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方法文章

使用妊娠期心理社会应激的小鼠模型作为母体与婴儿精神疾病具有转化相关性的研究范式

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DOI：

10.3791/62464

⸱

2021年6月13日

 ,  , 
1Molecular Developmental Biology Program, Cincinnati Children’s Hospital Medical Center, 2Division of Human Genetics, Cincinnati Children’s Hospital Medical Center, 3Department of Pediatrics, University of Cincinnati College of Medicine, 4Division of Veterinary Services, Cincinnati Children’s Hospital Medical Center

本文内容

摘要

慢性心理社会应激（CGS）范式在小鼠妊娠期间采用临床相关应激源，以模拟母亲及婴儿的精神疾病。本文提供了应用CGS范式及后续评估方法的逐步操作流程，以验证该模型的有效性。

摘要

围产期被认为是一个敏感时期，在此期间，母体的不良暴露可能对母亲和子代产生长期的负面影响，包括神经精神障碍的发生。与母婴二人组情感调节障碍发生相关的风险因素已得到广泛研究。妊娠期间的心理社会压力暴露始终被认定为最强的预测因素之一。已有多种啮齿类动物模型被建立以探索这种关联；然而，这些模型依赖于使用物理应激源或少数几种以重复方式呈现的心理社会应激源，无法准确模拟女性所经历的应激源类型、强度和频率。为了克服这些局限性，研究人员开发了一种慢性心理社会应激（CGS）范式，该范式采用多种不同强度的心理社会刺激，并以不可预测的方式呈现。本文描述了这一新型CGS范式：从妊娠第6.5天至17.5天，怀孕雌性小鼠在白天和夜间持续暴露于各种应激源中。白天的应激源每天两次，间隔2小时，包括接触异物或捕食者气味、频繁更换垫料、移除垫料以及倾斜笼子等。夜间的应激源则包括持续光照、更换笼伴或弄湿垫料。我们先前的研究已表明，CGS暴露会导致母体神经内分泌和行为异常的发生，包括应激反应性增强、母性照料模式碎片化、快感缺失以及焦虑相关行为，这些特征正是患有围产期情绪和焦虑障碍女性的核心表现。因此，该CGS模型成为一种独特工具，可用于阐明母体情感调节障碍背后的分子缺陷，以及影响胎儿神经发育并导致子代长期不良行为后果的胎盘跨膜机制。

引言

围产期不良母体暴露后，母亲和婴儿对神经精神疾病易感性增加的机制在很大程度上仍不清楚。妊娠期及向产后阶段过渡期间，母体发生显著的生理变化，包括多种神经内分泌适应性改变，这些改变被认为不仅对子代正常的神经发育至关重要，也对维持母体心理健康具有关键作用1,2。在母体下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴层面，可观察到糖皮质激素分泌的昼夜节律及应激诱导水平均发生适应性改变，包括HPA轴昼夜活动节律趋于平缓，以及对急性应激源的反应性降低3,4,5。鉴于部分产后情绪调节障碍女性表现出HPA轴活性增强，如循环中糖皮质激素水平升高及负反馈抑制，6,7,8，因此，那些导致产后应激反应性增强并阻碍母体HPA轴适应性改变的应激暴露，被认为会增加神经精神疾病的易感性。

为了阐明压力对母亲和婴儿情绪调节障碍的影响，研究人员已建立了多种围产期压力的啮齿类动物模型。这些模型大多通过施加物理应激源，引起稳态挑战以及母体生理状态的改变9，例如慢性束缚应激10、妊娠期间游泳应激11或产后电击暴露12。尽管这些范式已被证明可引发产后抑郁样行为以及母性照料行为的改变10,11,12，但它们在准确模拟人类母亲常见的心理社会性应激源方面存在局限性。当试图揭示围产期慢性应激的神经内分泌后果时，这一点尤为重要，因为不同类型应激源的处理被认为由不同的神经网络介导，进而调控HPA轴的激活9。

为了克服这一局限性，多个研究团队设计了采用心理社会刺激或结合生理与心理社会应激源的应激范式。母体分离模型在产后期间每天将母鼠与其幼崽分离数小时13,14，而慢性社会应激模型则在母鼠与其幼崽共处时引入雄性入侵者15,16，这两种模型均能重现与生理应激范式相关的母性照料异常及类抑郁表型。慢性超温和应激范式使妊娠雌性小鼠暴露于多种心理社会刺激（如笼体倾斜和夜间照明）以及显著的生理刺激（如束缚应激和食物限制），进一步揭示了混合性质的应激源暴露会导致母性行为异常，包括母性攻击行为受损，以及HPA轴昼夜活动的失调17,18。与这些结果一致的是，在妊娠期间采用交替束缚应激与拥挤模型，会导致产后母鼠昼夜皮质酮水平升高以及母性照料行为的改变，尽管在产后暴露于新的急性刺激后，HPA轴的反应性未观察到差异1。

本研究的拓展工作建立了一种妊娠期应激范式，该范式采用多种以不可预测方式呈现的心理社会性刺激，同时尽量减少生理应激源的使用。既往研究已表明，这种慢性心理社会性应激范式（CGS）可导致母体HPA轴功能障碍，包括产后早期应激反应性增强19。这些变化与母体行为异常相关，包括幼崽所接受母体照料质量的改变，以及快感缺失和类焦虑行为的出现19，这些特征与围产期情绪及焦虑障碍的表现一致20,21。此外，在子宫内暴露于CGS的子代在出生后时期的体重增长减少19，提示CGS可能对未来世代产生持续的负面程序化影响。

开发CGS范式的主要目标是利用具有临床相关性的应激源，以准确模拟通常与神经内分泌失调以及围产期情绪和焦虑障碍发生相关的应激类型、强度和频率。本文详细介绍了如何对妊娠期雌性小鼠实施CGS处理，以及可用于验证该模型有效性的下游评估方法。

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方案

所有所述动物实验均经辛辛那提儿童医疗中心动物护理和使用委员会批准，并符合美国国立卫生研究院的指导方针。Ad libitum 提供标准啮齿类动物饲料和饮水，包括在 CGS 范式期间也始终向小鼠提供。除非另有说明（例如，夜间暴露于光照下），小鼠均饲养在14小时光照/10小时黑暗循环（光照开启时间为06:00）的环境中。

1. 准备定时交配

  1. 在安排定时交配至少2周前，将成年雌性小鼠以每笼四只的方式共同饲养于标准小鼠笼（18.4 cm x 29.2 cm x 12.7 cm）中。通过耳标为每只雌性小鼠标记特定的编号。
    注意：本方案使用的是无既往妊娠史、年龄在3至6个月之间的C57BL6雌性小鼠。
  2. 在安排定时交配至少1周前，将用于交配的成年雄性小鼠单独饲养。

2. 设置定时交配

  1. 在18:00设置定时交配。取两只雌性小鼠，放入一个单独饲养的雄性小鼠的笼子中。次日上午08:00前将定时交配的小鼠分开。

3. 检查交配栓，定为妊娠第0.5天（G0.5）

  1. 在完成定时交配后，立即检查雌性小鼠是否存在交配栓。若发现交配栓，则记为妊娠0.5天（G0.5）。将金属网格从笼中取出，轻轻抓住小鼠尾部将其提起，以便观察阴道开口。
    注意：交配栓的存在表明已发生交配行为，但并不能保证成功妊娠。在计算所需实验小鼠数量时，预计定时交配后约50%的小鼠会出现交配栓，而其中约60%–70%会成功妊娠。
  2. 通过简单的肉眼观察判断是否存在交配栓（表现为位于阴道口内或略微突出于外的不透明白色硬化团块）。若肉眼难以识别，可轻轻将钝头探针插入阴道开口，通过探针推进时遇到的阻力来判断位于阴道较深处的交配栓。
  3. 将带有交配栓的雌性小鼠单独分出，并以每笼3至4只的标准分组饲养于常规小鼠笼中。

4. 准备CGS范式

  1. 在G5.5天，将饲养带有交配栓雌性小鼠的笼子随机分为两组：对照组和CGS组。尽量使每组分配的笼子数量大致相等，确保每组小鼠数量相近。将小鼠转移至洁净的标准小鼠笼中，并贴上"请勿打扰"标识。将这些笼子指定为"家庭笼"，以便在每次应激处理结束后将小鼠放回。
  2. 在小鼠饲养设施内指定一个独立房间用于实施CGS实验范式。设计一个为期11天的应激方案，从G6.5持续至G17.5，每天在白天使用7种日间应激源 [接触异物（弹珠或乐高积木）、捕食者气味暴露（脏的大鼠垫料）、笼子倾斜30°、频繁更换垫料、移除垫料、在摇床上移动] 各两次，每次持续2小时；并在夜间随机使用3种夜间应激源（整夜光照、更换笼伴、接触潮湿垫料）进行整夜处理。有关下述实验的可能示例时间表及示意图，请参见图1。
    注意：每种日间应激应在小鼠的光照周期内进行（光照时间为06:00–20:00），每次持续2小时，且两次应激之间至少间隔2小时。每种夜间应激应在黑暗周期开始时设置（光照关闭时间为20:00），并持续至光照周期开始时解除（光照开启时间为06:00）。

5. 实施CGS范式

  1. 在指定用于CGS范式的房间内，于带有滤膜盖和水瓶的标准静态笼具中设置特定应激源。根据随机分组时确定的需接受CGS的小鼠笼具数量，准备相应数量的静态笼具。每次施加应激源前，将CGS组小鼠笼具从饲养室转移至CGS室。
    注意：将小鼠从家笼转移至实验笼及返回的操作均应在层流罩内进行。
  2. 按照预先设计的方案施加以下应激源（参见步骤4.2）。
    1. 接触异物（玻璃弹珠或乐高积木）：将六个直径为14 mm的玻璃弹珠或六个不同形状、高度不超过4 cm的乐高积木随机分布放置于一个干净的静态笼具中，笼内铺有小鼠垫料，但不包含小鼠筑巢材料。将小鼠与其同笼同伴一起放入含有异物的静态笼具中，持续2小时。应激结束后，将小鼠连同其同伴一并返回原家笼。
      注意：使用后的异物需清洁处理。
    2. 捕食者气味暴露（脏的大鼠垫料）：取雌性大鼠使用过的新鲜脏垫料约1 cm厚，放入一个无小鼠垫料的干净静态笼具中，不添加小鼠筑巢材料。将小鼠与其同笼同伴一起放入含有脏大鼠垫料的静态笼具中，持续2小时。应激结束后，将小鼠连同其同伴一并返回原家笼。
    3. 笼具倾斜30°：将小鼠与其同笼同伴放入一个铺有小鼠垫料的干净静态笼具中，不添加小鼠筑巢材料。将笼具紧靠墙壁倾斜30°，持续2小时。应激结束后，将小鼠连同其同伴一并返回原家笼。
    4. 频繁更换垫料：将小鼠与其同笼同伴放入一个铺有小鼠垫料的干净静态笼具中，不添加小鼠筑巢材料。每10分钟更换一次小鼠垫料，持续2小时。在更换垫料过程中，轻柔地将小鼠暂时转移至另一个干净笼具中，避免直接接触小鼠。应激结束后，将小鼠连同其同伴一并返回原家笼。
    5. 移除垫料：将小鼠与其同笼同伴一起放入一个空的、干净的静态笼具中（无小鼠垫料或筑巢材料），持续2小时。应激结束后，将小鼠连同其同伴一并返回原家笼。
    6. 摇床运动：将小鼠与其同笼同伴放入一个铺有小鼠垫料的干净静态笼具中，不添加小鼠筑巢材料。将该静态笼具置于往复式实验室摇床上，设定频率为每分钟140次振荡，持续2小时。应激结束后，将小鼠连同其同伴一并返回原家笼。
    7. 夜间持续光照：将小鼠与其同笼同伴放入一个铺有小鼠垫料的干净静态笼具中，不添加小鼠筑巢材料。保持光照通宵（20:00–06:00），以干扰黑暗周期。应激结束后，将小鼠连同其同伴一并返回原家笼。
    8. 更换笼伴：将小鼠转移至一个铺有小鼠垫料的干净静态笼具中，该笼具内饲养着另一组两只未曾参与实验处理或对照组的完整雌性小鼠。让该小鼠与陌生的笼伴共处一夜。应激结束后，将小鼠返回其原家笼，并与原定的同笼同伴一起饲养。
    9. 湿垫料暴露：向静态笼具中的小鼠垫料加入24 °C的清洁水，直至垫料完全浸湿饱和。将小鼠与其同笼同伴一起放入含有湿垫料的静态笼具中，过夜。应激结束后，将小鼠连同其同伴一并返回原家笼。
  3. 在CGS范式进行期间，对照组小鼠应保持不受干扰，继续在其家笼中饲养于饲养室内。
  4. 在G10.5日更换使用过的家笼为新的家笼。在G17.5日，即过夜应激结束后，将所有实验小鼠单独饲养，以准备分娩及后续功能评估。

6. CGS 范式期间对实验小鼠的监测

  1. 在施加应激源期间，除夜间应激源外，每1小时监测一次小鼠。
  2. 若小鼠出现痛苦迹象，包括伤口、嗜睡或任何身体异常，应将其排除在实验之外。必要时联系兽医人员。

7. 测量实验小鼠妊娠期间的体重增长百分比（可选）

  1. 在妊娠6.5天（G6.5），在施加应激因素前对小鼠进行个体称重。在妊娠17.5天（G17.5）过夜应激因素结束时，再次对小鼠进行个体称重。在相应的时间点对对照组小鼠进行称重。
  2. 通过将CGS实验范式第一天（G6.5）的体重设定为100%，计算妊娠期间的体重增加百分比。

8. 测量实验小鼠产后肾上腺相对重量（可选）

  1. 产后第2天（PP2），分别称量对照组和CGS组母鼠的体重。通过吸入二氧化碳处死母鼠。 随后在通风橱内进行颈椎脱位处死。
  2. 将小鼠置于解剖板上，用70%乙醇消毒腹部区域，用剪刀做垂直切口打开腹腔。用镊子从双侧分离位于肾脏前极附近的肾上腺。在解剖显微镜下仔细剥离肾上腺周围脂肪组织。
  3. 分别称量双侧肾上腺的重量。计算肾上腺相对重量，单位为毫克/克（左、右肾上腺总重量/体重）。

9. 测量实验小鼠产后下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴活性（可选）

  1. 为进行 HPA 轴测量，在产后第 0 天（PP0）将每窝幼崽数量调整至 6 只，并实施安乐死 。采用二氧化碳吸入法，并以手术剪断头作为辅助安乐死方法。
  2. 在产后第 2 天（PP2），将对照组和 CGS 处理组的母鼠分别置于通风良好的 50 mL 聚丙烯锥形管中，每只单独束缚 20 分钟。束缚应激结束后，立即从锥形管中取出小鼠，用非优势手握住其肩部上方及耳后松弛的皮肤，使下颌部位皮肤绷紧，以固定小鼠。
  3. 用采血针在下颌骨后方稍偏位置、外耳道前方穿刺下颌下静脉。使用血清分离管收集最多 100 µL 的母体血液。采样后，用纱布对穿刺部位施加轻柔压力以止血。待出血停止后，将母鼠放回原笼具中。
  4. 将血清分离管在 21,130 × g 条件下离心 6 分钟，小心吸取上清血清。将血清于 -20 °C 保存以备后续使用。按照试剂盒生产商的说明书，使用 ELISA 试剂盒测定血清皮质酮浓度。

10. 测量实验小鼠产后行为变化（可选）

  1. 为进行行为学分析，在产后第0天（PP0）将每窝幼崽数量调整至6只。
  2. 在产后第2天至第5天（PP2–PP5）期间进行母体护理片段化分析。每天在光照周期内，先将母鼠置于测试房间适应环境5分钟，随后连续录像记录其母体行为30分钟。
    1. 通过测量母鼠单次舔舐/理毛行为的平均持续时间以及母鼠执行此类行为的总次数来评估母体护理的片段化程度19。
      注：舔舐/理毛行为定义为母鼠用舌头接触幼崽身体，或用前爪抓握幼崽的行为。一次行为片段（bout）指母鼠持续不断地对幼崽进行舔舐/理毛的不间断时间段。
  3. 在产后第0天至第6天（PP0–PP6）期间通过蔗糖偏好试验（SPT）分析快感缺失。在母鼠的饲养笼内放置一瓶100 mL清洁饮水和一瓶100 mL 4%蔗糖溶液。每日测量饮水和蔗糖溶液的消耗量（单位：mL），并交替两瓶液体在笼内的位置。根据最后4天的平均消耗量计算蔗糖偏好百分比：偏好% = [（蔗糖消耗量 / （蔗糖消耗量 + 饮水消耗量））× 100]。
  4. 在产后第8天（PP8）通过高架零迷宫（EZM）分析焦虑样行为。将母鼠单独放置于高架零迷宫装置上，该装置由两个封闭象限和两个开放象限组成，并架离地面。允许母鼠在迷宫中自由探索5分钟，期间不加干扰。记录母鼠在开放象限内停留的时间以及进入开放象限的次数。

11. 测量子代出生后的体重变化（可选）

  1. 为进行子代体重分析，在出生当天（出生后第0天，PN0）将每窝幼仔调整至6只。
  2. 记录PN0以及出生后不同时间点（PN2、7、15、21）幼仔的体重。

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结果

对怀孕雌性小鼠暴露于慢性轻度应激（CGS）会导致与慢性应激相关的参数发生改变，包括妊娠期间体重增加减少（图 2A）以及产后早期肾上腺重量增加（图 2B）19。重要的是，CGS暴露会导致产后母体神经内分泌功能异常。CGS处理的母鼠表现出下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴过度活跃，表现为在施加新的急性刺激后血清皮质酮水平升高（图 3）19。

在妊娠期雌性小鼠中暴露于CGS会进一步导致其在产后早期出现行为异常，这些异常似乎反映了抑郁样表型的出现。与对照组相比，经历CGS的母鼠表现出母性照料行为的改变，表现为幼崽接收到的母性信号片段化程度增加。舔舐/理毛行为的平均持续时间缩短，且CGS处理后行为片段的平均次数增加，表明其哺育行为呈现为多次短暂发作（图4A

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讨论

将怀孕小鼠暴露于慢性轻度应激（CGS）会干扰产后母体的神经内分泌功能，包括下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴对新型应激源的反应，并与多种与围产期情绪及焦虑障碍相关的行为异常有关。由于该模型采用了环境风险因素，因此预期其表型变异程度高于遗传模型中通常观察到的情况22。然而，只要谨慎控制可能干扰结果的变量，不同研究实验室在应用CGS范式时仍可获得一致的结果。

本方案中的关键步骤包括与常规饲养管理相关的操作，例如将对照组小鼠与CGS小鼠分开饲养，以及定时交配步骤。将对照组与CGS小鼠同笼饲养本身可能对对照组构成应激刺激，从而干扰神经内分泌或行为学结果23,24。同样，不建议直接使用从供应商处运输来的怀孕小鼠开展实验。为提高定时交配的效率，建议在设置定时交配前至少2周将成年雌性小鼠共同饲养，以同步其动情周期。同样，应使用具有交配经验的成年雄性小鼠，并在设置定时交配前至少1周避免其交配，以最大限度地提高其生育能力，增加成功妊娠的可...

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披露

作者声明无利益冲突。

致谢

作者希望感谢美国普通医学科学研究所T32 GM063483-14基金和辛辛那提儿童研究基金会提供的支持。对于改编自Zoubovsky等（2019）的数据，其知识共享许可协议可在以下地址获取：http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/。

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材料

本文使用的材料清单
姓名公司目录编号评论
动物采血针Braintree Scientific Inc.GR4MM
钝头探针Fine Science Tools10088-15用于检查交配栓
精子穿透试验用瓶Braintree Scientific Inc.WTRBTL S-BL100 mL 带塞玻璃水瓶，配有吸管式球头管，每 1 mL 有刻度。
锥形管（50 mL）Corning Inc.352098用于固定小鼠以测量 HPA 轴对急性应激的反应。确保锥形管末端有小孔用于通风。
乐高积木Amazon-
弹珠Amazon-
小鼠皮质酮 ELISA 试剂盒BiovendorRTC002R
小鼠行为分析系统（Mouse EZM）TSE Systems-
往复式实验室摇床Labnet internationalS2030-RC-B
血清分离管Becton Dickinson365967
静态笼具—底部Alternative Design Manufacturing and Supply Inc.RC71D-PC
静态笼具—带过滤通风盖Alternative Design Manufacturing and Supply Inc.FT71H-PC

参考文献

  1. Hillerer, K. M., Reber, S. O., Neumann, I. D., Slaterry, D. A. Exposure to chronic pregnancy stress reverses peripartum-associated adaptations: implications for postpartum anxiety and mood disorders. Endocrinology. 152 (10), 3930-3940 (2011).
  2. Hillerer, K. M., Neumann, I. D., Slaterry, D. A. From stress to postpartum mood and anxiety disorders: how chronic peripartum stress can impair maternal adaptations. Neuroendocrinology. 95 (1), 22-38 (2018).
  3. Altemus, M., Deuster, P. A., Galliven, E., Carter, C. S., Gold, P. W. Suppression of hypothalamic-pituitary-adrenal axis responses to stress in lactating women. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 80 (10), 2954-2959 (1995).
  4. Slattery, D. A., Neumann, I. D. No stress please! Mechanisms of stress hyporesponsiveness of the maternal brain. The Journal of Physiology. 586 (2), 377-385 (2008).
  5. Hasiec, M., Misztal, T. Adaptive modifications of maternal hypothalamic-pituitary-adrenal axis activity during lactation and salsolinol as a new player in this phenomenon. International Journal of Endocrinology. 10 (2), 1-11 (2018).
  6. Bloch, M., et al. Cortisol response to ovine corticotropin-releasing hormone in a model of pregnancy and parturition in euthymic women with and without a history of postpartum depression. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 90 (2), 695-699 (2005).
  7. Jolley, S. N., Elmore, S., Barnard, K. E., Carr, D. B. Dysregulation of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis in postpartum depression. Biological Research for Nursing. 8 (3), 210-222 (2007).
  8. Nierop, A., Bratsikas, A., Zimmermann, R., Ehlert, U. Are stress-induced cortisol changes during pregnancy associated with postpartum depressive symptoms. Psychosomatic Medicine. 68 (6), 931-937 (2006).
  9. Ulrich-Lai, Y. M., Herman, J. P. Neural regulation of endocrine and autonomic stress responses. Nature Reviews Neuroscience. 10 (6), 397-409 (2009).
  10. Smith, J. W., Seckl, J. R., Evans, A. T., Costall, B., Smythe, J. W. Gestational stress induces post-partum depression-like behavior and alters maternal care in rats. Psychoneuroendocrinology. 29 (2), 227-244 (2004).
  11. Leuner, B., Fredericks, P. J., Nealer, C., Albin-Brooks, C. Chronic gestational stress leads to depressive-like behavior and compromises medial prefrontal cortex structure and function during the postpartum period. PLOS One. 9 (3), 89912(2014).
  12. Kurata, A., Morinobu, S., Fuchikami, M., Yamamoto, S., Yamawaki, S. Maternal postpartum learned helplessness (LH) affects maternal care by dams and responses to the LH test in adolescent offspring. Hormones and Behavior. 56 (1), 112-120 (2009).
  13. Boccia, M. L., Pedersen, C. A. Brief vs. long maternal separations in infancy: Contrasting relationships with adult maternal behavior and lactation levels of aggression and anxiety. Psychoneuroendocrinology. 26 (7), 657-672 (2001).
  14. Boccia, M. L., et al. Repeated long separations from pups produce depression-like behavior in rat mothers. Psychoneuroendocrinology. 32 (1), 65-71 (2007).
  15. Nephew, B. C., Bridges, R. S. Effects of chronic social stress during lactation on maternal behavior and growth in rats. Stress. 14 (6), 677-684 (2011).
  16. Carini, L. M., Murgatroyd, C. A., Nephew, B. C. Using chronic social stress to model postpartum depression in lactating rodents. Journal of Visualized Experiments: JoVE. (76), e50324(2013).
  17. Pardon, M., Gérardin, P., Joubert, C., Pérez-Diaz, F., Cohen-Salmon, C. Influence of prepartum chronic ultramild stress on maternal pup care behavior in mice. Biological Psychiatry. 47 (10), 858-863 (2000).
  18. Misdrahi, D., Pardon, M. C., Pérez-Diaz, F., Hanoun, N., Cohen-Salmon, C. Prepartum chronic ultramild stress increases corticosterone and estradiol levels in gestating mice: Implications for postpartum depressive disorders. Psychiatry Research. 137 (12), 123-130 (2005).
  19. Zoubovsky, S. P., et al. Chronic psychosocial stress during pregnancy affects maternal behavior and neuroendocrine function and modulates hypothalamic CRH and nuclear steroid receptor expression. Translational Psychiatry. 10 (6), 1-13 (2020).
  20. Yim, I. S., et al. Biological and psychosocial predictors of postpartum depression: systematic review and call for integration. Annual Review of Clinical Psychology. 11, 99-137 (2015).
  21. Slomian, J., Honvo, G., Emonts, P., Reginster, J. Y., Bruyere, O. Consequences of maternal postpartum depression: a systematic review of maternal and infant outcomes. Women's Health. 15, 1-55 (2019).
  22. Chow, K. H., Yan, Z., Wu, W. L. Induction of maternal immune activation in mice at mid-gestation stage with viral mimic poly(I:C). Journal of Visualized Experiments: JoVE. (109), e53643(2016).
  23. Zalaquett, C., Thiessen, D. The effects of odors from stressed mice on conspecific behavior. Physiology and Behavior. 50 (1), 221-227 (1991).
  24. Burstein, O., Doron, R. The unpredictable chronic mild stress protocol for inducing anhedonia in mice. Journal of Visualized Experiments: JoVE. (140), e58184(2018).
  25. Zheng, H. T., et al. The detrimental effects of stress-induced glucocorticoid exposure on mouse uterine receptivity and decidualization. FASEB Journal: Official publication of the Federation of American Societies for Experimental Biology. 34 (11), 14200-14216 (2020).
  26. Mueller, B. R., Bale, T. L. Sex-specific programming of offspring emotionality after stress early in pregnancy. Journal of Neuroscience. 28 (36), 9055-9065 (2008).
  27. Bale, T. L. The placenta and neurodevelopment: sex differences in prenatal vulnerability. Dialogues in Clinical Neuroscience. 18 (4), 459-464 (2016).
  28. Herman, J. P., Tasker, J. G. Paraventricular hypothalamic mechanisms of chronic stress adaptation. Frontiers in Endocrinology. 7, Lausanne. 137-147 (2016).
  29. Byers, S. L., Wiles, M. V., Dunn, S. L., Taft, R. A. Mouse estrous cycle identification tool and images. PLOS One. 7 (4), 35538(2012).
  30. Pallares, P., Gonzalez-Bulnes, A. Use of ultrasound imaging for early diagnosis of pregnancy and determination of litter size in the mouse. Laboratory Animals. 43 (1), 91-95 (2009).
  31. Froberg-Fejko, K., Lecker, J. Using environmental enrichment and nutritional supplementation to improve breeding success in rodents. Lab Animal (NY). 45 (1), 406-407 (2016).
  32. Perani, C. V., Neumann, I. D., Reber, S. O., Slattery, D. A. High-fat diet prevents adaptive peripartum-associated adrenal gland plasticity and anxiolysis. Scientific Reports. 5, 14821-14831 (2015).
  33. Nugent, B. M., Bale, T. L. The omniscient placenta: metabolic and epigenetic regulation of fetal programming. Frontiers in Neuroendocrinology. 39, 28-37 (2015).

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