通过乙酰胆碱后接腺苷检测进行冠状动脉血管运动功能障碍的有创诊断

摘要

冠状动脉血管运动功能障碍是冠状动脉无阻塞患者心绞痛的常见功能性病因。通过基于乙酰胆碱激发试验，并结合多普勒法测定冠状动脉血流储备和微血管阻力的全面侵入性诊断程序，可明确这些患者心绞痛的潜在机制（内型）。

摘要

超过50%出现心肌缺血症状并接受冠状动脉造影的患者其冠状动脉并无阻塞。冠状动脉血管运动功能障碍（血管舒张功能受损和/或血管收缩增强/痉挛）是此类临床表现的重要功能性原因。尽管血管舒张功能受损可通过正电子发射断层扫描或心脏磁共振成像等无创技术进行评估，但目前尚无可靠的无创技术可用于诊断冠状动脉痉挛。因此，已开发出侵入性诊断方法（IDP），用于诊断冠状动脉血管运动功能障碍，包括痉挛激发试验以及冠状动脉血管舒张功能的评估。明确潜在的障碍类型（即所谓的“内型”）有助于启动靶向药物治疗。尽管根据CorMicA研究，当前欧洲心脏病学会关于慢性冠状动脉综合征管理的指南推荐采用此类方法，但由于各医疗机构在冠状动脉功能检测的方案上存在显著差异，导致研究结果的可比性以及多中心临床试验的开展受到限制。本文介绍了一种全面的侵入性诊断方案，包括通过冠状动脉内注射乙酰胆碱激发试验诊断心外膜/微血管痉挛，随后采用多普勒导丝评估冠状动脉血流储备（CFR）和充血性微血管阻力（HMR），以探寻冠状动脉血管舒张功能障碍。

引言

近年来，介入心脏病学在多个领域取得了显著进展。这不仅包括采用经导管主动脉瓣置换术以及二尖瓣和三尖瓣缘对缘修复术进行心脏瓣膜的介入治疗，还包括冠状动脉介入治疗^1,2,3,4,5,6。后者涵盖了慢性完全闭塞病变的治疗技术进步，以及使用旋磨术和冲击波疗法处理钙化病变的技术发展。除了这些较为结构性的冠状动脉介入操作外，目前还建立了用于探寻功能性冠状动脉疾病的侵入性诊断操作（IDP）（即冠状动脉痉挛和微血管功能障碍）⁷。后者是一组异质性疾病，常发生于患有心绞痛但冠状动脉无明显阻塞的患者中，但并非仅限于此类患者。这些血管运动功能障碍的主要机制包括冠状动脉舒张功能受损、血管收缩增强/痉挛以及冠状动脉微血管阻力升高。其中，微血管阻力升高常由阻塞性微血管疾病所致⁸。从解剖学角度看，冠状动脉血管运动功能障碍可发生于心外膜动脉、冠状动脉微循环或两者同时受累。冠状动脉血管运动功能障碍国际研究组（COVADIS）已发布了这些疾病的诊断定义^9,10，而欧洲心脏病学会（ESC）关于慢性冠脉综合征患者管理的最新指南也根据临床情况提出了对患者进行适当评估的建议¹¹。此外，近期发表的研究已阐明了通过IDP可识别出的各种内型（endotypes）^12,13。这种诊断策略对个体患者具有益处，因为随机对照研究显示，接受IDP并根据检测结果进行分层药物治疗的患者，其生活质量优于由全科医生提供常规治疗的患者¹⁴。目前，关于检测此类血管运动功能障碍的最佳方案仍存在争议。本文旨在描述一种检测方案：首先进行乙酰胆碱（ACh）激发试验以探寻冠状动脉痉挛，随后使用多普勒导丝在腺苷负荷下评估冠状动脉血流储备（CFR）和充血性微血管阻力（HMR）（图1）。

方案

经本地伦理委员会批准，冠状动脉内乙酰胆碱（ACh）检测遵循本机构关于人类研究的指南。此前发表在 JoVE 的一篇文章已介绍过制备 ACh 溶液以及用于冠状动脉内注射 ACh 的注射器的方案¹⁵。

1. 乙酰胆碱溶液的配制及用于冠状动脉内注射的注射器准备

1. 请参考之前发表的 JoVE 文章¹⁵。

2. 制备用于冠状动脉内注射的腺苷溶液

1. 取1支6 mg腺苷（含2 mL溶剂）注入注射器中（相当于3 mg/mL的剂量）。
2. 将6 mg腺苷加入100 mL 0.9%氯化钠溶液中，并轻轻混匀。
3. 用10 mL注射器抽取3.5 mL腺苷溶液（约含腺苷200 µg）。
4. 重复上述步骤3次，以准备3次注射用药。

3. 诊断性冠状动脉造影

1. 根据动脉入路途径，在右侧股动脉附近（通常为15 mL甲哌卡因）或右侧桡动脉附近（通常为2 mL甲哌卡因）注射局部麻醉药。
2. 为确认局部麻醉效果，用针刺麻醉区域皮肤，并询问患者是否仍有疼痛感。
3. 采用Seldinger技术穿刺动脉并置入鞘管（通常为5F）。对于计划进行侵入性诊断操作的患者，应尽可能避免使用预防桡动脉痉挛的措施。在无菌条件下进行冠状动脉造影。
4. 通过桡动脉鞘管，沿J型导丝将诊断导管送至升主动脉，并推进至主动脉根部。
5. 给予5000 IU肝素。
6. 将诊断导管分别插入右冠状动脉（RCA）和左冠状动脉（LCA）开口。注射2 mL造影剂以确认导管位置正确。
7. 在X线透视下，通过手动注射约10 mL造影剂，采用不同投照体位进行冠状动脉造影，以显示冠状动脉。
   ​注：右冠状动脉通常采用左前斜40°（LAO 40°）和右前斜35°（RAO 35°）；左冠状动脉通常采用左前斜45°/头位25°（LAO 45°/CRAN 25°）、右前斜30°/头位30°（RAO 30°/CRAN 30°）和右前斜20°/足位30°（RAO 20°/CAUD 30°）。

4. 有创诊断性检查的准备工作

1. 作为 进行IDP的前提条件，需排除任何心外膜狭窄 >50%（目测评估）。
   注：IDP 的默认动脉为左冠状动脉（LCA），因其可同时检查两条血管（前降支动脉（LAD）和左回旋支动脉（LCX））。
2. 将适合左冠状动脉的指引导管置入左主干（可选用5F或6F，导管的选择取决于患者的解剖结构）。
3. 再给予 5000 IU 肝素。
4. 小心地将多普勒血流/压力导丝经由引导导管推进至左主干动脉。
5. 在冲洗以避免导管内残留造影剂后，将多普勒血流/压力导丝与位于左主干内的血流储备分数（FFR）传感器（根据导丝类型，传感器位于导丝尖端附近或偏移1.5 cm处）进行校准（按压 超过50%的疑似心肌缺血患者在接受冠状动脉造影时显示冠状动脉无明显阻塞。冠状动脉血管运动功能障碍（包括血管舒张功能受损和/或血管收缩增强/痉挛）是此类临床表现的重要功能性病因。尽管血管舒张功能受损可通过正电子发射断层扫描或心脏磁共振成像等无创技术进行评估，但目前尚无可靠的无创方法用于诊断冠状动脉痉挛。因此，已发展出一系列有创诊断技术（IDP），用于诊断冠状动脉血管运动功能障碍，包括冠状动脉痉挛激发试验以及冠状动脉血管舒张功能评估。明确潜在的功能障碍类型（即所谓“内型”）有助于启动靶向药物治疗。尽管根据CorMicA研究结果，当前欧洲心脏病学会慢性冠脉综合征管理指南已推荐采用此类方法，但由于各医疗机构在冠状动脉功能检测的操作流程上存在显著差异，导致研究结果的可比性及多中心临床试验的开展受到限制。本文介绍了一套全面的有创诊断流程，包括经冠状动脉内乙酰胆碱激发试验以诊断心外膜或微血管痉挛，随后采用多普勒导丝评估冠状动脉血流储备（CFR）和充血性微血管阻力（HMR），以识别冠状动脉血管舒张功能障碍。 在计算机系统的软件上。
6. 将导丝尖端放置 在血管近段至中段（通常为前降支）进行透视检查 记录导丝位置。
7. 必要时评估并优化多普勒和心电图信号质量。
   注意：可通过旋转或牵拉导丝以优化导丝位置。系统设置中也可对多普勒信号进行精细调节（例如，优化心电图和多普勒信号的描记与标度、壁滤波调整等）。
8. 获得良好信号后，按下 记录 在系统上记录信号。患者现已准备好进行侵入性诊断检查（IDP）。

5. 实施侵入性诊断检查

1. 注射6 mL最低浓度的ACh（0.36 µg/mL）注入左冠状动脉（LCA）（约 2 µ在20秒内注入ACh（乙酰胆碱）g。用3-4 mL生理盐水冲洗。持续进行12导联心电图监测，并询问患者是否有可识别的心绞痛症状（如胸痛、呼吸困难）。观察多普勒信号曲线，并记录ACh注射期间的平均峰值流速（APV）。
2. 经导管手动注射约10 mL造影剂，对左冠状动脉（LCA）进行冠状动脉造影。每次乙酰胆碱（ACh）给药后，记录并打印12导联心电图，询问患者是否有典型心绞痛症状，并在每次给药之间留出1分钟间隔。
   注意：通常采用右前斜位 20°°/ CAUD 30° 最佳投照体位是乙酰胆碱（ACh）测试的首选投照体位。
3. 注射6 mL中等浓度的ACh溶液（3.6 µg/mL）注入左冠状动脉（LCA）（约 20 µg ACh）。在持续监测12导联心电图和患者症状的情况下，于20秒内完成注射。注射后用3–4 mL生理盐水冲洗。观察多普勒信号曲线，并记录ACh注射期间的平均峰值流速（APV）。按照上述方法注射6 mL ACh后，进行左冠状动脉（LCA）的冠状动脉造影。
4. 注射5.5 mL高浓度 ACh 浓度（18 µg/mL）注入左冠状动脉（LCA）（约 100 µg ACh）。在持续监测心电图和患者症状的情况下，20秒内完成注射。用3-4 mL生理盐水冲洗。观察多普勒信号曲线，并记录注射ACh期间的平均峰值流速（APV）。按照上述方法重复进行左冠状动脉造影。
   注意：在大多数冠状动脉痉挛患者中，此剂量下即可出现症状再现、心电图改变或心外膜血管收缩。若在乙酰胆碱注射过程中发生心动过缓，可通过减慢手动注射乙酰胆碱的速度来缓解。与20秒注射相比，持续3分钟的缓慢注射也是可行的。
5. 若无心外膜痉挛（即 > 90% 血管收缩）发生在 100 µg 剂量继续使用 200 µg ACh 剂量（11 mL 高剂量） ACh 浓度（18 µg/mL）。在持续监测心电图和患者症状的情况下，于20秒内完成注射。用3–4 mL生理盐水冲洗。观察多普勒信号曲线，并记录乙酰胆碱注射期间的平均峰值流速（APV）。重复进行左冠状动脉造影。
   注意：如上所述，若出现心动过缓，应减慢手动乙酰胆碱注射的速度。
6. 注射 200 µg 硝酸甘油注入左冠状动脉（LCA），在乙酰胆碱（ACh）试验结束时或出现严重症状（即 严重心绞痛或呼吸困难）、缺血性心电图改变或心外膜痉挛发生时，约一分钟后对左冠状动脉进行冠状动脉造影，以记录痉挛的恢复情况。
7. 在APV恢复至基线水平且心电图及患者症状恢复正常后，进行下一步操作（即CFR、HMR评估）。
8. 新闻 基础 记录APV以及远端（Pd）和主动脉（Pa）压力的基线值。
9. 快速向左冠状动脉（LCA）推注3.5 mL腺苷溶液（约200 µg 腺苷）后，用生理盐水快速冲洗（10 mL）。 按下 峰值搜索 注射后等待3次心搏，再启动峰值搜索（最大平均峰值流速和最小Pd），以避免冲洗液的影响。系统将计算并显示FFR、CFR和HMR的数值。
   注意：腺苷冠状动脉内注射耐受性良好，仅少数患者出现心悸等不良反应。
10. 重复之前的步骤（5.8 & 5.9），直至成功完成两次一致的测量。根据测量值计算平均 FFR/CFR/HMR。
11. 将多普勒血流/压力导丝回撤至左主干，以检测压力漂移。 若出现显著压力漂移，需重新校准导丝的压力传感器（步骤4.5），并重复冠状动脉血流储备（CFR）/充血期微血管阻力（HMR）的测量。
12. 撤出多普勒血流/压力导丝，并获取左冠状动脉的最终影像，以记录未发生血管损伤。

结果

根据COVADIS提出的诊断标准⁹，如果乙酰胆碱激发试验期间出现以下标准，则可诊断为血管痉挛性心绞痛：一过性心电图改变提示心肌缺血、重现患者 usual anginal symptoms 以及 > 冠状动脉造影证实的心外膜血管90%收缩图2).

如果患者在激发试验期间出现症状及缺血性心电图改变，而不存在心外膜血管痉挛，则可诊断为冠状动脉微血管痉挛¹⁰（图3）。

通过解读腺苷注射后的冠状动脉血流储备（CFR）和微血管阻力指数（HMR）测量值，可诊断微血管舒张功能受损。根据所采用的截断值，CFR降低定义为< 2....

讨论

对于心绞痛且冠状动脉无阻塞的患者，其管理通常具有挑战性，有时令人沮丧。在评估这类患者时，一个重要步骤是充分调查患者症状背后的病理生理机制。这具有挑战性，因为通常并非仅有一种机制导致症状，还需考虑多种病因，包括心脏性和非心脏性病因，以及冠状动脉性和非冠状动脉性病因。

对于病因不明的胸痛患者，通常会安排进行有创性诊断性冠状动脉造影，以排查是否存在心外膜冠状动脉狭窄病变。多项研究表明，尽管患者症状典型且无创负荷试验结果异常，但超过50%的此类患者冠状动脉并无阻塞性病变^12,18。尽管确实有必要提高检出具有临床意义的心外膜狭窄患者的比例，但也不应忽视功能性冠状动脉疾病可能是导致此类临床表现的原因。我们及其他研究团队已证实，冠状动脉舒张功能受损和/或冠状动脉痉挛可能解释超过60%的此类病例^12,18。对这些常难以明确诊断的患者确立病因，是临床管理中的重要一步。...

材料

本文使用的材料清单

姓名	公司	目录编号	评论
0.95 × 50 mm 套管针（动脉穿刺）	BBraun	4206096
23 G 0.6 × 25 mm 套管针（局部麻醉）	BBraun	4670025S-01
冠状动脉造影室（AXIOM Artis MP eco）	Siemens	n/a
造影剂 Imeron 350 及用于注射造影剂的 10 mL 注射器	Bracco Imaging	30699.04.00
诊断导管（不同厂家）	例如 Medtronic	DXT5JR40
Glidesheath Slender 6 Fr	Terumo	RM*RS6J10PQ
肝素 5,000 IU（25,000 IU / 5 mL）	BBraun	1708.00.00
甲哌卡因 10 mg/mL	PUREN Pharma	11356266
0.9% 氯化钠溶液（1 × 100 mL）	BBraun	32000950
2 mL 注射器（1 支）（局部麻醉）	BBraun	4606027V
10 mL 注射器（1 支）（肝素）	BBraun	4606108V
氯化乙酰胆碱（每瓶含 20 mg 氯化乙酰胆碱粉末及 1 支 2 mL 溶剂安瓿）	Bausch & Lomb	NDC 240208-539-20
20 G 70 mm 套管针（2 支）	BBraun	4665791
硝酸甘油 1 mg/mL（5 mL）	Pohl-Boskamp	07242798
0.9% 氯化钠溶液（3 × 100 mL）	BBraun	32000950
2 mL 注射器（1 支）	BBraun	4606027V
5 mL 注射器（5 支）	BBraun	4606051V
10 mL 注射器（1 支）	BBraun	4606108V
50 mL 注射器（3 支）	BBraun	4187903
腺苷 6 mg/2 mL	Sanofi-Aventis	30124.00.00
ComboMap 压力/血流系统	Volcano	型号 6800（Powers Up）
压力/血流导丝	Volcano	9515
0.9% 氯化钠溶液（1 × 100 mL）	BBraun	32000950
10 mL 注射器（3 支）	BBraun	4606108V