。随后继续记录。
    注意：任务期间的EEG记录持续20分钟，共包含400对图片，每种配对各100对，即a-a、a-p、p-p和p-h。图片对以随机顺序呈现。（见图1）。
  5. 每完成100对图片后进行短暂休息。按下暂停按钮。受试者坐在椅子上时，鼓励其伸展四肢并放松面部肌肉。可提供饮料。休息一至两分钟后继续记录。

9. 结束注册

  1. 当完成全部400次试验后，按下Recording | Stop以停止记录。
    注意：通过点击File Save选项，记录的原始脑电图（EEG）数据和按钮按压通道将被存储至内置数据库中。
  2. 告知受试者保持坐姿，直至研究人员取下电极帽、腰带和耳部电极。
    注意：通常在此步骤完成后，头发中不会残留导电凝胶。如有残留，可用纸巾擦拭清除。大多数患者/受试者倾向于回家后洗头，但也应提供在实验结束后立即洗头的选项。
  3. 感谢受试者完成任务。请他们对VCPT进行评分（1-10分），并回答：有多无聊？有多疲惫？根据事先约定，告知他们接下来关于测试结果的相关安排。

10. 清洁

  1. 清洁耳部电极（浸入热水中），并尽快进行帽状处理。需要水、肥皂和软毛刷。在将电极帽悬挂于某处晾干之前，检查所有孔洞，确保已清除凝胶残留物。

11. 预处理脑电图记录

注意：HBIdb 软件中提供了三种不同的电极导联方式，分别为：耳垂链接参考（标记为 Ref）、公共平均参考（标记为 Av）和局部平均参考（标记为 Aw）。在 SETUP 菜单的 Montage 列表中选择导联方式。脑电图以 Ref 方式记录。在开始伪迹校正前，更改为 Av 方式。

  1. 通过应用空间滤波方法去除眼动伪迹。
    注意：空间滤波器是通过对选定的脑电图（EEG）片段应用独立成分分析（ICA）获得的。所选片段必须包含至少90秒的原始数据。
  2. 通过在时间轴的起始位置单击鼠标左键，并在片段结束位置单击鼠标右键来选择EEG片段。选中后，整个片段将以黄色高亮显示。
    注意：通过从“分析”菜单中选择“伪迹校正”选项来执行伪迹校正程序。屏幕上将出现名为空间滤波器参数估计的窗口。
  3. 选择ICA方法，以便能够将个体频谱和事件相关电位（ERPs）与HBI参考数据库进行比较。
    注意：空间滤波器参数估计窗口将显示。从左至右分别为：1）一段原始（未校正）的多通道EEG片段，2）一段校正后的EEG片段，3）校正后伪迹的波形，4）提取出的ICA成分的时间进程（从上到下），以及5）独立成分的地形图。
  4. 选择与眨眼和水平眼动相关的地形图。点击确定以确认选择。
  5. 从分析菜单中点击标记伪迹选项，执行名为“标记伪迹”的操作。
    注意：该步骤将剔除缓慢和高频的异常片段，即排除受非眼动伪迹污染的EEG片段（如肌肉紧张、头部运动等时段），不再进入后续分析。在某些复杂情况下，可辅以人工伪迹剔除来补充上述过程。

12. 计算脑电图谱

  1. 从“分析”菜单中选择脑电图（EEG）谱图及片段——闭眼或睁眼状态。如果默认设置如图2所示，则点击确定。
    注意：所有19个位点的谱图如图3所示。横轴为频率，单位为赫兹（Hz），纵轴为功率，单位为微伏（µV）。
  2. 选择分析 | 结果比较，以将个体谱图与数据库进行对比。在左侧窗口中选择患者/受试者，在右侧窗口中选择数据库文件（或另一个已打开的文件），然后点击确定进行比较。系统将显示受试者与数据库之间的差异图像。
    注意：谱图显示的是0 Hz至30 Hz频率范围内的平均功率平方值。（1.5–2 Hz以下的频率应谨慎解读，因其常受伪迹影响。）谱图的解读不在本实验方案的范围之内。具有潜在临床意义的阵发性活动可能不会在谱图中显现，但可在原始脑电图中观察到。

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图2：计算脑电图（EEG）频谱。 要计算频谱，请点击 分析 | 频谱。如果设置正确，将显示如图2所示的图像。请点击此处查看该图的放大版本。

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图3：19个电极的脑电图频谱。 图3 显示了19个位点的脑电图频谱。横轴为0-30 Hz的频率，纵轴为以µV2为单位的功率。请点击此处查看此图的放大版本。

13. 计算事件相关电位（ERPs）

注意：事件相关电位（ERPs）通过平均化处理进行计算，仅包含正确试验的数据。ERPs 在完成上述预处理步骤后进行计算。计算 ERPs 的金标准是确保平均的试验次数超过 50 次。

  1. 选择一个采用公共平均参考（Av）的 EEG VCPT 文件。点击 分析 菜单中的 计算 ERP。
    注意：如果 HBdb 加密狗未连接到计算机，或由于某些原因未激活，HBdb 允许用户读取 EEG 文件并进行预处理，但不允许使用数据库计算谱图和事件相关电位（ERP）。
  2. 点击 确定。将弹出一个显示 ERP 计算参数的窗口（图 4）。
    注意：如 图 4 所示，参数如下：试验分组：1：a-a GO；2：a-p NOGO；3：p-p（忽略试验）；4：p-h（新奇性试验）；以及 5：+ 表示所有以刺激 a 开始的试验；6：- 表示所有以刺激 p 开始的试验。此外，还显示了 ERP 差异波。
  3. 点击 确定。所分析文件的 ERP 将被计算，并以图形形式在 ERP 窗口中显示（图 4）。
    注意：ERP 窗口包含 19 个图形，分别对应每种任务条件下的 ERP：a-a GO、a-p NOGO、p-p、p-h。在 图 4 中仅显示 a-a GO 和 a-p NOGO。每个图形中，X 轴表示时间（单位为 ms），Y 轴表示电压（单位为 µV）。图 4 展示了显示形式调整后的结果。仅选中了 a-a GO 和 a-p NOGO 两类试验（GO 以绿色表示，NOGO 以红色表示）。标度设置为 12 µV，时间区间设置为从 -1400 ms 开始，刺激 2 的呈现时间设置为持续 700 ms。
  4. 要绘制事件相关电位（ERPs）的地形图，请在任意图形上沿 X 轴选择所需时间点，按下鼠标右键，然后松开并从弹出菜单中选择添加地形图选项。相应的地形图将出现在页面底部。

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图4：ERP计算的参数。 图4 显示了19个位点上的ERP成分a-a GO（绿色）和a-p NOGO（红色）。时间区间为1400 ms至2100 ms。a-a GO在Pz位点最明显，a-p NOGO在Cz位点最明显。请点击此处查看此图的放大版本。

14. VCPT 中行为数据的注册与比较

  1. 在显示事件相关电位（ERPs）的窗口中单击鼠标右键，选择groups info，以查看遗漏次数（漏按按钮）、错误响应次数（冲动性多余点击）、a-a-GO任务的平均反应时（RT）以及反应时变异性。
  2. 选择Analyses | Comparison of results。在左侧窗口中标记受试者的文件，在右侧窗口中标记对照文件，然后点击OK。
    注意：我们使用基于年龄的纸质表格，其中列出了这些变量在常模群体中的百分位数。

15. 将事件相关电位（ERPs）与参考数据库进行比较

注意：通过在菜单中输入相应数值，可定义用于比较的时间区间：起始时间（毫秒）、持续时间（毫秒）。通过在ERP窗口顶部的“活动组”菜单中选择相应的图形，可针对特定类别的试验（如 a-a GO、a-p NOGO、p-p、p-h）选择性地显示事件相关电位（ERP）。

  1. 从分析菜单中选择结果比较。在左侧窗口中点击患者/受试者，在右侧窗口中点击HBIdb。
    注意：若要将受试者与例如之前的记录进行比较，请打开旧文件并选择该文件（而非HBIdb）。此时将出现ERP比较窗口。该窗口以µV为单位显示差异ERP波形，并为每个通道计算“受试者-平均参考值”。
  2. 在感兴趣的时间点和感兴趣通道处点击鼠标右键，以获取偏离参考值的显著性水平。相应数值将显示在窗口底部，包括以µV为单位的差异值、所选时间点以及p值。
    注意：显示带有置信水平的差异波形是一个可选功能。图下方的蓝线表示针对第3组在每个通道和每个时间点计算得出的偏离参考值的置信水平。
  3. 通过点击位置1处的箭头（个体ERP）来选择ERP差异的组别，选择a-a GO [1]；对于参考ERP，点击位置2，选择a-a GO [2]；点击位置3并选择a-a GO [D]以查看差异（1-2）。激活第4组：在此菜单中选择无。
  4. 通过在菜单中输入（或选择）相应数值来定义感兴趣的时间区间：起始时间（ms）、持续时间（ms）（例如，输入1400、700，以分析对第二个刺激所诱发的ERP）。
  5. 将光标置于感兴趣的时间点和通道，点击鼠标右键，从弹出菜单中选择添加脑地形图，即可显示反映偏离参考值情况的脑地形图。
    注意：在将事件相关电位（ERPs）的独立成分与参考数据库进行比较时，软件提供将个体ERP分解为独立成分的选项。这些成分与特定的心理操作相关联。

结果

预测儿童注意缺陷多动障碍（ADHD）的药物治疗反应
注意缺陷多动障碍（ADHD）是一种常见的儿童神经精神障碍36。其特征表现为注意力不集中症状，常伴有活动过度和冲动症状。在学业、家庭及休闲环境中出现功能损害的情况较为普遍。在学龄儿童中，估计患病率为5%至7%。共病情况常见。药物治疗广泛采用基于哌甲酯（MPH）或右旋苯丙胺（DEX）的兴奋剂类药物。据报道，70%的患者对兴奋剂药物治疗有积极反应（如减轻坐立不安、多动和冲动症状，并改善注意力）。从基于哌甲酯（MPH）的药物转换为右旋苯丙胺（DEX）可将治疗有效率提升至80%37,38。研究表明，兴奋剂可能激活前额叶-纹状体环路39。

目前尚无普遍接受的、具有临床意义的药物治疗反应定义。最常用的方法是应用评定量表，将用药前基线评分与用药后评分进行比较。在一些研究中，评分降低25%或50%被用作定义治疗反应的标准；而在其他研究中，则采用评分不超过普通人群均值1个标准差以上的标准40,41。临床上，通常基于所有可获得的相关数据做出综合判断。评估不良反应（如食欲减退、失眠、易激惹或焦虑等）也十分重要37,42。

使用评定量表存在若干可被批评的原因。多项研究报道，教师与家长评分之间的相关性较低（0.30–0.50）48。由于无应答者比例较高、不同信息提供者之间意见不一致，以及使用小剂量兴奋剂时几乎所有人均可能出现轻微的注意力改善效应，因此有必要寻找具有临床实用价值的疗效预测指标。已发表的关于疗效预测因素的研究包括注意缺陷多动障碍（ADHD）亚型、人口统计学特征、共病障碍、基因变量、评定量表评分、神经心理学测试结果以及脑电图（EEG）/事件相关电位（ERP）变量43,44,45,46。我们2016年发表的研究47总结了应用事件相关电位（ERP）预测药物治疗反应的相关研究。

在以往的研究中，我们分析了提示性视觉GO/NOGO任务的数据（即注意力测试数据、脑电频谱和事件相关电位）。在一项研究中，我们发现有3个变量对副作用的预测具有显著贡献。这些变量被组合成一个被认为具有临床意义的指数42。在另一项关于临床效应的研究中，采用相同的方法，该预测指数也被认为具有临床应用价值48。第三项研究探讨了单次剂量兴奋剂药物对药物应答者（REs）和无应答者（non-REs）的影响47。测试程序共完成两次，第一次在未服药状态下进行，第二次在服用试验剂量药物一小时后进行。根据为期4周的药物试验后的评分量表和访谈结果，将患者分类为应答者（REs）或无应答者（non-REs）。我们的研究重点是认知事件相关电位（ERPs）和注意力测试得分的变化。我们发现，P3 NOGO成分在这两组之间的变化存在显著差异，效应量较大（d = 1.76）。在应答者中观察到该成分振幅显著增加，而在无应答者中则未见此现象。基于两次测试结果的应答预测，较仅基于第一次测试的预测准确性有所提高。

在我们最近的研究中，我们开发了两个全球性指标，一个用于预测临床获益，另一个用于预测副作用。如上所述，我们将效应量为中等到较大的、在比较组间具有显著差异的变量进行了组合。每个变量均根据其效应量进行加权。我们考察了WinEEG全部三个领域的变量：脑电频谱、事件相关电位（ERPs）和行为。组合的变量如下：测试1：P3NOGO波幅和theta/alpha比值；测试2与测试1之间的差异：遗漏错误、反应时变异性、伴随负性变化（CNV）和P3NOGO波幅。该全局量表的效应量为 d = 1.86，准确率为0.92。副作用的预测基于4个变量：测试1的反应时（RT）、测试2的新奇成分、α峰频率以及反应时的变化（测试2 - 测试1）。该全局量表的效应量 d 为1.08，准确率为0.7849。

一些初步结果
在一项正在进行的研究中，我们比较了61名9至12岁的注意缺陷多动障碍（ADHD）患者与67名年龄匹配的健康对照组（HC）。目前最终的统计分析尚未完成。以下是我们从WinEEG评估中获得的初步结果。

行为学方面，ADHD 组表现出注意力不集中模式，其漏报错误率显著高于健康对照组（HC 组）（13.7% vs. 4.8%，p<0.001）；同时伴有注意力 lapses 模式，表现为反应时变异度显著更高（151 ms vs. 125 ms，p<0.001）。

两组之间ERP波形比较的主要结果如图5和图6所示。图5展示了ADHD组在主动认知控制功能障碍方面的ERP相关表现。与健康对照组（HC组）相比，ADHD组的两个主动认知控制指标（P3提示波和CNV波）均减弱。图6展示了ADHD组在反应性认知控制功能障碍方面的ERP相关表现。与健康对照组相比，ADHD组的两个反应性认知控制指标（N2 NOGO波和P3 NOGO波）均减弱。

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图5：注意缺陷多动障碍（ADHD）组与健康对照（HC）组在主动认知控制中的总平均ERP波形模式（a）及其对应的地形图（b）。（a）在P3电极点记录的ADHD组（绿线）和HC组（红线）的事件相关电位（ERP），以及两组差异波（ADHD-HC，蓝线）。曲线下方的蓝色竖条表示差异的统计学显著性水平（小竖条：p<0.05；中等竖条：p<0.01；大竖条：p<0.001）。箭头指示经典波形——P3提示波和CNV（伴随性负变）。（b）两组P3波和CNV波振幅峰值时刻的地形图。请点击此处查看该图的放大版本。

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图6：ADHD组与健康对照组（HC）在反应性认知控制中的总平均ERP波形模式（a）及其对应的地形图（b）。（a）在Fz和Cz电极点记录的ADHD组（绿线）和HC组（红线）的ERP，以及两者差异波（ADHD-HC，蓝线）。曲线下方的蓝色竖条表示差异的统计显著性水平（小竖条 - p<0.05，中等竖条 - p<0.01，大竖条 - p<0.001）。箭头指示经典成分波——N2 NOGO和P3 NOGO。（b）两组N2 NOGO和P3 NOGO波幅峰值时刻的脑电地形图。请点击此处查看该图的放大版本。

可以看出，ADHD 组在认知控制的多个操作上表现出功能低下。这些操作发生在不同的时间窗口和不同的空间位置。特定患者可能仅存在某一功能低下，从而提示个体化障碍的来源及其矫正方法。

临床意义
为了计算出对注意缺陷多动障碍（ADHD）这类异质性诊断具有临床实用性的生物标志物，需要整合多个在ADHD患者与对照组之间存在显著差异的变量。所构建指数的效应量（d）应大于 d = .8。下一步的重要工作是将该指数应用于ADHD与临床对照组之间的比较。

讨论

精神病学的诊断基于可观察的行为。在大多数情况下，需要在不同环境中观察到特定数量的症状，持续6个月或更长时间。诊断过程中的一个重要环节是排除躯体病因。此外，还必须考虑其他精神科诊断。很多时候，所关注的症状可能属于另一种诊断类别。如果多种症状与其他疾病存在重叠，临床医生必须判断这种第二种疾病是共病还是鉴别诊断。

现有的临床工具有诊断性访谈、评定量表、医学和发育史、心理测试以及直接观察。这些方法大多具有较强的主观性，易受到信息提供者以及专业人员的影响。来自家长和教师的评定量表通常显示出较低的相关性（r = 0.3 - 0.5）。

在代表性结果中，我们认为，ADHD 的潜在机制可能因患者而异。语言理解能力的缺乏、自我动机问题、对外部干扰因素的敏感性等，均可能导致注意力不集中的症状。本文所描述的基于脑电图（EEG）的方法有助于解决其中一些挑战。主观解释的问题不复存在。所描述的事件相关电位（ERP）方法似乎能够揭示涉及特定脑区的心理操作过程，例如工作记忆、动作抑制、监控、反应准备等。这些机制的缺陷并不仅限于特定的诊断类别。我们相信，未来的治疗（药物、神经反馈、认知训练、经颅直流电刺激等）将聚焦于这些认知和/或情绪功能及其背后的脑机制，而非当前的诊断分类。

诊断的目的之一是确定最佳治疗方案。为了评估治疗效果，患者自述的改善情况和观察到的改善情况当然是决定性的。然而，这些报告在一定程度上可能反映了安慰剂效应，因此应结合能够体现潜在脑功能障碍（例如事件相关电位成分变化）得到（部分）正常化的客观指标加以支持。这种主观与客观治疗效果评估手段的结合，在临床和科研中均具有重要意义。

由于上述原因，患有相同诊断的个体往往对相同的医学治疗产生不同反应，这并不令人意外。在个体化医学中，诊断结果会结合基于实证的疗效预测指标，以确定对个体患者最合适的治疗方案。本文中，我们介绍了关于预测儿童注意缺陷多动障碍（ADHD）患者对兴奋剂药物治疗反应的研究。寻找能够可靠预测抗抑郁药物治疗有效性的指标可能更为重要，因为评估疗效所需时间较长，药物剂量调整期也同样漫长。本文所描述的方法可为当前基于脑电图（EEG）和事件相关电位（ERP）的抑郁症药物疗效预测研究提供支持53。

基于脑电图（EEG）的方法具有无创性和经济性，非常适合用于科研以及临床工作。

披露

Ogrim G. 无任何利益冲突需要披露。Kropotov J.D. 在圣彼得堡人类脑研究所工作期间曾担任实验室负责人，WinEEG 程序即在该机构和该时期开发。他对该系统没有经济利益。

材料

本文使用的材料清单
姓名公司目录编号评论
放大器 +www.mitsar-medical.com
不同尺寸的躯体背带Electro-Cap International, IncE3 SM; E3 M; E3 L
9 mm 插孔耳电极Electro-Cap International, IncE5-9S
19 导不同尺寸的电极帽Electro-Cap International, IncE1 SM; E1 M; E1 M/SM
19 导不同尺寸的电极帽Electro-Cap International, IncE1 L/M; E1 L
电极帽专用电极凝胶Electro-Cap International, IncE9; E10
HBi 数据库www.hbimed.com
头围测量带Electro-Cap International, IncE 12
针筒套装Electro-Cap International, IncE7
Nuprep 脑电与心电皮肤准备凝胶Electro-Cap International, IncR7
Ten20 脑电导电膏Electro-Cap International, IncR5-4T
WinEEG 程序www.mitsar-medical.com

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事件相关电位（ERPs）及其他基于脑电图（EEG）的方法用于提取脑功能障碍生物标志物：以儿童注意缺陷/多动障碍（ADHD）为例
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