本方案描述了建立具有两个经弹性蛋白酶消化且血流动力学不同的动脉瘤（残端型和分叉型构型）的兔模型的步骤。该模型可在单个动物体内，对具有不同血管结构和血流动力学条件的动脉瘤进行新型血管内器械的测试。
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摘要
摘要
具有接近人类颅内动脉瘤血流动力学、形态学和组织学特征的临床前动物模型，在理解病理生理过程以及开发和测试新治疗策略中发挥着关键作用。本研究旨在描述一种新的兔动脉瘤模型，该模型可在同一只动物体内创建两个经弹性蛋白酶消化的囊状动脉瘤，并使其处于不同的血流动力学条件下。
五只雌性新西兰白兔，平均体重为 4.0 (± 0.3) kg，平均年龄为 25 (±5) 周，接受了微外科血管残端动脉瘤和分叉动脉瘤的制备。第一处动脉瘤（残端型）通过暴露右侧颈总动脉（CCA）在头臂干起始处进行制备。在 CCA 起始部应用临时夹闭夹，并在其上方 2 cm 处再夹闭一处。该段血管接受局部注射 100 U 弹性蛋白酶处理 20 分钟。第二处动脉瘤（分叉型）通过将经弹性蛋白酶处理的动脉小囊缝合至右侧 CCA 与左侧 CCA 的端侧吻合口处完成构建。动脉瘤通畅性在构建后立即通过荧光血管造影进行评估。
手术的平均持续时间为221分钟。在所有兔子中，同一只动物上成功建立了两个动脉瘤，且无并发症发生。除一个因弹性蛋白酶孵育导致严重组织反应并立即发生管腔内血栓形成的分叉部动脉瘤外，所有动脉瘤在术后均立即保持通畅。手术期间及术后一个月随访内均未观察到死亡病例。发病率仅限于一过性前庭综合征（一只兔子），该症状在一天内自行恢复。
本文首次证明了创建具有残端和分叉血流动力学特征以及高度退化管壁条件的双动脉瘤兔模型的可行性。该模型可根据不同血流条件下动脉瘤的生物学特性，用于研究其自然病程及潜在的治疗策略。
引言
颅内动脉瘤是一种严重疾病，破裂后的死亡率高达50%，且10%-20%的患者会遗留长期残疾1。过去十年中，血管内治疗技术迅速发展，但与此同时，动脉瘤复发率也逐渐升高，其中弹簧圈栓塞术后动脉瘤再通率高达33%2,3。为了更好地理解动脉瘤闭塞及再通背后的病理生理机制，并推动新型血管内治疗器械的研发与测试，目前亟需建立可靠的临床前模型，其血流动力学、形态学及组织学特征应尽可能模拟人类颅内动脉瘤4,5,6。截至目前，尚无统一的标准模型被确立为临床前试验的金标准，研究人员可选择多种物种和技术路径进行研究7,8。
然而，兔子是一种特别值得关注的物种，因其颈部动脉与人类脑血管在尺寸和血流动力学方面具有相似性，且其凝血和溶栓特征也与人类相似。已有多种在颈总动脉（CCAs）上通过弹性蛋白酶消化建立的囊状动脉瘤模型，这些模型在血流条件、几何特征和管壁特性方面均与人类颅内动脉瘤表现出定性和定量上的相似性9,10,11,12。本研究旨在描述一种新技术，可在同一只兔子体内同时构建带有残端和分叉部的弹性蛋白酶消化型动脉瘤模型。该手术技术借鉴自 Hoh 等人13 和 Wanderer 等人14 的方法，并进行了轻微改良，以提高标准化程度和可重复性，并确保较低的死亡率和并发症发生率。
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方案
注：本实验已获得瑞士伯尔尼州动物护理地方委员会批准（申请编号 BE108/16），所有动物护理和操作均按照机构指南及3R原则15,16进行。数据报告遵循ARRIVE指南。围手术期管理由经认证的兽医麻醉师负责。研究中使用雌性新西兰白兔，平均体重为4.0（± 0.3）kg，平均年龄为25（±5）周，在室温22–24 °C、12小时光照/12小时黑暗循环条件下饲养，可自由获取水、颗粒饲料和干草。
1. 术前阶段与麻醉
- 根据兽医麻醉协会以及欧洲和美国兽医麻醉与镇痛学院的建议，对兔子进行临床检查，以确认其健康状况：称量每只动物的体重，评估黏膜情况，记录毛细血管再充盈时间和脉搏质量，并进行肺部和心脏听诊以及腹部触诊。
- 根据临床检查结果，为每只兔子分配美国麻醉医师协会（American Society of Anesthesiologists, ASA）分级17。仅对ASA I级的动物实施手术。
- 剃除双侧耳外侧毛发，并在耳动脉和耳静脉处涂抹丙胺卡因-利多卡因乳膏。通过皮下注射（SC）给予氯胺酮 20 mg/kg、右美托咪定 0.1 mg/kg 和美沙酮 0.3 mg/kg 的组合方案实现深度镇静。让动物静置15分钟。通过松贴式面罩提供辅助氧气（3 L/min），并使用脉搏血氧仪进行监测。
- 在左侧耳中央动脉及耳静脉分别置入22 G导管。静脉注射（IV）丙泊酚 1–2 mg/kg 以诱导全身麻醉，直至起效（吞咽反射消失）。随后通过硅胶导管（内径3 mm）进行气管内插管。
- 剃除前额毛发以安放小儿脑电图（EEG）传感器。剃除手术区域毛发，并皮内注射0.75%盐酸罗哌卡因。
- 将兔子仰卧位固定于手术台上，安装全套监护设备，并将气管导管连接至低阻力的小儿循环系统。通过吸入氧气中的异氟烷维持麻醉，目标终末呼气浓度（Et）不超过1.3%。
- 经静脉通路持续输注乳酸林格液，剂量为5 mL/kg/h。在拔管前持续进行临床和仪器监测，包括脉搏血氧饱和度、多普勒血压、有创血压、三导联心电图、脑电图、直肠温度以及吸入和呼出气体浓度监测。
- 使用聚维酮碘对从胸骨柄至下颌角的手术区域进行消毒，并铺无菌巾。术中通过利多卡因（持续输注速率（CRI）50 μg/kg/min）和芬太尼（CRI 3–10 μg/kg/h）提供镇痛。采用自主呼吸或辅助通气模式。允许存在许可性高碳酸血症。
- 术中至少进行一次动脉血气分析。若出现低血压（平均动脉压低于60 mmHg），应使用去甲肾上腺素按需滴定治疗，直至血压回升。使用加热垫或强制空气加温系统预防低体温（目标：直肠温度37.5–38.5 °C）。
注：由于有创动脉血压在左耳动脉处测量，左侧颈总动脉（CCA）夹闭将中断血流并导致波形消失。此时需改用多普勒技术测量血压，直至血管重新开放。
2. 手术
- 操作步骤
- 使用手术刀从舌骨开始沿中线切开皮肤，直至胸骨柄远端1.5 cm处。在切口正中分离皮下组织和脂肪组织，同时仔细止血。
- 将胸头肌从其粘连的结缔组织中游离，并局部涂抹利多卡因（2–4 mg/kg，优先使用1%利多卡因）以避免肌阵挛。暴露胸头肌内侧的右侧颈总动脉（CCA），并用湿润棉片保持其湿润。
- 进一步游离胸头肌的外侧和近端部分，并用血管环将其向内侧牵开，以充分暴露颈总动脉。辨认并保护外颈静脉，用湿润的微型棉片覆盖。
- 沿近端颈总动脉小心剥离结缔组织，直至暴露无名动脉分叉处，以充分显露动脉。若发现有细小分支自动脉发出，使用电凝器予以凝固处理。
注意：操作中需注意避免损伤任何神经。
- 残端动脉瘤的建立及分叉动脉瘤组织取材
- 在夹闭右侧颈总动脉前，测量活化凝血时间（ACT），并通过耳静脉系统给予肝素钠（80 IU/kg）（由麻醉团队操作），以预防血栓栓塞事件。
- 放置两个临时夹：第一个置于颈总动脉起始处，第二个置于其远端2 cm处（图1A）。在血管下方垫入橡胶垫，并用盐酸罂粟碱（40 mg/mL；以1:1比例溶于0.9%生理盐水）冲洗以实现血管扩张。
- 使用显微剪刀小心剥离血管外膜。在远端夹下方使用22 G静脉留置针行血管切开术，并将导管向近端插入至近端夹处（图1A、B）。
- 用肝素化生理盐水（500 U/100 mL溶于0.9%生理盐水）对血管段进行管腔内冲洗，直至无血液残留，最后用4-0缝线结扎固定导管。随后，经导管向动脉段内注入0.1–0.2 mL弹性蛋白酶（100 IU，先前溶于5 mL Tris缓冲液），孵育20分钟（图1B）。
- 开始解剖左侧，暴露左侧颈总动脉（参见第2.3节）。弹性蛋白酶孵育20分钟后，清除酶液，并更换注射器，用0.9%生理盐水反复冲洗动脉段约10次。
- 放置两道结扎线（6-0）：第一道位于近端夹远侧5 mm处，第二道位于血管切开处近端下方（图1C）。在第一道结扎线近端约3 mm处切断血管，另一次切断位于第二道结扎线与远端夹之间。将此自体移植物保存于肝素化溶液（500 U/100 mL溶于0.9%生理盐水）中，待建立分叉动脉瘤时使用（图1D）。最后，小心打开第一个近端夹，测量动脉瘤尺寸（长度、宽度、深度）。
- 分叉动脉瘤的建立
- 解剖左侧胸头肌内侧，暴露约2 cm长的左侧颈总动脉。在肌肉表面局部涂抹利多卡因以避免肌阵挛。
- 在颈动脉下方垫入纱球及戴手套手指剪下的小棉片。局部应用盐酸罂粟碱（40 mg/mL；1:1溶于0.9%生理盐水）。在显微镜下继续操作：制备动脉瘤囊并去除外膜。测量动脉瘤囊尺寸（长度、宽度、深度）。
- 用肝素化生理盐水冲洗右侧颈总动脉开放端；如需要，更换临时夹以留出约1 cm操作空间，便于缝合。小心去除外膜，并在右侧颈总动脉残端外侧做一长约2 mm的纵行切口。
- 在左侧颈总动脉上放置两个临时夹，限定约1 cm长的血管段，并去除其间外膜。使用23 G针头行血管切开术。用肝素化生理盐水（500 U/100 mL溶于0.9%生理盐水）冲洗该段血管。使用显微剪刀将切口扩大至4–5 mm，以便缝合右侧颈总动脉与动脉瘤囊（图1E）。在整个缝合过程中持续冲洗血管，并用湿润微型棉片保护。
- 使用9-0不可吸收缝线完成吻合。
- 从左侧颈总动脉血管切开近端边缘开始，用5针缝合右侧颈总动脉近端后壁。随后，从左侧颈总动脉血管切开远端边缘开始，用4–5针缝合动脉瘤囊后壁。
- 继续在“鱼口”切口远端后壁处，用3针与动脉瘤移植物垂直后壁进行缝合。从前方向下缝合“鱼口”切口前壁，共3针。
- 最后，用约6针完成左侧颈总动脉与动脉瘤移植物前壁、以及右侧颈总动脉之间的前壁缝合。在完成吻合前，用肝素化0.9%生理盐水进行管腔内冲洗。
- 在移除血管夹前，再次测量活化凝血时间（ACT），并根据需要系统给予调整剂量的肝素（目标值：基础ACT值的2–3倍）。
- 移除右侧颈总动脉上的夹子时，用微型棉片对吻合口施加轻压以实现止血。随后移除左侧颈总动脉的远端夹。若无明显出血，继续移除近端夹以恢复血流。若吻合口出现出血，用纱球和棉片加压；观察数分钟。若出血持续，重新上夹并补针缝合。
注意：失血量超过20–30 mL可能危及术后恢复阶段。
- 通畅性检查与记录
- 所有血管开放后，对结果进行摄影记录并测量（图1F 和 图2A、B）。
- 通过有创动脉血压波形（于耳动脉测量，为外颈动脉的直接分支）确认远端颈总动脉血流恢复，血压波形应恢复正常。
- 通过静脉注射1 mL荧光素进行荧光血管造影，使用两个带通滤光片、一台摄像机和一个自行车探照灯。完整操作流程详见先前发表的文献18，19。
- 关闭切口
- 将脂肪垫复位覆盖于吻合口，并用4-0可吸收缝线缝合固定。最后使用4-0可吸收缝线逐个缝合皮下组织和皮肤。
3. 术后阶段
- 手术结束时，停止使用异氟烷和全身镇痛药，但不进行拮抗，以维持镇痛效果。在进行气管拔管前，确保吞咽反射已恢复。
- 静脉注射美洛昔康 0.5 mg/kg 以确保镇痛效果，静脉注射乙酰水杨酸（ASS）10 mg/kg 以预防即刻血栓事件，皮下注射维生素 B12 100 μg，并静脉注射克拉莫西林 20 mg/kg 作为抗生素预防。
- 持续提供辅助供氧和保温，直至兔子自主恢复胸卧位。若观察到任何疼痛迹象，应使用美他多尼进行急救镇痛。根据啮齿类动物和兔类疼痛评估与管理指南23,24，在术前3天内每日进行4次术后随访和护理。
- 通过在外耳贴敷芬太尼贴剂（12 μg/h）、皮下注射美洛昔康每日1次共3天，以及必要时使用美他多尼作为急救治疗，确保术后镇痛，并配合使用疼痛评估评分表（补充文件）。
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结果
在全部5只新西兰白兔中，均成功建立了残端和分叉部动脉瘤，且术中未发生并发症。手术期间及术后随访期（24 ± 2天）内均未出现死亡。其中1只兔子术后出现并发症，表现为前庭综合征及右侧失明。该动物在24小时后完全自发恢复。此并发症未影响其正常活动（自由活动、饮水进食、与其他动物互动），且无需特殊治疗。未发生动脉瘤自发性破裂。
手术的平均持续时间为221分钟（范围为190至255分钟）。除一个因弹性蛋白酶孵育导致严重组织反应并在术后立即发生血栓的分叉部动脉瘤外，所有动脉瘤在手术后均保持通畅。在随访期间，通过磁共振血管成像（图3）以及组织取出后的肉眼观察确认了动脉瘤的通畅性（图4）。除该在手术期间已发生血栓的分叉部动脉瘤外，其余所有动脉瘤在随访终点时仍保持通畅。最终通畅率为90%（10例中9例）。
取样后对动脉瘤进行大体观察和测量，结果显示所有动脉瘤均有所生长。残端型动脉瘤在成瘤时的平均尺寸为 5.4 mm × 2....
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讨论
创建动脉瘤最常用的技术是通过开放手术或血管内方法，在右侧颈总动脉（CCA）起始处创建一个残端动脉瘤。该模型已被验证为一种稳定的非生长性动脉瘤，能够随时间保持通畅20,21。第二种可能的技术是通过显微外科手术构建动脉分叉部动脉瘤，即将右侧颈总动脉与左侧颈总动脉吻合，并在分叉处缝合一个动脉瘤囊袋14,22,23。尽管这两种方法均已被证明适用于血管内器械的测试及病理生理学研究，但其动脉瘤形态学存在显著差异，因此所涉及的血流动力学力和血流特征也大不相同。由于现有的动物模型仅允许每只动物形成一种类型的动脉瘤，目前尚难以直接比较分叉型动脉瘤与残端型动脉瘤的自然发展过程。
事实上，在实验环境中，动物之间的生理差异（如血压或血管壁的确切胶原含量）并不总是能够完全控制，这些差异可能影响动脉瘤的生物学...
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披露
作者声明无利益冲突。
致谢
作者感谢汉斯·鲁道夫·威德默教授、卢卡·雷蒙达博士和哈维尔·凡迪诺教授为本工作提供的科学支持和技术贡献。特别感谢奥尔吉卡·贝斯拉克在实验操作过程中的建议以及凯·内特尔贝克提供的帮助。此外，我们感谢达尼埃拉·卡索尼兽医学博士、兽医学博士路易萨娜·加西亚、PD 阿莱桑德拉·贝尔加多诺博士和卡尔洛塔·德托托博士所提供的全力兽医支持。
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材料
| 姓名 | 公司 | 目录编号 | 评论 |
|---|---|---|---|
| 4-0 可吸收缝线 | Ethicon Inc., USA | VCP292ZH | |
| 4-0 可吸收缝线 | Ethicon Inc., USA | VCP304H | |
| 6-0 不可吸收缝线 | B. Braun, Germany | C0766070 | |
| 9-0 不可吸收缝线 | B. Braun, Germany | G1111140 | |
| 肾上腺素 | Amino AG | 1445419 | 任意通用品牌 |
| 胺碘酮 | Helvepharm AG | 5078567 | 任意通用品牌 |
| 麻醉机 | Dräger | 其他任意型号 | |
| 阿司匹林 | Sanofi-Aventis (Suisse) SA | 622693 | 任意通用品牌 |
| 阿托品 | Labatec Pharma SA | 6577083 | 任意通用品牌 |
| 蓝色带通滤光片 | Thorlabs | FD1B | 其他任意型号 |
| 绿色带通滤光片 | Thorlabs | FGV9 | 其他任意型号 |
| Biemer 血管夹（2个） | B. Braun Medical AG, Aesculap, Switzerland | FD560R | 其他任意型号 |
| 双极电凝镊 | 其他任意型号 | ||
| 双频指数（新生儿） | 其他任意型号 | ||
| 血压袖带（新生儿） | 其他任意型号 | ||
| 自行车聚光灯 | 其他任意型号 | ||
| Clamoxyl | GlaxoSmithKline AG | 758808 | 任意通用品牌 |
| 右美托咪定 | Ever Pharma | 136740-1 | 任意通用品牌 |
| 弹性蛋白酶 | Sigma Aldrich | E7885 | |
| 心电图电极 | |||
| 麻黄碱 | Amino AG | 1435734 | |
| 艾司洛尔 | OrPha Swiss GmbH | 3284044 | |
| 芬太尼（静脉用） | Janssen-Cilag AG | 98683 | |
| 芬太尼（透皮） | Mepha Pharma AG | 4008286 | |
| 荧光素钠 | Curatis AG | 5030376 | |
| 法安明 | Pfizer PFE Switzerland GmbH | 1906725 | |
| 加热垫或强制送风加温系统 | |||
| 等渗氯化钠溶液（0.9%） | Fresenius KABI | 336769 | |
| 氯胺酮 | Pfizer PFE Switzerland GmbH | 342261 | |
| 眼睑拉钩 | Approach | ||
| 利多卡因 | Streuli Pharma AG | 747466 | |
| 长镊子 | |||
| 美达康 | Boehringer Ingelheim | P7626406 | 药物 |
| 美沙酮 | Streuli Pharma AG | 1084546 | Sedaton |
| 微型镊子 弯型 | Ulrich Swiss, Switzerland | U52-015-15 | |
| 微型镊子 直型 2个 | Ulrich Swiss, Switzerland | U52-010-15 | |
| 显微剪刀 | Ulrich Swiss , Switzerland | U52-327-15 | |
| 咪达唑仑 | Accord Healthcare AG | 7752484 | |
| 23 G 针头 | 动脉切开 | ||
| 持针器 | |||
| O2-面罩 | |||
| 手术显微镜 | Wild Heerbrugg | ||
| 罂粟碱 | Bichsel | 局部应用 | |
| 聚维酮碘 | Mundipharma Medical Company | 任意通用品牌 | |
| 丙胺卡因-利多卡因乳膏 | Emla | ||
| 丙泊酚 | B. Braun Medical AG, Switzerland | 全身麻醉 | |
| 脉搏血氧仪 | |||
| 直肠温度探头（新生儿） | |||
| 乳酸林格液 | Bioren Sintetica SA | 输液 | |
| 罗哌卡因 | Aspen Pharma Schweiz GmbH | 1882249 | 局部麻醉 |
| 手术刀片 | Swann-Morton | 210 | |
| 小型动物剃毛器 | |||
| 软组织镊 | |||
| 软组织牵开器 | |||
| 不锈钢海绵碗 | |||
| 无菌微型棉签 | |||
| 听诊器 | |||
| 手术铺巾 | |||
| 手术剪刀 | |||
| 1 mL、2 mL 和 5 mL 注射器 | |||
| Tris缓冲液 | Sigma Aldrich | 93302 | 弹性蛋白酶溶液 |
| 血管夹施夹器 | B. Braun, Germany | FT495T | |
| 22 G 静脉和动脉导管 | |||
| 血管环 | Approach | ||
| 摄像机或智能手机 | |||
| Vitarubin | Streuli Pharma AG | 6847559 | |
| Yasargil 钛合金标准夹（2个） | B. Braun Medical AG, Aesculap, Switzerland | FT242T |
参考文献
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