伴有无症状性脑血管病变的高血压患者认知功能评估

摘要

本研究采用神经心理学测试与多序列3T磁共振成像扫描相结合的方法，在398名患有高血压的中国老年人队列中，探讨不同类型的无症状脑血管病变是否与特定认知领域的功能缺陷存在差异性关联。

摘要

过去十年积累的证据表明，无症状脑血管病变（SCLs）及其潜在的致病过程会导致老年人认知功能下降。然而，每种类型病变对认知功能的具体影响仍不明确。此外，关于中国老年人群中SCLs的研究数据较为缺乏。本研究纳入了398名其他方面健康的高血压老年受试者（中位年龄72岁）并进行评估。所有参与者均需完成一系列结构化的神经心理学评估，包括数字广度顺背和倒背测试、符号数字模态测试、斯特鲁普测试、言语流畅性测试以及蒙特利尔认知评估。这些测试用于评估注意力、执行功能、信息处理速度、语言、记忆以及视空间功能。在神经心理学评估后一个月内安排了多序列3T磁共振成像扫描，以评估SCLs的负荷情况，并通过视觉评分对SCLs进行评定。根据病灶位置，将脑微出血（CMBs）和无症状腔隙性梗死（SLs）分别定义为局限于脑叶的CMBs和SLs或深部CMBs和SLs。同样，白质高信号（WMHs）被分为脑室周围WMHs（PVHs）和深部WMHs（DWMHs）。采用一系列线性回归模型分析每种SCLs与各认知功能领域之间的相关性。结果显示，CMBs倾向于损害与语言相关的认知功能。深部SLs影响执行功能，但在校正其他类型SCLs后，这种关联不再显著。PVHs而非DWMHs与认知功能下降相关，尤其体现在执行功能和处理速度方面。研究得出结论：在患有高血压的中国老年人群中，不同类型的SCLs对认知功能具有不同的影响。

引言

静止性腔隙灶（SLs）、脑微出血（CMBs）和白质高信号（WMHs）统称为静止性脑血管病变（SCLs）。WMHs分为两种类型：脑室周围白质高信号（PVHs）和深部白质高信号（DWMHs）。过去，SCLs曾被认为是没有临床意义的良性病变。经过数十年的研究，现已证实SCLs与不同程度的功能障碍及认知损害相关^1,2。然而，关于不同类型SCLs对认知功能影响的范围和程度，目前仍缺乏一致的证据。此外，其潜在的作用机制尚不明确。

以往大多数研究要么招募了患有严重疾病的住院患者^3,4,5，要么纳入了患有进展性脑小血管病的受试者^6,7。不同研究之间受试者群体的异质性在一定程度上导致了结果的不一致。为了排除这些混杂因素，我们开展了本次单中心 研究，旨在通过评估从初级医疗环境中招募的一个相对较大且同质的队列，提供更清晰的结论。此外，以往的研究主要集中在一到两种类型的SCLs，未能全面评估各类SCLs与特定认知功能之间的独立关联。因此，本研究对多种类型的SCLs进行了评估。

神经心理学测试被广泛用于评估特定认知领域的功能。它们在区分正常衰老与早期认知功能损害方面具有重要价值。经过规范实施的神经心理学评估结果，能够敏感地识别行为和功能方面的缺陷。本研究选用了一组结构化的神经心理学测试，包括数字广度顺背和倒背测试、符号数字模态测试（SDMT）、斯特鲁普（Stroop）测试、言语流畅性测试以及蒙特利尔认知评估量表（MoCA）。这些测试的得分被分组并整合，以反映不同认知领域的表现^8,9。该方法应用广泛且节省时间。其主要缺点在于，不同的神经心理学测试在所评估的认知领域上可能存在部分重叠。另一种更具特异性的替代方法是采用基于计算机的评估系统，使用E-Prime系统设计良好的模块进行测试，但该方法耗时较长，可能不适用于筛查目的。

总之，我们旨在评估不同类型脑小血管病变（SCLs）的负荷与多种认知领域损害之间的关联。此外，通过控制血管危险因素及其他类型的脑小血管病变，以确定每种类型脑小血管病变所对应的独特且独立的认知损害特征 。

方案

该研究方案已获得香港大学／医院管理局香港西区伦理委员会（HKU/HA HKW IRB）批准，适用于人体研究。

1. 参与者

1. 招募患有高血压病史至少5年、年龄在65至99岁之间（平均年龄72岁）、身体状况总体健康的中国老年受试者。
2. 排除任何影响认知功能或导致无法完成必要评估的疾病患者，包括但不限于中风、痴呆、脑炎、抑郁症、糖尿病和冠心病等疾病或功能障碍者。
3. 在获取书面知情同意之前，向受试者说明研究的范围。

2. 神经心理学评估

1. 为每位参与者安排面谈，以实施一系列神经心理学测试，重点评估六个认知领域（表1），并收集人口统计学和临床数据。查阅参与者的医疗记录，以确保相关信息的可靠性。
2. 顺背/倒背数字广度测试
   1. 准备多组长度递增的随机数字序列图1A）。从一个三位数序列开始。以每秒一个数字的速度大声读出该数字序列。在顺背数字试验中，要求受试者立即口头复述该数字序列。¹⁰.
   2. 让参与者回忆逐渐变长的数字序列，每次成功无误地回忆出当前数字序列后，增加一位数字。
   3. 如果参与者在某一长度的首次尝试中失败，则提供另一个相同长度的数字序列。如果参与者再次失败，则终止测试。当参与者累计失败次数达到三次时，也应终止测试。
   4. 记录参与者无任何错误成功回忆的数字序列的最长长度。
   5. 从一个三位数序列开始，在数字广度背转测试中要求参与者以相反顺序回忆该数字序列。其余步骤与数字广度顺背测试相同。
3. 蒙特利尔认知评估量表
   1. 使用经过验证的版本进行蒙特利尔认知评估（MoCA）。在本方案中，采用粤语版评估整体认知功能，并用于构建复合认知领域评分^11,12.
   2. MoCA 语言学习任务：从不同类别中读出五个词语（ 向参与者展示本方案中对应的汉字“面”、“布”、“教堂”、“雏菊”和“红色”并要求其立即回忆这些词语。重复进行一次朗读和即时回忆。提醒参与者5分钟后将进行延迟回忆测试。在延迟回忆阶段，每正确回忆一个词记1分。
   3. MoCA 命名任务：展示三种动物的图片（在本方案中为狮子、犀牛和骆驼），要求受试者说出其名称。每正确说出一个名称得 1 分。
   4. MoCA 复述任务：向受试者朗读一个简单句子，并要求其立即复述。随后用一个更复杂的句子重复该过程。每次正确复述得 1 分。
   5. MoCA 立方体绘图任务：要求受试者在纸上已印有立方体的附近空白处临摹该立方体。若立方体临摹正确，则计 1 分。
   6. MoCA 画钟任务：要求参与者画一个显示时间为11:10的钟面。钟面轮廓、数字和指针的准确完成各计1分。
4. 斯特鲁普测试
   1. 使用本方案中所述的中文版斯特鲁普测验（Stroop test）维多利亚版本¹³.
   2. 告知参与者完成三个实验阶段，每个阶段包含24个刺激项，印刷在一张纸的6行内，共使用四种不同颜色图1B）。首先呈现圆点（颜色命名子任务），接着呈现四个与颜色无关的中性汉字（中性颜色子任务），最后呈现四个与颜色相关的汉字，但其显示颜色与字义所指颜色不同（例如， 例如，显示一个意为“红”的汉字，但以绿色印刷；干扰子任务）。提醒参与者说出印刷刺激的颜色（即绿色、蓝色、黄色或红色），忽略其语义含义。
   3. 让参与者在每次实验开始时先使用前4个刺激材料进行练习，以确保其充分理解规则。在练习阶段指出任何错误，并鼓励参与者正确说出颜色名称。
   4. 提醒并鼓励参与者尽快且准确地完成剩余的20个刺激任务。记录参与者完成每个阶段所需的时间（不包括练习阶段）。
5. SDMT
   1. 将1到9的数字按数值顺序与九个无关联的符号配对¹⁴.
   2. 将九个符号以随机顺序打印出来，不附带相应的数字（图1C）。要求受试者在每个符号下方的空白处填写正确配对的数字。测试过程中，允许受试者随时参考已打印的配对符号以核对信息。
   3. 让参与者尝试填写前10个空格作为练习，以确保其充分理解规则。在练习阶段指出任何错误，并鼓励参与者纠正。
   4. 提醒并鼓励参与者在接下来的90秒内尽快且准确地填写空白处。记录书面SDMT中正确回答的次数。
   5. 继续测试，但要求参与者口头说出正确配对的数字。记录口头版SDMT中的正确回答次数。
6. 言语流畅性
   1. 要求参与者分别在每类一分钟内，口头列举出属于以下三个类别（即动物、蔬菜和水果）各自的名称清单¹⁵.
   2. 记录每个类别的名称总数。

3. SCLs 的 MRI 采集及 MRI 视觉评分

1. 使用表2中总结的参数，对参与者进行多序列3特斯拉磁共振成像（MRI）扫描，并在神经心理学评估后一个月内完成MRI扫描。
2. 由经验丰富的评估者根据标准标准以匿名方式在MRI上识别并进行视觉评分SCLs，确保良好的组内和组间评估者可靠性。
3. 使用T1加权和液体衰减反转恢复（FLAIR）图像识别SLs（在两种序列上表现为直径2-15 mm的低信号灶，通常在FLAIR图像上伴有高信号环）及其位置（图2A）。在T2加权图像上重新确认SLs（表现为相同位置的高信号灶）。
   1. 按照预先设定的顺序从前到后、从一侧到另一侧系统性地搜索所有脑区，以避免遗漏（即依次为额叶、岛叶、基底节、丘脑、颞叶、顶叶、枕叶、小脑，最后至脑干；并从左侧开始，再检查右侧）。
4. 使用磁敏感加权成像（SWI）识别CMBs（表现为直径2-10 mm的点状或小圆形/卵圆形低信号灶）及其位置（图2B）。根据脑观察者微出血量表（BOMBS）¹⁶，将全脑区域划分为7个解剖部位（即皮层及灰白质交界区、皮层下白质、基底节灰质、内囊和外囊、丘脑、脑干和小脑）。
5. 当SLs和CMBs局限于脑叶白质时，分别标记为严格意义上的脑叶SLs和CMBs；当观察到深部或幕下病灶（无论是否同时存在脑叶病灶）时，分别标记为深部SLs和CMBs^17,18。
6. 使用T2加权和FLAIR图像识别WMHs（双侧、近乎对称的高信号区域）（图2C）。在T1加权图像上重新确认WMHs（表现为相同位置的等信号或低信号区域）。分别识别脑室周围高信号（PVHs）和深部白质高信号（DWMHs）。采用Fazekas量表对WMHs的严重程度进行评分¹⁹。
7. 将表现为“帽状”或铅笔样细线状、光滑“晕环”状以及不规则信号并向深部白质延伸的PVHs分别评为1、2和3级；将表现为点状病灶、小片融合区域和大片融合区域的DWMHs分别评为1、2和3级。

4. 统计分析

1. 使用适用于 MacBook 的 SPSS 22.0 统计软件包进行所有分析。
2. 对每位受试者在各项测试中的得分进行 z 转换：
   
3. 反转 Stroop 测试得分，使得较高分数代表更好的表现。
4. 通过计算同一认知领域内所有子测试的平均 z 分数，得出每个认知领域的综合得分^8,9：
   执行功能的综合得分 = (数字广度背序测试 z 分数 + Stroop 干扰效应 z 分数 + 词语流畅性测试 z 分数) / 3
5. 采用线性回归模型探讨每种类型的 SCLs 与认知功能之间的关联，并对年龄、性别和教育水平进行校正。若发现显著关联，则进一步调整血管风险因素后进行分析。
6. 进一步调整其他类型的 SCLs 后进行额外分析，以评估特定类型 SCLs 负荷与认知之间关联的独立性。

结果

398名参与者的平均年龄为72.0岁（范围65至99岁，标准差=5.1），其中男性213人（53.5%；表3）。表4总结了神经心理学评估结果。仅有5名参与者具有全部四种类型的SCLs。169名（42.5%）参与者存在一种或多种类型的SCLs，其中35名（8.8%）和17名（4.3%）参与者分别具有2种和3种类型的SCLs（表5）。

分别考察了脑室旁高信号（PVHs）和深部白质高信号（DWMHs）的程度与不同认知领域表现之间的关联。数据分析证实，PVHs负荷与执行功能及信息处理速度下降之间存在独立关联（表6）。脑微出血（CMBs）负荷增加与语言相关功能受损相关。在进一步校正血管危险因素及其他类型的脑小血管病变（SCLs）后，CMBs对语言功能的独立影响仍然存在（表6）。尽管腔隙性梗死（S...

讨论

在本研究中，我们结合了一系列神经心理学评估结果和多序列磁共振成像（MRI）检查结果，以评估不同类型的脑小血管病变（SCLs）对各种认知功能的影响。研究考察了SCLs的主要类型，包括脑微出血（CMBs）、腔隙性梗死（SLs）和白质高信号（WMHs）。鉴于既往研究显示，不同部位的SCLs可能代表不同的病理机制并导致不同的临床后果，我们将CMBs和SLs分为严格叶部（即仅位于叶部而无深部病变）和深部病变（无论是否合并叶部病变），并将WMHs分为脑室周围白质高信号（PVHs）和深部白质高信号（DWMHs）。我们选用了一组结构化的神经心理学测试，以全面评估涵盖六个认知领域的功能，即注意力、执行功能、信息处理速度、语言、记忆和视空间功能。针对每个认知领域构建了综合评分，用于统计分析。

脑白质高信号（PVHs）对执行功能和信息处理速度产生不利影响。严格局限于脑叶的脑微出血（CMBs）与语言功能障碍相关。脑深部白质病变（SLs）与执行功能受损相关。此外，我们还对血管危险因素及其他类型的脑小血管病变（SCLs）进行了校正，以确定每种类型SCLs对认知功能的独立影响。上述所有关联均独立于血管危险因素，...

材料

本文使用的材料清单

姓名	公司	目录编号	评论
3T MRI	Philips Medical Systems