非人类灵长类动物神经外科规划基于MRI的工具箱
1Bioengineering Department,University of Washington, 2Washington National Primate Research Center,University of Washington, 3Electrical and Computer Engineering Department,University of Washington, 4Department of Ophthalmology,SUNY Downstate Health Sciences University, 5Radiology Department,University of Washington
Summary
下面概述的方法旨在提供一个全面的方案，准备非人类灵长类动物（NHP）神经外科使用三维（3D）打印方法和MRI数据提取的新组合。
Abstract
在这篇论文中，我们概述了一种手术制备方法，该方法仅使用从磁共振成像 （MRI） 中提取的数据对 NHP 中的各种神经外科医生进行实际规划。该协议允许生成3D打印解剖上准确的大脑和头骨的物理模型，以及大脑建模一些机械特性的阿加罗斯凝胶模型。这些模型可以从MRI中提取，使用大脑模型的大脑提取软件，以及头骨模型的自定义代码。制备方案利用最先进的3D打印技术，为凝胶大脑模型制作连接大脑、头骨和模具。头骨和大脑模型可用于可视化颅内脑组织，并在自定义代码中添加颅骨切除术，从而更好地为直接涉及大脑的手术做准备。这些方法的应用是专为神经刺激和记录以及注射手术而设计的，但该系统的多功能性允许将来将协议、提取技术和模型扩展至更广泛的手术范围。
Introduction
灵长类动物研究是医学研究从动物模型到人体试验1、2的关键一步。这在神经科学和神经工程研究中尤为如此，因为啮齿动物的大脑与非人类灵长类动物的大脑（NHP）1、2、3之间存在巨大的生理和解剖学差异。随着化学遗传学、光遗传学和钙成像等新兴基因技术需要神经元进行基因改造，研究NHP神经功能的神经工程研究作为理解大脑功能2、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16的临床前模型得到了特别关注。在大多数NHP神经科学实验中，需要神经外科措施来植入各种设备，如头部柱、刺激和记录室、电极阵列和光学窗口4、5、6、7、10、11、13、14、15、17、18。
目前的NHP实验室使用各种方法，通常包括无效的做法，包括对动物进行窒息，以适合头部柱的腿，并近似颅骨切除地点周围的头骨曲率。其他实验室在手术中将头部柱贴到头骨上，或采用更先进的方法获得必要的植入测量，如分析NHP脑图集和磁共振（MR）扫描，试图估计头骨曲率2，10，11，16。NHPs中的神经外科医生也涉及液体注射，实验室通常无法仅依靠立体测量和与 MR 扫描进行比较，才能将大脑 2、4、5、13、14内的预计注射位置可视化。这些方法有一定程度的不可避免的不确定性，无法测试植入物的所有复杂组件的物理兼容性。
因此，需要一种精确的非侵入性方法来进行NHPS的神经外科规划。在这里，我们提出了一个协议和方法，准备植入和注射手术在这些动物。整个过程源于MRI扫描，从数据中提取大脑和头骨，创建三维（3D）模型，然后可以3D打印。头骨和大脑模型可以结合，以准备颅骨切除术以及头部柱与提高的准确性水平。大脑模型还可用于创建用于铸造大脑解剖上准确的凝胶模型的模具。凝胶大脑单独和结合提取的头骨可用于准备各种注射手术。下面我们将介绍基于 MRI 的神经外科准备工具箱所需的每个步骤。
Protocol
所有动物程序都得到华盛顿大学动物护理和使用研究所委员会的批准。使用了两只雄性恒河猴（猴子H：14.9公斤和7岁，猴子L：14.8公斤和6岁）。 1. 图像采集 将猴子运送到3T MRI扫描仪，将动物放在一个与MRI兼容的立体轴框（材料表）。 记录标准T1（翻转角度 = 8°，重复时间/回声时间 = 7.5/3.69 s，矩阵大小 = 432 x 432 x 80，采集持续时间 = 103.7 s，多可可（材料表），平均值 = 1，切片厚度 = 1 mm）解剖 MR 图像。注：要成功分离头骨，请使用此处应用的 MRI 采集参数，以最大限度地实现头骨和大脑之间的分离。 2. 大脑提取 在用于大脑提取的 MR 成像软件中， 选择”|打开图像。将步骤 1.2 中获得的 T1 快速磁化准备快速梯度回声 （MPRAGE） 扫描加载到 MR 成像软件（材料表） 中。 要提取大脑，请在”插件 “下 拉菜单下选择 提取大脑（BET）。在 0.5= 0.7 左右的强度阈值提取，将阈值梯度值设置为 0。在连续降低强度阈值下反复使用提取功能，直到扫描仅包含皮质解剖（图 1B）。注意：这是一个迭代过程，因为该软件不是为NHP大脑设计的，提取不精确 在感兴趣区域 （ROI） 菜单下，选择”ROI 阈值”并选择”收缩换行”和”收缩包装”和”3D”选项，以便创建大脑位图。这会将卷从渐变转换为二进制位，从而简化未来的模型生成过程。选择一个阈值（通常在600左右）将大脑与周围组织分离。此阈值可以通过在灰物质上悬停找到。选择”确定”以形成位图。 要创建曲面，请在 图像菜单 下选择”生成曲面”，并输入用于在步骤 2.3 中提取大脑的阈值。然后选择 “确定”。生成的曲面可用作调整阈值以生成目标解剖的最高质量表示的参考（图 1C）。 在文件选项卡下选择”保存或保存为 “，然后将提取的大脑 ROI 保存为 .nii 或 .nii.gz 文件，用于创建大脑模型。 3. 大脑建模 选择 加载数据|选择文件添加和 加载提取的大脑保存在.nii或.nii.gz文件类型在医疗图像处理软件（材料表）。 将鼠标悬停在欢迎切片器下拉菜单的模块工具栏中，然后移动到所有模块。从该菜单中选择 编辑器 功能。单击 ” 确定”弹出警告。 从编辑器模块菜单中，选择”阈值效果”并调整阈值范围滑块，以便在所有三个切片中突出显示包含大脑的位图部分。加载位图时，将两个滑块调整为值 1 会选择整个大脑。选择”应用”。 打开模型制造商模块，并在输入卷下拉菜单中选择步骤 3.3 中生成的位图文件。在”模型”下，选择”创建新模型层次结构”。将模型的名称分配给层次结构后，选择”应用”以创建卷。 以 .stl 格式保存文件。 要进一步修改大脑模型，请将 .stl 文件加载为计算机辅助设计软件中的图形体 （材料表）注意：这可能需要一段时间，因为导入的网状大脑表面通常相当复杂。 导入文件后，在屏幕左侧的功能树中单击图形主体的子项并禁止显示不必要的图形功能，直到文件中仅包含大脑的功能。将剩余文件另存为 .prt 以进行进一步操作，将保存为 3D 打印的 .stl。将剩余文件另存为 .prt 以进行进一步操作，将保存为 3D 打印的 .stl。 4. 脑塑 通过打开 .prt 文件，将提取的大脑模型从第 3 节加载到计算机辅助设计软件中。在” 插入 “菜单的” 特征” 部分下，选择 “转换为网格实体”。选择大脑的图形体并转换它。 创建全脑的左右模具 单击” 草图 “按钮并选择顶部平面作为草图平面。绘制一个矩形，其中包含大脑整个右半球或左半球。在草图中选择拉伸凸台/基特征，并拉伸立方矩形以包含大脑的顶部。注：多维数据集可能需要向两个方向拉伸，以便包含整个半球。这是因为挤压平面位于零点可能落在大脑模型中。两个方向的拉伸可确保模具包含整个感兴趣体积。 在” 插入 “菜单的”功能”部分下，选择” 转换为网格实体”。在”实体”文件夹中选择拉伸的多维数据集并将其转换。要创建负空间，请使用”合并”特征从新拉伸的多维数据集中减去 大脑模型 并选择”减法”选项。 对大脑的另一个半球（左或右）重复步骤 4.2.1 和 4.2.2，并保存生成的文件作为 3D 打印的 .stl 和 .prt 的进一步操作。 创建大脑上半部分的左右模具。 在顶部平面上创建草图，并绘制一个矩形，其中包含大脑整个右半球或左半球。在草图中选择拉伸凸台/基特征，并在选择”从平面偏移” 特征下 拉伸。偏移挤压到大脑解剖学中没有悬垂轮廓的距离，只捕获上部解剖结构。在” 插入”菜单的”功能”部分下，选择” 转换为网格实体”。在”实体”文件夹中选择拉伸的多维数据集并将其转换。 要创建负空间，请使用”合并”特征从新拉伸的多维数据集中减去 大脑模型 并选择”减法”选项。 在模具的支板侧创建草图平面，然后选择 “转换实体”， 然后从步骤 4.3.1 中选择草图。 在草图中选择拉伸凸台/基特征，并选择盲拉伸选项，拉伸实体约 5 mm，以完全封闭模具中减去的大脑解剖结构。 对大脑的另一个半球（左或右）重复步骤 4.3.1=4.3.4，并保存生成的文件作为 3D 打印的 .stl 和 .prt 的进一步操作。 通过更改立方体的尺寸和位置，并遵循相同的协议（步骤 4.1 和 4.2），创建包含大脑不同部分的模具。 对于 3D 打印，使用 ±70% 的填充密度并增加打印外壳的厚度，以最大限度地减少成型材料的泄漏。如果打印有缝隙或缺陷，请使用指甲油或其他装订剂填充。 5. 骷髅建模 将快速 MPRAGE MRI 从步骤 1.2 导入矩阵操作软件作为 DICOM 文件。DICOM 文件可能分在单独的 2D 帧中。如果是这种情况，请将所有帧合并到 3D 矩阵中。确保矩阵的每个 2D 帧都显示日冕切片。 通过对单个像素值使用大于运算符的运算符对 3D 矩阵进行阈值，创建二进制掩码。调整阈值，使头骨解剖被蒙版捕获（参见 补充编码文件校准面具）。注：蒙版将包含四个不同的图层。从外面看，它们被称为”外”，”肌肉”，”骷髅”和”大脑”。在这个阶段，”外”和”骷髅”是0的面具，和”肌肉”和”大脑”是1的。 要删除”肌肉”图层，请通过从蒙版（即 3D_Mask（：：，1）中迭代抓取 2D 切片，分别处理 3D 蒙版中的每一帧。 对于每帧，从”外部”图层中框架的角选择 0 像素作为”种子”。然后搜索相邻的 0，直到遇到 1 像素。继续搜索，直到找不到更多的 0。将所有连接的 0 转换为 1。这是使用 Matlab 函数 “填充” 完成的， 输入和输出是 [MASK2] = imfill （MASK1， 位置， 连接）， 其中面具 1 是您的原始掩码， 和掩码 2 是填充掩码 （请参阅补充编码文件 填充外） 。 一些头骨信息将在去除过程中丢失。为了减少信息丢失，请对数据的所有三个维度执行步骤 5.3，并将它们分开。注：现在”外部”和”肌肉”都是1的，将被视为”外部”。面具现在包含三个不同的层，”外部”，”骷髅”和”大脑”。”外面” 和 “大脑” 是 1 的， “骷髅” 是 0 的。 使用 + 运算符反转蒙版的值（即掩码 2 = + MASK1）。现在 “骷髅” 是 1 的， “外面” 和 “大脑” 是 0 的。 在每个掩码中相互接触的 1 可被视为”对象”。使用 Matlab 函数”bwconncomp”创建每个掩码中所有对象的索引，输入和输出为 [CC] = bwconncomp（MASK），其中掩码是 3D 掩码矩阵，CC 是包含每个对象的索引值、对象数和矩阵大小的结构对象。对于每个掩码，通过将较小对象的值设置为 0（请参阅补充编码文件 RemoveNoise）删除除包含最多体素的最大 对象之外的所有对象。 将从每个通道创建的蒙版添加在一起（ 请参阅补充编码文件 Merge 掩码）。 将大脑缩放到一致的分辨率。 从 DICOM 标头，比较 MRI 每帧之间的步长与每个像素的尺寸。 如果这些值不同，请定义比例因子以补偿每个体母体步长和像素大小的分辨率差异。例如，如果每个帧相距 1 毫米，像素尺寸为 0.33 mm x 0.33 mm，则比例因子将为 3。 向 3D 掩码添加额外的空体素，直到蒙版的最低分辨率尺寸大于比例因子定义的因子（请参阅补充编码文件”ScaleMask”）。 线性插值在蒙版中，直到蒙版填充新空间。 将头骨导出为 .stl 文件或类似文件类型，用于 3D 打印。 6. 3D 头骨模型中的颅骨切除术创建 使用步骤 5.1 中的 MRI 文件，从猴子大脑图集（例如中央硫化物）19中发现的解剖地标中手动识别颅骨切除术的大致位置。 查看 3D 矩阵的单个切片（类似于步骤 5.3）。 手动向前或向后扫描 3D 矩阵，直到找到可识别的解剖地标。 将帧编号另存为 z 坐标（即3D_Mask（：：，z） 使用数据选择工具保存此帧上单个点的 x 和 y 坐标，使颅骨切除术居中，使用 Matlab 函数”getpts”，输入和输出为 [x，y] = getpts。”getpts”打开一个用户界面，点击所需的框架（参见 补充编码文件定位切除术）。 使用 DICOM 标头中的信息将预期颅骨切除术的半径从 mm 转换为体素。 使用步骤 6.1 中指定的点作为中心点，使用补充编码文件 Craniotomy将掩码中 6.2 到 0 的半径内的所有体素设置为 6.2 到零，其中输入和输出为 [颅骨切除术] = 颅骨切除术（掩码、x、y、z、半径、 X、Y、Z、分辨率）其中颅骨瘤是一个3D矩阵，删除颅骨切除术，蒙版是初始的3D矩阵，x，y，z是颅骨切除术的中心点坐标，半径是颅骨切除术的半径，X，Y，Z是3D矩阵的网格向量，分辨率是您的半径在步骤6.2中定义（见补充编码文件颅 骨）。 对于多个颅骨切除术，每个独特的颅骨切除术重复步骤 6.1~6.3。 将头骨导出为 .stl 文件或类似文件类型，用于 3D 打印。 7.3D打印 注： 使用两种类型的 3D 打印机进行物理原型 （材料表 ） .对于以下规范，除非另有提及，否则所有 3D 打印机和打印软件设置应为默认设置。 为了打印原型和模具，请使用标准的PLA打印机（材料表），并使用以下打印机和软件设置创建G-Code：内部密度>50%（这对模具尤其重要，因为它们必须容纳液体）、快速蜂窝内部填充图案、直面外部填充模式、板温度=50°C和挤出机温度=230°C。 为了打印更高的大脑和头骨保真度模型，使用工业级打印机为模型和可溶解的支持材料（材料表）进行丙烯酸二甲苯苯乙烯（ABS）的组合打印。然后创建 G 代码，并使用以下打印机设置：填充样式稀疏 – 高密度。所有其他设置将自动设置为相应的默认设置。 将模型溶解在支持溶剂 （材料表） 中，时间为 ±12 小时。 实现适当的打印机设置后，按 “开始 “并观察打印的第一层，以确保基础层干净且均匀。 3D打印模具后，用指甲油（材料表）修补任何可见的孔，以保证密封更紧密。注：3D打印的大脑和头骨模型可以通过将大脑模型插入头骨的开放底部来组合。去除眼部解剖可以减轻大脑模型的位置，而不会丢失重要信息。当放置在头骨内时，大脑自然地与解剖学上正确的位置对齐。 8. 制备阿加罗斯 将水粉（材料表）和蝗虫豆胶粉（材料表）按质量1：4的比例混合。 将粉末混合物与1x磷酸盐缓冲溶液（材料表）混合到Erlenmeyer烧瓶中0.6%浓度溶液中。注：其他实验室使用的浓度在0.5%-0.6%之间，20，21。 将微波炉设置为最大功率，将含有溶液的烧瓶放在微波炉中 2 分钟。 观察解决方案。当溶液开始冒泡时，停止微波炉和定时器，取出烧瓶，然后大力旋转。将烧瓶放回微波炉中，然后恢复微波炉和计时器。注：目的是加热溶液，而不会因煮沸过程中蒸发而显著降低体积。 重复步骤 8.4 直到两分钟完成。 拆下烧瓶并保持旋转，以防止溶液在烧瓶中设置。 在烧瓶外处运行冷水，在旋转时冷却溶液。冷却溶液，直到烧瓶的外面是热的触摸，但可容忍和安全，以防止溶液变形塑料模具在以下步骤。 将溶液运送到模具中时旋转烧瓶，避免过早硬化。 9. 阿加罗斯成型 注：下文概述的阿加罗斯成型工艺对于全半球和上半球模具是相同的 将阿加罗斯溶液倒入其中一个脑模中，直到充满。继续在烧瓶中旋转剩余的溶液。 监控模具中溶液的泄漏水平。根据需要重新填充模具，因为设置 agarose 将密封模具中的任何泄漏。 让模具中的溶液在室温下不受干扰地固定，直到溶液被设置并硬化成固体。注意：虽然等待时间可能因溶液的体积和其他因素而异，但 2 小时是可靠的等待时间。 使用铲子轻轻地从模具中取出凝胶模型。具有战略性，将铲插入模具的位置，以防止潜在的变形到模具表面。 为了减缓自然蒸发过程和接触生物制剂，请将凝胶模型放在冰箱中的密封容器中。 10. 注射到阿加罗斯凝胶模型 准备泵进行输液，并固定在立体税框架上的立体臂（材料表）。将泵定位到正确的喷射轨迹，并且位置从第 9 节到凝胶模型的表面正常。 用DI水填充250μL注射器（材料表）。将注射器安装到泵上（材料表）。注：在绘制任何染料之前，DI水应完全填满注射管（材料表）。这样，当染料通过管管绘制时，柱塞不会压缩或膨胀空气，可能会影响注射量。 使用泵驱动器（材料表）将食品着色（材料表）提取到注射器中，以放入目标体积进行注射。缓慢地注射食物着色，直到在管尖形成一个小珠子，以防止气泡被注入凝胶中。将珠子从管尖上擦干。 将凝胶模型放置在管下。降低管，直到尖端接触凝胶模型的表面。注意立体税臂上的测量值。 快速、顺利地将管切成凝胶模型，确保凝胶表面密封在管周围。 运行泵并观察食品着色的分布，直到注入目标体积。从 1 μL/min 的流量开始，每分钟 1 μL/min 步数增加至 5 μL/min。凝胶中食物着色的扩散是病毒载体在大脑中传播的近似值。 快速、顺利地从凝胶中去除管状。 使用照相设备（材料表）捕捉食品着色的分布图像，并实际测量栓塞的尺寸，以计算注射的椭圆形体积。由于凝胶的透明性，这种方法是可能的。
Representative Results
过去2、5、10、16年，MRIS作为术前颅骨切除术规划措施的操纵和分析已成功使用。然而，由于增加了大脑、头骨和颅骨的3D建模，这个过程得到了极大的加强。我们能够成功地创建一个分析上准确的大脑物理模型，反映我们研究的兴趣领域（图1）。同样，我们能够从 MR 图像中提?…
Discussion
本文介绍了一个工具箱，用于准备神经保险在NHPs使用物理和CAD模型的头骨和大脑解剖从 MR扫描提取。
虽然提取和3D打印的头骨和大脑模型是专门为准备颅骨切除术和头部后植入而设计的，但这种方法适用于其他几个应用。如前所述，头骨的物理模型允许在手术前预弯曲头部后，从而与头骨形成良好的配合。此外，从MRI提取的头骨可用于生成一个3D设计的后柱，对头骨解剖具有…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
该项目得到了国家卫生研究院尤尼斯·肯尼迪·希弗国家儿童健康与人类发展研究所（K12HD073945奖）、华盛顿国家灵长类动物研究中心（WaNPCR、P51 OD010425）、神经技术中心（CNT、授予EEC-1028725下的国家科学基金会工程研究中心）和华盛顿大学版税研究基金的支持。为该项目向麦克尼克和马丁内斯-康德实验室提供的资金来自大脑倡议 NSF-NCS 奖 1734887，以及 NSF 奖 1523614 和 1829474，以及 SUNY 帝国创新者奖学金。该奖学金授予每位教授。我们感谢卡拉姆·哈提布在阿加罗斯准备方面的帮助，感谢托尼·朱恩的技术支持。
Materials
| 3D Printing Software (GrabCAD Print) | Stratasys | Version 1.36 | Used for High quality 3D printing |
| 3D Printing Software (Simplify 3D) | Simplify3D | Version 4.1 | Used for PLA 3D printing |
| Agarose | Benchmark Scientific | A1700 | Used for making gel brains |
| Black Nail Polish | L.A. Colors | CNP637 | Used for gel molding |
| Cannula (ID 320 um, OD 432 um) | Polymicro Technologies | 1068150627 | Used to inject dye into gel brain |
| Cannula (ID 450 um, OD 666 um) | Polymicro Technologies | 1068150625 | Used to inject dye into gel brain |
| Catheter Connector | B Braun | PCC2000 | Perifix for 20-24 Gage epidural catheters; Units per Cs 50 |
| Dremel 3D Digilab 3D45 printer | Dremel | F0133D45AA | Used for prototyping in PLA |
| ECOWORKS | Stratasys | 300-00104 | Used to dissolve QSR support structures |
| Erlymeyer flask | Pyrex | 4980 | Used for gel molding |
| Ethyl cyanoacrylate | The Original Super Glue Corp. | 15187 | Used to make combined cannula |
| Graduated cylinder | 3023 | Used for gel molding | |
| HATCHBOX PLA 3D Printer Filament | HATCHBOX | 3DPLA-1KG1.75-RED/3DPLA-1KG1.75-BLACK | 1kg Spool, 1.75mm, Red/Black |
| Locust Bean Gum | Modernist Pantry | 1018 | Gumming agent for gel brain mixtures |
| MATLAB | MathWorks | R2019b | Used for skull extraction |
| McCormick Yellow Food Color | McCormick | Used for dye injection | |
| Microwave | Panasonic | NN-SD975S | Used for agarose curing |
| MR Imaging Software (3D Slicer) | 3D Slicer | Version 4.10.2 | Used for 3D model generation |
| MR Imaging Software (Mango with BET plugin) | Reasearch Imaging Institute | Version 4.1 | Used for brain extraction |
| Philips Acheiva MRI System | Philips | 4522 991 19391 | Used to image non-human primates |
| Phosphate Buffered Solution | Gibco | 70011-044 | 10X diluted with DI water to 1X |
| Pump | WPI | UMP3T-1 | Used for dye injection |
| Pump driver | WPI | UMP3T-1 | Used for dye injection |
| Refrigerator | General Electric | Used to preserve agarose gel | |
| Scientific Spatula | VWR | 82027-494 | Used to extract gel molds |
| SolidWorks | Dassault Systemes | 2019 | |
| Stratasys ABS-M30 filament | Stratasys | 333-60304 | Used for high quality 3D printing |
| Stratasys F170 3D printer | Stratasys | 123-10000 | Used for high quality 3D printing |
| Stratasys QSR support | Stratasys | 333-63500 | Used to create supports with ABS model |
| Syringe | SGE | SGE250TLL | Used for dye injection |
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Ojemann, W. K., Griggs, D. J., Ip, Z., Caballero, O., Jahanian, H., Martinez-Conde, S., Macknik, S., Yazdan-Shahmorad, A. A MRI-Based Toolbox for Neurosurgical Planning in Nonhuman Primates. J. Vis. Exp. (161), e61098, doi:10.3791/61098 (2020).