需要JoVE订阅才能观看此内容。 请登录或开始免费试用

方法文章

用于啮齿类动物闭合性轻度创伤性脑损伤临床前评估的低强度冲击波模型

2.5K 次观看

⸱

DOI：

10.3791/61244

⸱

2020年11月6日

 ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  , 
1Geriatrics Research Education and Clinical Center, Veterans Affairs, 2Division of Gerontology and Geriatric Medicine, University of Washington, 3Department of Neurosurgery, University of Florida, 4Department of Neurosurgery, West Virginia University, 5Division of Pharmaceutical Sciences, University of Cincinnati, 6Central Illinois Neuro Health Sciences, Bloomington, IL, 7Neuro-research, Dallas, TX

* These authors contributed equally

本文内容

摘要

本文介绍了一种用于研究轻度至中度创伤性脑损伤神经生物学和病理生理学效应的啮齿类动物爆炸冲击波模型方案。我们建立了一种由气体驱动的台式装置，配备压力传感器，可稳定且可重复地产生爆炸所致的轻度至中度创伤性脑损伤。

摘要

创伤性脑损伤（TBI）是一个大规模的公共卫生问题。轻度TBI是神经创伤中最常见的类型，在美国导致大量医疗就诊。目前尚无经美国食品药品监督管理局（FDA）批准的TBI治疗方法。与军事相关的爆炸所致TBI发生率上升，进一步凸显了对有效TBI治疗手段的迫切需求。因此，开发能够模拟人类爆炸相关性TBI特征的新型临床前动物模型，将极大推动对轻度至中度TBI背后的神经生物学和病理生理过程的研究，并促进TBI新型治疗策略的开发。

本文介绍了一种可靠且可重复的模型，用于研究轻度至中度爆炸所致创伤性脑损伤（TBI）的分子、细胞及行为学效应。我们描述了一种在啮齿类动物中诱导闭合性头部轻度TBI的逐步操作方案，该方案采用台式装置，由气体驱动的激波管组成，并配备压电式压力传感器，以确保实验条件的一致性。我们所建立的该装置具有成本相对较低、安装简便、操作容易以及高通量等优点。这种非侵入性TBI模型的其他优势还包括可调节爆炸峰值超压，以及可产生可控且可重复的实验结果。该TBI模型的可重复性和生物学相关性已在多种下游应用中得到验证，包括神经生物学、神经病理学、神经生理学和行为学分析，支持该模型用于表征轻度至中度TBI病因学基础过程的研究。

引言

仅在美国，每年因创伤性脑损伤（TBI）导致的住院就诊人数就超过两百万。由交通事故、体育活动或跌倒引起的轻度TBI约占所有TBI病例的80%1。轻度TBI被称为“隐匿性疾病”，因为患者在初始损伤后的数天至数月内通常无明显症状，但可能在后期出现严重的TBI相关并发症2。此外，由爆炸引起的轻度TBI在军事人员中较为普遍，并与慢性中枢神经系统功能障碍相关3,4,5,6。由于与爆炸相关的轻度TBI发病率不断上升7,8，对与轻度TBI相关的神经生物学及病理生理过程进行临床前建模，已成为开发新型TBI治疗干预措施的重点方向。

从历史上看，尽管严重的人类创伤性脑损伤（TBI）病例相对较少，TBI 研究主要集中在严重类型的神经创伤上。目前已开发出用于模拟人类严重 TBI 的临床前啮齿类动物模型，包括可控性皮质冲击（controlled cortical impact, CCI）9,10 和液体冲击损伤（fluid percussion injury, FPI）11 模型，这两种模型均已确立，可产生可靠的病理生理效应12,13。这些模型为当前关于 TBI 中神经炎症、神经退行性变以及神经元修复的认识奠定了基础。尽管在 TBI 病理生理学方面已积累了大量知识，但目前尚无经美国食品药品监督管理局（FDA）批准的有效 TBI 治疗方法。

近年来，创伤性脑损伤（TBI）研究的重点已扩展至涵盖更广泛的TBI相关病理，最终目标是开发有效的治疗干预措施。然而，目前建立的轻度TBI前临床模型较少，且仅有少数研究显示出可测量的效应，针对轻度TBI谱系的研究也极为有限2,14,15。由于轻度TBI占所有TBI病例的绝大多数，迫切需要可靠的轻度TBI模型，以推动对人类疾病病因及神经病理生理机制的研究，进而开发新的治疗策略。

在与生物医学工程师和航空航天物理学家的合作下，我们建立了一种可扩展的闭合性头部冲击波模型，用于研究轻度至中度创伤性脑损伤（TBI）。该临床前啮齿类动物模型专门用于探究与人类轻度TBI相关的力动力学效应，包括冲击波以及加速/减速运动，这些损伤常见于军事战斗、体育赛事、交通事故和跌倒等场景。由于冲击波与导致人类轻度TBI的力动力学密切相关，本模型被设计为产生具有稳定Friedlander波形的冲击波，其冲击量以磅每平方英寸乘以毫秒（psi*ms）为单位进行测量。冲击量的强度经过标定，使其低于小鼠和大鼠的肺部致死曲线阈值，以便开展临床前研究16,17,18。此外，该模型还可用于研究动物头部快速旋转力所导致的对冲伤和对侧对冲伤。此类损伤是多种临床TBI表现的固有特征，包括在军用和民用人群中观察到的损伤类型。因此，这一多功能模型能够满足涵盖多种临床TBI表现形式的研究需求。

本文介绍的临床前模型可产生与临床轻度创伤性脑损伤（TBI）相关的可靠且可重复的病理生理学改变，这一点已在多项先前研究中得到证实17,19,20,21,22,23。使用该模型的研究表明，暴露于低强度冲击波的大鼠会出现神经炎症、轴突损伤、微血管损害、与神经元损伤相关的生化改变，以及短期可塑性和突触兴奋性的功能缺陷19。然而，该轻度TBI模型并未引发任何肉眼可见的神经病理学改变，包括组织损伤、出血、血肿和挫伤19，而这些改变在中重度侵入性TBI模型的研究中较为常见10,24。既往研究19,21,22,23表明，该临床前模型可用于表征轻度至中度TBI病因学背后的神经生物学和病理生理学过程17,19,20,21,22,23。 此外，该模型还适用于测试新的治疗化合物和干预策略，并有助于识别新的、合适的靶点，以推动有效TBI干预措施的开发19,21,22,23。

该模型旨在研究爆炸冲击波以及快速旋转力对啮齿类动物在分子、细胞和行为水平上产生的影响。与本文所述的爆炸冲击波模型类似，已有多种临床前模型被开发出来，试图利用气体驱动的超压波重现轻度至中度的创伤性脑损伤（TBI）2,14,17,25,26,27,28。其他模型存在的一些局限性包括：动物被固定在金属网担架上，头部在冲击时被固定不动；除脑部外，外周器官也暴露于冲击波中，导致多发性创伤这一混杂因素的出现；此外，这些模型设备体积庞大且不可移动，限制了对关键参数的调整和优化，难以更好地模拟人类创伤性脑损伤的实际状况。

这种台式气体驱动冲击管装置的优点在于购置和运行成本相对较低，且安装和使用简便。此外，该装置可实现高通量操作，并能在小鼠和大鼠中产生可控、可重复的冲击波及体内效应。为了确保测试条件的一致性（即，稳定的冲击波和超压），该装置配备了压力传感器。该创伤性脑损伤（TBI）模型的优势包括损伤程度可调节，以及采用非侵入性闭合式头部方法诱导轻度TBI。峰值超压及其后续脑损伤程度随聚酯膜厚度增加而呈一致性的可扩展增长17。通过调节膜厚度来调控TBI严重程度的能力，有助于确定特定结局指标（例如，神经炎症）开始显现的临界水平。通过为外周器官提供保护性屏蔽，还可避免或减少全身性损伤（如肺部或胸部损伤）带来的混杂因素，从而集中研究轻度TBI的机制。此外，该装置允许选择冲击波作用于头部的方向（即，正面、侧面、顶部或底部），因而可研究不同类型TBI致伤机制。本文所述诱导轻度至中度TBI的标准操作采用侧面暴露方式，以评估冲击波损伤与因快速旋转力导致的对冲伤和对侧对冲伤联合作用的效果。此外，若仅需研究冲击波引起的损伤，该模型中亦可采用自上而下的冲击波暴露方式。

访问受限。请登录或开始试用以查看此内容。

方案

该方案遵循辛辛那提大学和西弗吉尼亚大学的动物护理指南。所有涉及动物的实验程序均经 机构动物护理和使用委员会 （IACUC），并根据相关原则进行 实验动物护理和使用的指南.

1. 爆震创伤性脑损伤装置的安装

  1. 准备搭建装置所需的所有部件，包括：由钢制受驱段和驱动段组成的激波管、聚酯膜、固定螺栓、压力传感器、用于保护外周器官的聚氯乙烯（PVC）管状屏蔽罩、9.53 mm高压液压管及快接公母接头、高流量气体调节器，以及带壁挂支架的气瓶（见图1A,B和材料表）。
    注意：此处使用的受驱段和驱动段的规格（见图2和材料表）已确定，可产生持续时间短且稳定的缩放激波（见图3C、D），用于在小鼠中诱导轻度至中度创伤性脑损伤（TBI）。为此，选用了一种锥形设计（6°锥角）的短驱动段。受驱段和驱动段的长度与直径可根据具体研究需求进行调整，以研究激波29,30,31,32、压缩波18或激波动力学33。对于大鼠实验，需根据保持相关体尺度参数的原则调整激波管的尺寸17（见材料表）。
  2. 将装置的各个部件安装在固定于稳定且易于清洁表面（建议使用不锈钢材质，适用于啮齿类动物实验）的机械滑台桌上，实验场所应为经批准用于动物实验的实验室。
    注意：激波实验会产生较大噪声，因此应选择具有吸音功能的实验区域，以避免噪声干扰其他实验或实验室团队。
    1. 将PVC管状屏蔽罩垂直固定于激波管装置，确保啮齿类动物身体完全被覆盖，仅头部露出。
      注意：对于本文所述诱导轻度至中度TBI的标准操作流程，小鼠头部中心应位于受驱段末端5 cm处。
    2. 根据OSHA及所有其他相关安全法规，将气瓶紧邻装置进行壁挂安装。
      注意：压缩空气、氦气或氮气通常用于在啮齿类动物激波管模型中产生激波。本文所有数据均使用氦气生成，因为该气体可在更短时间内产生更高的超压34，从而适用于小鼠模型的适当缩放。

2. 利用压力传感器记录评估装置及冲击波特性。

  1. 准备激波管。
    1. 小心切割聚酯膜，避免弯曲和产生裂纹，以确保破裂的一致性。
    2. 将膜插入驱动段与被驱动段之间，通过拧紧连接螺栓固定两段。
    3. 检查系统是否密闭，以及膜片是否在驱动端和被驱动端之间牢固固定。
    4. 通过一根9.53 mm的高压液压软管和快速接头，将气罐连接至激波管
      注意：驱动端与被驱动端经过精密加工，公差控制严格，以确保两段之间的膜片完全密封。此设计可杜绝气体泄漏，无需使用任何形式的垫片或O型圈材料，并有助于提高所生成波形的一致性。
  2. 安装用于监测冲击波的压力传感器（参见 图1C).
    1. 在头部放置区域放置一个压力传感器，并在激波管出口处放置三个传感器（参见 图1C 和 2).
    2. 在冲击波产生前立即开始压力传感器的记录。使用传感器信号调理器和数据采集板以每秒500,000帧的速率记录压力波数据（参见 材料表).
      注意：佩戴经美国职业安全与健康管理局（OSHA）批准的耳罩，以确保充分的听力保护。
    3. 完全打开压缩气罐的主阀门，使气体流动产生突然而迅速的压力骤升。
      注意：气体超压会冲破聚酯膜，释放出冲击波；该冲击波在驱动段内转变为压缩波，并沿管体朝向头部放置区域的方向传出。
    4. 操作结束后立即关闭气体流量。
      注意：该装置可配备弹簧复位阀，以自动快速停止气体流动。
    5. 使用自定义编写的计算机程序分析压力波记录，以确定峰值超压并绘制数据图表。数据可单独绘制每个传感器的结果，或相互叠加以展示所产生的压力波的平面性（参见 图3C，D).
      注意：从技术上讲，可以使用更易获得的软件进行分析，但由于数据集较大，这些程序在生成图表时会存在较长的延迟。
  3. 建立适合指定TBI研究目标的实验条件，并确认该模型产生的冲击波具有一致的超压峰值、持续时间和冲量测量值，与Friedlander波相似（参见 图3）。使用上述计算机软件验证这些参数。
    1. 通过重复步骤 2.1.1 至 2.2.5 校准装置，并利用压力波记录判断装置是否需要调整（代表性数据参见 图3).
    2. 根据需要调整装置。
      注意：通过轻微调整实验装置，可调节冲击波的特性。例如，头部与驱动段末端之间的距离会影响头部位置处的冲击波强度。聚酯膜的厚度决定了峰值超压的水平，较厚的膜可导致更高的峰值（参见 图3A，B）。此外，该装置允许选择冲击波作用/穿透头部的方向即，正面、侧面、顶部或底部）进行冲击，从而可研究不同类型的损伤情况，例如仅由冲击波引起的损伤，或结合因快速旋转力导致的对冲伤与对侧对冲伤。
    3. 重复步骤 2.1.1 至 2.2.4，以建立所需的冲击波特性（如需要）并确保可重复性。
    4. 重复步骤 2.1.1 至 2.2.4，使用不同厚度的聚酯膜以评估该装置的可扩展性（代表性数据参见 图3A，B).

3. 实验装置的准备及在啮齿类动物中诱导轻度创伤性脑损伤

注意：在开始TBI实验前30分钟至1小时，将啮齿类动物转移至饲养区域以适应环境。选择受实验操作噪音影响最小的区域作为饲养区。

  1. 准备实验所需的所有材料，并检查装置是否正确安装（例如，根据研究目的调整参数（约5–10分钟）。
    注意：通过选择聚酯膜的厚度可调节损伤程度。根据我们的研究，小鼠轻度至中度创伤性脑损伤采用厚度为25.4至102 μm的膜35我们先前使用厚度为76.2至127 μm的膜在大鼠中诱导轻度至中度的创伤性脑损伤19.
    1. 小心地切割聚酯膜，将其插入从动部分和驱动部分之间，并通过拧紧连接螺栓固定。
    2. 通过快速接头将气罐与激波管连接。确保膜片紧密固定在驱动段与被驱动段之间。
    3. 在冲击波管出口处以120°间隔放置三个压力传感器，用于监测TBI诱导过程中的冲击波特性，具体操作如步骤2.2.2和2.2.5所述。
    4. 使用已安装的千分尺确保每个受试对象与冲击管装置末端的距离正确。保持啮齿类动物头部的位置（即在研究中保持位置、距离等参数恒定，以确保损伤评估的一致性。
      注意：如1.2.1节所述，通过选择冲击波作用于头部的方向，可诱导不同类型的损伤。本方案中用于诱导轻度至中度创伤性脑损伤（TBI）的操作，需将实验对象身体置于与冲击管垂直的位置，使冲击波侧向作用于头部。在此设置下，头部可自由移动，因而同时暴露于冲击波及快速旋转力，从而产生冲击点伤（coup）和对冲伤（contrecoup）效应。
    5. 使用软件的图形用户界面（GUI）启动压力传感器的记录。
  2. 实验大鼠的麻醉与体位安置
    1. 将啮齿类动物从饲养室转移，使用4%异氟烷（isoflurane）与氧气混合诱导麻醉，并以2%异氟烷与氧气混合维持麻醉，以减少动物应激与疼痛。
      注意：在进行操作前，务必确认动物对脚趾或尾部夹捏无反应。确保所有实验动物（包括假手术对照组）的麻醉诱导条件保持一致。该操作仅需低水平且持续时间较短的麻醉。
    2. 将完全麻醉的啮齿类动物置于带有缓冲材料的PVC管防护罩内，以保护其外周器官免受冲击波损伤。
      注意：对照组动物需进行麻醉并放置在实验装置附近，但不直接暴露于冲击波中。需确保对照组动物暴露于激波管产生的噪声。
    3. 将啮齿类动物的头部置于头部定位区域，并从下方进行支撑，可使用防护装置内置的支撑结构或纱布垫。根据每只啮齿类动物的解剖结构确定头部对齐位置，使枕骨髁与防护屏蔽边缘对齐。
      注意：避免将压力波直接对准脑干，以降低死亡率。已知脑干呼吸中枢和颈段脊髓的损伤可导致创伤性脑损伤（TBI）啮齿类动物模型出现呼吸异常甚至死亡。36,37,38.
  3. 啮齿类动物暴露于冲击波
    1. 迅速打开压缩气体罐的主阀门，产生压力脉冲使膜破裂，并引发巨大爆炸声，以确认压力波的生成。实验结束后取出膜时，可观察到其已发生明显破裂。
      注意：可使用高速摄像机捕捉啮齿动物在旋转加速度过程中经历的冲击和对冲效应，以便进一步分析。
    2. 听到爆炸声后立即关闭气体流量。
  4. 爆炸波暴露后的恢复
    1. 爆炸波暴露后，将啮齿类动物从装置中取出，并将其侧卧于冲击管旁的平坦表面上。
    2. 监测受试对象以确定翻正反射时间（RRT）。使用秒表记录从冲击波暴露开始至其恢复固有翻正反射的时间。（参见 图4A).
    3. 一旦受试对象恢复翻正反射，立即将其放回各自的原生饲养笼中，并监测其是否出现不良反应（即、惊厥、呼吸困难、体腔出血）持续24小时。
    4. 初始监测期结束后，研究者可根据需要选择多种生化、神经病理学、神经生理学和行为学检测方法对受试对象进行分析（见下文）。
  5. 准备下一个实验的装置和房间。
    1. 使用清洁剂进行清洁处理以去除异味。

4. 爆炸波/旋转力暴露后啮齿类动物及其对照组的后续应用

注意：在以往的研究中，已通过生化、神经病理学、神经生理学和行为学分析等下游应用方法，在暴露于冲击波和旋转力后不同时间点评估了轻度至中度创伤性脑损伤对啮齿类动物的影响19。

  1. 生化分析
    1. 在预定的实验时间点（轻度创伤性脑损伤后数小时至数天），采集组织（例如., 脑、血液）进行生化分析，采用标准方案如所述19.
    2. 用于生化分析的组织即免疫印迹、ELISA等方法，以评估轻度创伤性脑损伤对神经生物学和病理生理过程的影响。
  2. 神经病理学分析
    1. 在预定的实验时间点（轻度创伤性脑损伤后数小时至数天），按照所述方法，对啮齿类动物进行经心灌注，先用生理盐水，随后用4%多聚甲醛溶液，以固定组织19.
      注意：某些应用与多聚甲醛固定不兼容（例如，银染，某些用于免疫组织化学的抗体）。
    2. 使用灌注固定组织进行解剖学、组织学和分子学分析，以评估与轻度创伤性脑损伤相关的神经病理学改变，包括神经炎症、神经退行性变以及神经化学变化，具体方法如前所述。19.
  3. 脑切片中的神经生理学分析
    1. 在预定的实验时间点（轻度创伤性脑损伤后数小时至数天），通过断头法处死啮齿类动物，取出脑组织，并按所述方法制备脑切片19.
    2. 按照所述方法进行电生理记录19 评估轻度创伤性脑损伤对基础突触特性和突触可塑性的影响。
  4. 行为学分析
    1. 在预定的实验时间点（轻度创伤性脑损伤后数小时至数天），评估行为学表现，包括运动功能（例如，旷场实验，转棒实验，运动活动性；参见 图4D）和学习 & 记忆（例如，恐惧条件反射，巴恩斯迷宫，莫里斯水迷宫。

访问受限。请登录或开始试用以查看此内容。

结果

通过使用三种不同厚度的膜（25.4、50.8 和 76.2 μm），测试了冲击波装置的可扩展性。使用压电式压力传感器在头部放置区域和激波管装置出口处评估峰值压力水平（见图1 和 图2）。在两个传感器位置，峰值压力均随膜厚度增加而升高（图3A,B），表明该装置的峰值压力具有可扩展性。该装置的这一特性可用于校准系统并评估其可扩展性，具体操作如步骤 2.3 所述。

为了评估爆炸所致创伤性脑损伤的影响 体内，暴露于该装置产生的冲击波中（图1 & 图2) 采用此处所述方案进行。首先，使用两种不同膜厚度（50.8 和 76.2 μm）或假手术处理对翻正反射时间（RRT）的影响进行了评估（图 4A

访问受限。请登录或开始试用以查看此内容。

讨论

本文介绍了一种具有成本效益、易于建立和操作的轻度创伤性脑损伤（TBI）临床前模型，可实现高通量、可靠且可重复的实验结果。该模型对周围器官提供保护性屏蔽，从而能够集中研究轻度TBI的机制，同时减少全身性损伤带来的混杂因素。相比之下，其他爆炸模型已知会造成周围器官的损伤2,39,40。该模型的另一优势在于，可从任意设定角度施加冲击波，而其他爆炸模型的冲击位置则固定不变40。这使得能够开展针对性的解剖学研究，以更深入理解脑部的易损性。

为了研究人类与爆炸相关的创伤性脑损伤（TBI），一个相关的TBI模型应产生与受试者在TBI发生过程中所经历的生物力学力相当的力。一个具有临床相关性的模型还应引发轻度TBI患者中所观察到的神经生物学、病理生理学和行为学改变。在以往的研究中，本文所介绍的爆炸波模型已得到充分研究17...

访问受限。请登录或开始试用以查看此内容。

披露

作者声明不存在任何竞争利益。

致谢

感谢 R. Gettens、N. St. Johns、P. Bennet 和 J. Robson 在创伤性脑损伤模型开发中的贡献。本研究得到了脑与行为研究基金会（Brain & Behavior Research Foundation）颁发的 NARSAD 青年研究者奖（F.P. 和 M.J.R.）、Darrell K. Royal 阿尔茨海默病研究基金的研究资助（F.P.）以及 PhRMA 基金会奖项（M.J.R.）的支持。本工作还获得了美国药学教育基金会（American Foundation for Pharmaceutical Education）博士前奖学金（A.F.L. 和 B.P.L.）的资助。

访问受限。请登录或开始试用以查看此内容。

材料

本文使用的材料清单
姓名公司目录编号评论
3/8 英寸 SAE 高压液压软管Eaton AeroquipR2-6-6-36M可从 Grainger 购买
3/8 英寸快接母接头KarcherKAR 86410440
3/8 英寸快接公接头KarcherKAR 86410440
ANY-maze 视频追踪软件Stoelting Co.ANY-maze software
透明聚酯薄膜（Mylar 膜）ePlastics.comPOLYCLR0.003http://www.eplastics.com/Plastic/Clear_Polyester_Film/POLYCLR0-003；透明 Mylar 膜有多种厚度可选，均由上述供应商提供
复合滑动平台（X2）Grizzly IndustrialG5757
死握式气体控制球阀Coneraco Inc.71-502-01"Apollo"，可从 Grainger 购买
驱动段与被驱动段（小鼠用）自主设计/生产n/a如需进一步信息，请联系作者
驱动段与被驱动段（大鼠用）自主设计/生产n/a如需进一步信息，请联系作者
耳罩3M37274可从 Grainger 购买
气体调节器 - 高流量 3500-600-580Harris3003539
氦气AirGasHE 300气瓶有多种规格可选
吸入式麻醉系统VetEquip901806
输入模块National InstrumentsNI 9223
异氟烷BaxterNDC 10019-360-40由兽医订购
实验室计时器/秒表Fisher Scientific50-550-352
Labview 版本 12.0National Instruments数据采集软件
磁性表座千分表/千分尺Grizzly IndustrialG9849
MATLABMathWorks用于压力记录分析的软件
氧气调节器MedlineHCS8725M
数据处理用计算机Dell
聚氯乙烯管 - 25.4 mmFORMUFITP001FGP-WH-40x3
压力传感器PCB Piezotronics102A05
USB 接收机机箱National InstrumentsDAQ-9171
传感器信号调理器PCB Piezotronics482C 系列
不锈钢 NSF 认证安装台GridmannGR06-WT2448
T 型内六角扳手 - 3/16 英寸S&K73310

参考文献

  1. Bazarian, J. J., et al. Mild traumatic brain injury in the United States, 1998--2000. Brain Injury. 19 (2), 85-91 (2005).
  2. Meabon, J. S., et al. Repetitive blast exposure in mice and combat veterans causes persistent cerebellar dysfunction. Science Translational Medicine. 8 (321), (2016).
  3. Mac Donald, C. L., et al. Detection of blast-related traumatic brain injury in U.S. military personnel. New England Journal of Medicine. 364 (22), 2091-2100 (2011).
  4. Fischer, B. L., et al. Neural activation during response inhibition differentiates blast from mechanical causes of mild to moderate traumatic brain injury. Journal of Neurotrauma. 31 (2), 169-179 (2014).
  5. Peskind, E. R., et al. Cerebrocerebellar hypometabolism associated with repetitive blast exposure mild traumatic brain injury in 12 Iraq war Veterans with persistent post-concussive symptoms. Neuroimage. 54, Suppl 1 76-82 (2011).
  6. Jorge, R. E., et al. White matter abnormalities in veterans with mild traumatic brain injury. American Journal of Psychiatry. 169 (12), 1284-1291 (2012).
  7. Hoge, C. W., et al. Mild traumatic brain injury in U.S. Soldiers returning from Iraq. New England Journal of Medicine. 358 (5), 453-463 (2008).
  8. Eskridge, S. L., et al. Injuries from combat explosions in Iraq: injury type, location, and severity. Injury. 43 (10), 1678-1682 (2012).
  9. Lighthall, J. W. Controlled cortical impact: a new experimental brain injury model. Journal of Neurotrauma. 5 (1), 1-15 (1988).
  10. Dixon, C. E., Clifton, G. L., Lighthall, J. W., Yaghmai, A. A., Hayes, R. L. A controlled cortical impact model of traumatic brain injury in the rat. Journal of Neuroscience Methods. 39 (3), 253-262 (1991).
  11. McIntosh, T. K., et al. Traumatic brain injury in the rat: characterization of a lateral fluid-percussion model. Neuroscience. 28 (1), 233-244 (1989).
  12. Thompson, H. J., et al. Lateral fluid percussion brain injury: a 15-year review and evaluation. Journal of Neurotrauma. 22 (1), 42-75 (2005).
  13. Osier, N., Dixon, C. E. Mini Review of Controlled Cortical Impact: A Well-Suited Device for Concussion Research. Brain Sciences. 7 (7), (2017).
  14. Goldstein, L. E., et al. Chronic traumatic encephalopathy in blast-exposed military veterans and a blast neurotrauma mouse model. Science Translational Medicine. 4 (134), (2012).
  15. Rodriguez-Grande, B., et al. Gliovascular changes precede white matter damage and long-term disorders in juvenile mild closed head injury. Glia. 66 (8), 1663-1677 (2018).
  16. Bowen, I. G., Fletcher, E. R., Richmond, D. R., Hirsch, F. G., White, C. S. Biophysical mechanisms and scaling procedures applicable in assessing responses of the thorax energized by air-blast overpressures or by nonpenetrating missiles. Annals of the New York Academy of Sciences. 152 (1), 122-146 (1968).
  17. Turner, R. C., et al. Modeling clinically relevant blast parameters based on scaling principles produces functional & histological deficits in rats. Experimental Neurology. , 520-529 (2013).
  18. Lucke-Wold, B. P., et al. Elucidating the role of compression waves and impact duration for generating mild traumatic brain injury in rats. Brain Injury. 31 (1), 98-105 (2017).
  19. Hernandez, A., et al. Exposure to mild blast forces induces neuropathological effects, neurophysiological deficits and biochemical changes. Molecular Brain. 11 (1), 64(2018).
  20. Bittar, A., et al. Neurotoxic tau oligomers after single versus repetitive mild traumatic brain injury. Brain Communications. 1 (1), (2019).
  21. Logsdon, A. F., et al. Salubrinal reduces oxidative stress, neuroinflammation and impulsive-like behavior in a rodent model of traumatic brain injury. Brain Research. 1643, 140-151 (2016).
  22. Lucke-Wold, B. P., et al. Bryostatin-1 Restores Blood Brain Barrier Integrity following Blast-Induced Traumatic Brain Injury. Molecular Neurobiology. 52 (3), 1119-1134 (2015).
  23. Logsdon, A. F., et al. Altering endoplasmic reticulum stress in a model of blast-induced traumatic brain injury controls cellular fate and ameliorates neuropsychiatric symptoms. Frontiers in Cellular Neuroscience. 8, 421(2014).
  24. Dixon, C. E., et al. A fluid percussion model of experimental brain injury in the rat. Journal of Neurosurgery. 67 (1), 110-119 (1987).
  25. Long, J. B., et al. Blast overpressure in rats: recreating a battlefield injury in the laboratory. Journal of Neurotrauma. 26 (6), 827-840 (2009).
  26. Budde, M. D., et al. Primary blast traumatic brain injury in the rat: relating diffusion tensor imaging and behavior. Frontiers in Neurology. 4, 154(2013).
  27. Genovese, R. F., et al. Effects of mild TBI from repeated blast overpressure on the expression and extinction of conditioned fear in rats. Neuroscience. 254, 120-129 (2013).
  28. Kuriakose, M., Rama Rao, K. V., Younger, D., Chandra, N. Temporal and Spatial Effects of Blast Overpressure on Blood-Brain Barrier Permeability in Traumatic Brain Injury. Scientific Reports. 8 (1), 8681(2018).
  29. Cernak, I., et al. The pathobiology of blast injuries and blast-induced neurotrauma as identified using a new experimental model of injury in mice. Neurobiology of Disease. 41 (2), 538-551 (2011).
  30. Prima, V., Serebruany, V. L., Svetlov, A., Hayes, R. L., Svetlov, S. I. Impact of moderate blast exposures on thrombin biomarkers assessed by calibrated automated thrombography in rats. Journal of Neurotrauma. 30 (22), 1881-1887 (2013).
  31. Mishra, V., et al. Primary blast causes mild, moderate, severe and lethal TBI with increasing blast overpressures: Experimental rat injury model. Scientific Reports. 6, 26992(2016).
  32. Tompkins, P., et al. Brain injury: neuro-inflammation, cognitive deficit, and magnetic resonance imaging in a model of blast induced traumatic brain injury. Journal of Neurotrauma. 30 (22), 1888-1897 (2013).
  33. Kuriakose, M., et al. Tailoring the Blast Exposure Conditions in the Shock Tube for Generating Pure, Primary Shock Waves: The End Plate Facilitates Elimination of Secondary Loading of the Specimen. Public Library of Science One. 11 (9), 0161597(2016).
  34. Panzer, M. B., et al. A Multiscale Approach to Blast Neurotrauma Modeling: Part I - Development of Novel Test Devices for in vivo and in vitro Blast Injury Models. Frontiers in Neurology. 3, 46(2012).
  35. Logsdon, A. F., et al. A mouse Model of Focal Vascular Injury Induces Astrocyte Reactivity, Tau Oligomers, and Aberrant Behavior. Archives of Neuroscience. 4 (2), (2017).
  36. Lee, M. C., Klassen, A. C., Heaney, L. M., Resch, J. A. Respiratory rate and pattern disturbances in acute brain stem infarction. Stroke. 7 (4), 382-385 (1976).
  37. Ikeda, K., et al. The respiratory control mechanisms in the brainstem and spinal cord: integrative views of the neuroanatomy and neurophysiology. Journal of Physiological Sciences. 67 (1), 45-62 (2017).
  38. Alilain, W. J., Horn, K. P., Hu, H., Dick, T. E., Silver, J. Functional regeneration of respiratory pathways after spinal cord injury. Nature. 475 (7355), 196-200 (2011).
  39. Logsdon, A. F., et al. Blast exposure elicits blood-brain barrier disruption and repair mediated by tight junction integrity and nitric oxide dependent processes. Scientific Reports. 8 (1), 11344(2018).
  40. Logsdon, A. F., et al. Nitric oxide synthase mediates cerebellar dysfunction in mice exposed to repetitive blast-induced mild traumatic brain injury. Scientific Reports. 10 (1), 9420(2020).
  41. Huber, B. R., et al. Blast exposure causes dynamic microglial/macrophage responses and microdomains of brain microvessel dysfunction. Neuroscience. 319, 206-220 (2016).
  42. Gama Sosa, M. A., et al. Low-level blast exposure disrupts gliovascular and neurovascular connections and induces a chronic vascular pathology in rat brain. Acta Neuropathologica Communications. 7 (1), 6(2019).
  43. Abutarboush, R., et al. Exposure to Blast Overpressure Impairs Cerebral Microvascular Responses and Alters Vascular and Astrocytic Structure. Journal of Neurotrauma. 36 (22), 3138-3157 (2019).
  44. Xiong, Y., Mahmood, A., Chopp, M. Animal models of traumatic brain injury. Nature Reviews: Neuroscience. 14 (2), 128-142 (2013).
  45. Petraglia, A. L., et al. Concussion in the absence of head impact: a case in a collegiate hammer thrower. Current Sports Medicine Reports. 14 (1), 11-15 (2015).
  46. Viano, D. C., Casson, I. R., Pellman, E. J. Concussion in professional football: biomechanics of the struck player--part 14. Neurosurgery. 61 (2), 313-327 (2007).

访问受限。请登录或开始试用以查看此内容。

重印与许可

标签

用于啮齿类动物闭合性轻度创伤性脑损伤临床前评估的低强度冲击波模型
联系我们
向图书馆推荐

隐私

使用条款

政策

版权所有 © 2026 MyJoVE Corporation。保留所有权利。