本文介绍了一种在大鼠胶质母细胞瘤模型中进行基于正电子发射断层扫描的临床前放射治疗的方案，该方案采用自主研发的算法以优化准确性和效率。
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摘要
摘要
先前已建立一种模拟临床胶质母细胞瘤化疗-放疗治疗的大鼠胶质母细胞瘤模型。与临床治疗类似，在治疗计划过程中结合使用了计算机断层扫描（CT）和磁共振成像（MRI）。随后引入正电子发射断层扫描（PET）成像，以利用微照射系统实现亚体积剂量增强。然而，在微照射系统中整合三种成像模式（CT、MRI 和 PET）被证明工作量较大，因为在临床前环境中，多模态成像、治疗计划和剂量递送必须依次完成。这也导致工作流程更容易出现人为误差。因此，开发了一种用户友好的算法，以进一步优化基于临床前多模态成像的放射治疗计划。该软件工具通过计算机模拟（in silico）研究设计，用于评估微照射下剂量雕绘放射治疗的准确性和效率。这种新的剂量雕绘放射治疗方法在准确性、时间效率以及用户内和用户间变异方面均优于先前描述的方法。同时，这也是实现微照射器逆向治疗计划的重要一步，目前微照射器仍普遍采用正向计划，而临床系统则已广泛应用逆向计划。
引言
胶质母细胞瘤（GB）是一种恶性且高度侵袭性的原发性脑肿瘤。GB是一种实体异质性肿瘤，通常以浸润性边界、核异型性和坏死为特征1。由于血脑屏障的存在以及脑组织作为免疫特权部位的特性，寻找化疗和免疫治疗的新靶点成为一项艰巨的任务2,3,4。值得注意的是，自2005年引入Stupp方案以来，GB患者的治疗策略几乎未发生显著改变，该方案采用外照射放疗（RT）联合同步替莫唑胺治疗，通常随后辅以辅助性替莫唑胺5。通常情况下，Stupp方案之前会先进行最大程度的手术切除。因此，探索替代性治疗策略具有至关重要的意义。
目前针对胶质母细胞瘤患者的放射治疗，向明确定义的肿瘤体积内输送均匀的辐射剂量。在放射肿瘤学中，胶质母细胞瘤存在重要的剂量-效应相关性：随着剂量增加，疗效提升，但由于对正常脑组织毒性增加，剂量提升似乎在60 Gy左右达到上限6,7。然而，肿瘤可能在放射生物学上具有高度异质性，表现为氧浓度梯度和/或细胞密度的显著差异。代谢成像技术（如PET）能够可视化这些生物学特征，并可用于定制剂量处方。这种方法被称为“剂量雕刻”放疗（dose painting RT），该术语由Ling等人于2000年提出。作者将其定义为“在射线传播与散射的物理限制条件下，实现高度适形的剂量分布”8。
有两种类型的剂量雕刻放疗：按轮廓剂量雕刻（DPBC），即对一组嵌套的子体积分别 prescribe 剂量；以及按数值剂量雕刻（DPBN），即在体素水平上 prescribe 剂量。DPBN放疗的剂量分布可从功能影像中提取，每个体素的剂量由其影像强度决定。 I 对应体素在图像中的剂量需设定上下限，以确保一方面肿瘤的每个部分均接收到足够的剂量，另一方面剂量不超过上限，从而保护危及器官并避免毒性反应。最直接的方法是线性插值（见 公式 1) 最低剂量之间 D分钟 最大剂量 D最大值，按最小强度成比例变化 I最大值 靶区内最大强度9,10
式 1
由于人们对DPBN放疗（RT）的质量保证存在一些质疑，因此需要通过临床前和临床研究来验证其剂量沉积效果10。然而，临床试验所能获取的数据有限，有研究假设通过缩小至实验动物模型可获得更深入的见解11,12。因此，利用高精度影像引导的放射研究平台开展临床前研究，可结合自显影等特定技术，适用于探讨尚未解决的问题，并为个体化医疗和新型治疗策略（如剂量雕刻放疗RT）的发展铺平道路13,14。然而，临床前数据的解读必须谨慎，且需充分考虑这些临床前实验设置中存在的局限性14。
微型辐照系统（如小型动物放射研究平台，SARRP）配备了与临床设备类似的技术，包括机载锥形束CT（CBCT）成像、临床前治疗计划系统（PCTPS），并可实现亚毫米级精度。临床剂量计算通常采用逆向治疗计划方法，即从预期的剂量分布出发，通过迭代算法确定射束参数。而临床前辐照设备通常采用正向计划。在正向计划中，先选定所需射束的数量和角度，再由PCTPS计算出相应的剂量分布。计划的优化需通过人工反复迭代完成，工作量较大15。
2009年之后，新进展使得在这些研究平台上实现逆向规划成为可能16,17,18。为了提高与临床方法的相似性，研究人员开发了一种机动可变矩形准直器（MVC），作为多叶准直器的临床前对应装置。Cho 等人发表了一种利用可变准直器的二维剂量涂布方法19。该研究团队在微型辐照仪上实施了三维（3D）逆向治疗计划方案，并确定了靶区体积的最小和最大剂量以及危及器官的最大剂量。这些技术主要在计算机模拟（in silico）中进行了评估，其临床前应用仍需进一步探索。
本文介绍了一项in silico研究，旨在比较两种基于[18F]氟乙基-L-酪氨酸（[18F]FET）PET的剂量雕刻方法，在GB大鼠模型中使用小动物放射研究平台20,21,22。这两种方法分别为：（1）采用预设射束尺寸的亚体积剂量增强；（2）使用电动可变准直器进行剂量雕刻，其中根据肿瘤体积内PET示踪剂摄取情况调整准直器叶片尺寸。[18F]FET是一种常用于神经肿瘤学的PET示踪剂，因其能够检测脑肿瘤23。[18F]FET是一种人工氨基酸，可被肿瘤细胞摄取但不参与细胞蛋白合成。[18F]FET的摄取程度与细胞增殖率、肿瘤细胞密度及血管生成相关24。由于该放射性示踪剂是本研究作者所在机构最常用的肿瘤脑部PET示踪剂，因此被选用于评估这一新工作流程。
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方案
本研究经当地动物实验伦理委员会批准（ECD 18/21）。通过传感器采集动物的呼吸频率，以进行麻醉监测。
1. F98 GB 大鼠细胞模型
- 使用添加10%小牛血清、1%青霉素、1%链霉素和1%L-谷氨酰胺的杜氏改良伊格尔培养基（Dulbecco's Modified Eagle Medium），在单层培养F98胶质母细胞瘤细胞，并将其置于含5% CO2、37 °C的CO2培养箱中。
- 将胶质瘤细胞接种至雌性Fischer F344大鼠（体重170 g）脑内。
注意：操作过程中始终使用无菌器械并佩戴无菌手套。- 通过鼻罩吸入异氟烷（5%诱导，2%维持）与氧气（0.3 mL/min）的混合气体对大鼠进行麻醉。通过肢体回缩反射消失确认麻醉成功，并使用鼻部和耳部固定点将大鼠固定于立体定位仪中。使用羧甲基纤维素眼用凝胶防止麻醉期间角膜干燥。通过温控加热垫和直肠探头将动物体温维持在37 °C。
- 从眼部水平至颅骨后部剃除大鼠毛发，并用碘伏消毒皮肤。皮下注射含肾上腺素（1:200000）的利多卡因（0.1 mL）以实现局部麻醉。
- 行正中头皮切口暴露颅骨，并在右侧半球前囟后方3 mm、外侧3 mm处用钻头打一小孔。
- 插入立体定位引导的胰岛素注射针（29 G），并通过微量注射泵控制器将5 µL细胞悬液（含20,000个F98胶质母细胞瘤细胞）注入深度3 mm处。留针5分钟，使细胞悬液有足够时间扩散至周围组织。
- 缓慢撤出注射器，并用骨蜡封闭颅骨孔。缝合皮肤（聚酰胺6，4-0规格），皮下注射美洛昔康（1 mg/kg，2 mg/mL）。局部涂抹利多卡因凝胶。
- 术后使用红外灯维持动物体温。监测大鼠苏醒过程，直至其恢复足够意识。在完全恢复前不得将其与其他动物合笼。所有动物均饲养于环境可控条件下（12小时光照/黑暗循环，20–24 °C，相对湿度40–70%），自由摄取食物和饮水ad libitum。
- 务必每日监测动物状况，并通过记录体重、食物与饮水摄入量以及活动和行为情况，维持每日健康状态日志。若观察到体重下降达20%或正常行为严重恶化（如缺乏理毛行为），应使用致死剂量的戊巴比妥钠（160 mg/kg）实施安乐死。
2. 肿瘤生长的确认
- 接种后第8天评估肿瘤生长情况。通过鼻罩吸入异氟烷（5%诱导，2%维持）与氧气（0.3 mL/min）的混合气体对大鼠进行麻醉。通过肢体回缩反射消失确认麻醉成功。
- 经尾静脉侧支预先置入的导管静脉注射含钆对比剂（0.4 mL/kg）。用循环温水加热毯覆盖动物，并将其置于MRI检查床中。使用卡波姆眼用凝胶防止麻醉期间角膜干燥。将MRI检查床放入配备发射/接收大鼠脑部体积线圈的支架中。
- 首先进行定位扫描，随后进行T2加权自旋回波扫描以评估肿瘤生长情况。采用以下T2-MRI序列参数：重复时间（TR）/回波时间（TE）为3661/37.1 ms，面内分辨率各向同性109 µm，层厚600 µm，信号平均次数4次，30层，总扫描时间（TA）9分45秒。
- 若在T2加权成像中确认存在肿瘤，则进行T1加权对比增强自旋回波扫描。采用以下T1-MRI序列参数：TR/TE为1539/9.7 ms，面内分辨率各向同性0.117 mm，层厚600 µm，信号平均次数3次，30层，总扫描时间（TA）4分15秒。
- MRI检查完成后，持续监护动物直至其完全清醒。
- 当肿瘤直径达到7至8 mm时（通常在接种后12天观察到），选择该动物进入治疗阶段。
3. 靶区选择的多模态成像
注意：PET/MRI引导的照射需要依次获取多模态数据集。在静脉注射放射性示踪剂后，首先进行PET成像，随后进行增强T1加权MRI成像，最后进行治疗计划CT扫描。
- 使用鼻罩将异氟烷（5%诱导，2%维持）与氧气（0.3 L/min）混合，对动物进行麻醉。当大鼠肢体无退缩反射时，确认麻醉成功。涂抹卡波姆眼用凝胶，防止麻醉期间眼睛干涩。
- 通过尾侧静脉插入导管，静脉注射溶于200 µL生理盐水中的10-12 MBq PET放射性示踪剂。在PET采集前1小时注射[18F]-FET。在示踪剂分布全身期间，让动物恢复意识。
- 按照步骤3.1所述方法再次麻醉动物。将动物置于多模态成像床（此处为自制）上，并使用钩毛搭扣固定，以在成像和微照射过程中保持固定体位。固定一根充满MRI/PET造影剂的毛细管（见材料表），以便于后续共定位。用气泡膜包裹动物，以在多模态成像和治疗期间维持其体温。
- 在注射PET示踪剂后1小时进行PET扫描。采用最大似然期望最大化（MLEM）算法，经30次迭代，将PET扫描重建为三维体积图像（192 × 192 × 384矩阵），体素尺寸为0.4 mm。
注：使用专用于实验动物成像的PET扫描仪，其轴向视场为130 mm，孔径直径为72 mm。该系统具有亚毫米级（0.85 mm）空间分辨率。 - 通过尾静脉静脉注射MRI对比剂（0.4 mL/kg）。将仍固定于多模态成像床上的大鼠放入MRI扫描仪的动物固定装置中（材料表）。先进行定位扫描，随后进行增强T1加权自旋回波序列扫描，操作方式类同于步骤2.4。
- 将仍固定于多模态成像床上的动物放置在微照射装置的四轴机器人定位台所固定的塑料支架上。使用管电压70 kV、管电流0.4 mA、1 mm铝滤片以及20 × 20 cm（1024 × 1024像素）非晶硅平板探测器，进行高分辨率治疗计划用锥束CT扫描。在360°范围内共采集360个投影图像。将CT图像重建为各向同性体素尺寸0.275 mm（411 × 411 × 251矩阵）。
4. 图像配准
注意：共配准是使用内部开发的半自动 MATLAB 代码完成的。该代码可在 Github 上获取，网址为 https://github.com/sdonche/DosePainting。不同步骤如下所述。
- 将三种图像模态（[18F]FET PET、增强对比T1加权MRI和锥形束CT）放入同一文件夹中。使用mricron图像查看器24中的dcm2niix功能将DICOM图像转换为NIfTI格式。
- 将转换后的图像导入MATLAB，并使用高斯滤波器对PET图像进行滤波，滤波器的半高全宽（FWHM）设为1 mm。
- 重新调整各图像的方向，使所有成像模态的笛卡尔坐标轴相互对应。
注意：在此设置中，CT图像沿Y轴翻转；MRI图像沿X轴翻转；PET图像沿Y轴翻转。 - 裁剪PET图像以简化自动配准。
注意：在此设置中，X轴两侧（动物左右两侧）各设置40个像素为零；Y轴方向（动物背侧和腹侧）分别设置60和40个像素为零；沿纵向轴（即Z轴）方向，下侧和上侧分别设置170和30个像素为零。 - 将各图像的中心位置调整至彼此接近，以简化自动配准过程。
- 在MATLAB中使用统计参数映射（SPM）26执行实际的刚体配准。使用以下配准参数（其余参数保持默认）：目标函数：互信息；采样间隔：[4 1 0.2]；容差：[0.02 0.02 0.02 0.001 0.001 0.001 0.01 0.01 0.01 0.001 0.001 0.001]；直方图平滑：[1 1]；插值方法：三线性插值。
5. 放射治疗计划
注意：已编写一个 MATLAB 应用程序和多个 MATLAB 脚本用于放射治疗计划。代码可在 Github 上获取，网址为 https://github.com/sdonche/DosePainting。以下将解释各个步骤。
- 方法 1
- 将三种不同的成像模态载入 MATLAB 应用程序。在 T1加权 MRI 扫描的对比增强区域周围绘制一个足够大的边界框（图 1）。使用阈值确定对比增强体积（图 2）。若检测到多个区域，仅保留体积最大的区域，其几何中心作为第一个等中心，用于递送放疗（RT）的处方剂量（图 3）。
- 将先前确定的 MRI 对比增强区域在各个方向扩展 10 个像素。若检测到多个区域，仅保留体积最大的 PET 区域，其几何中心作为第二个等中心，用于递送放疗（RT）的处方剂量。
注意：在此 PET 体积中，PET 加量体积由该区域内信号强度高于 0.90 × 最大信号强度（在边界框内）的像素定义。 - 对计算得到的等中心使用以下照射设置（图 4 和 表 1）。
- 对于第一个等中心（MRI），使用 3 个非共面弧形照射，治疗床角度分别为 0°、-45° 和 -90°，机架旋转角度分别为 120°、120° 和 60°，递送 2000 cGy 的处方剂量。使用固定的准直器尺寸 10 × 10 mm；但当需要照射较小肿瘤时，应使用合适的准直器（例如 5 × 5 mm 准直器）。当肿瘤体积大于 10 mm 时，需特别注意动物福利。
- 对于第二个等中心（PET），使用 3 个非共面弧形照射，治疗床角度分别为 0°、-45° 和 -90°，机架旋转角度分别为 120°、120° 和 60°，递送 800 cGy 的处方剂量。使用固定的准直器尺寸 3 × 3 mm。
- 计算动物体内的剂量分布及射束递送参数。
- 方法 2
- 将三种不同的成像模态载入 MATLAB 应用程序。在 [18F]FET PET 图像上围绕对比增强区域绘制一个足够大的边界框，操作方式与步骤 5.1.1 类似。
- 确定由信号强度高于 A × 最大信号强度（在上述边界框内）的像素所定义的体积，其中 A 分别取值为 0.50、0.60、0.70、0.80 和 0.90。将这些体积分别命名为 V50、V60、V70、V80 和 V90。
- 使用 MATLAB 脚本确定每个射束所需的等中心位置和准直器叶片尺寸，以引导电动可变准直器（MVC）（见 图 5）。
- 对计算得到的等中心和准直器叶片尺寸使用以下设置：
- 对于 V50，递送 2000 cGy 的处方剂量，分 16 次照射（每次 125 cGy；治疗床和机架位置见 表 2）。使用为 MVC 计算得到的准直器叶片尺寸。
注意：此处额外增加了 1 mm 的边界，以考虑显微镜下肿瘤的浸润。 - 对于 V60 至 V90，递送 800 cGy 的处方剂量，分 40 次照射（每次 20 cGy；治疗床和机架位置见 表 2）。使用为 MVC 计算得到的准直器叶片尺寸。
- 对于 V50，递送 2000 cGy 的处方剂量，分 16 次照射（每次 125 cGy；治疗床和机架位置见 表 2）。使用为 MVC 计算得到的准直器叶片尺寸。
- 计算动物体内的剂量分布及射束递送参数。
6. 计划评估
注意：为了比较这两种方法，需在 V50 PET 体积内计算剂量-体积直方图（DVH）和 Q-体积直方图（QVH）。此处使用了一个自主开发的 MATLAB 脚本。该代码可在 Github 上获取，网址为 https://github.com/sdonche/DosePainting。
- 剂量-体积直方图
- 根据从SARRP获得的剂量分布生成DVH。
- 通过计算D10、D50和D90确定DVH中的最大、平均和最小剂量，其中Dx表示体积中x%所接收到的剂量。
- Q-体积直方图
- 使用公式1计算每个像素的理想剂量，该公式在最小和最大剂量之间进行线性插值，并根据靶区内最小PET强度与最大PET强度之间的比例变化，生成理想剂量分布图。
- 使用以下公式（公式2）计算每个像素的Q值Qp：
Eq. 2
其中Dp为计划获得的剂量，Di为计划的目标剂量。 - 根据获得的Q值生成QVH。
- 使用公式3计算质量因子（Q因子，QF），以评估计划剂量与预期剂量之间的差异：
Eq. 3
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结果
既往研究已描述过在胶质母细胞瘤大鼠模型中，使用SARRP系统通过PET与MRI引导照射以模拟人类治疗策略的可行性20,21,22。当动物被固定在自制的多模态床时，可结合PET、MRI和CT三种成像模态制定出可接受的放射治疗计划。在这些方法中，使用了一款外部软件包（见材料表），通过手动刚体变换对图像进行共配准。通过目视评估增强T1加权MRI图像与PET图像，并手动选择等中心点。然而，该方法被证明劳动强度较大，且对动物具有明显影响，因为动物需在整个多模态成像及治疗计划制定过程中持续处于全身麻醉状态。因此，新方法旨在实现该流程中特定步骤的自动化，以减少制定放射治疗计划所需的总体变异性和时间。
本文比较了两种方法。方法1与先前发表的方法20,21...
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讨论
既往已描述一种模拟临床胶质母细胞瘤患者化疗-放疗方案的大鼠GB模型20。与临床方法类似，在治疗计划过程中结合使用CT和MRI，以实现更精确的照射。当动物在不同成像系统之间转移时，采用多模态固定床以最大限度减少（头部）移动。随后，PET成像被引入治疗计划过程，并成功实现了基于PET的亚体积剂量增强21,22。在治疗计划过程中引入PET等功能性影像模态，可实现对（生物学）肿瘤异质性的可视化，从而有助于靶向侵袭性强和/或放疗抵抗的肿瘤区域。尽管该方法可行，但在临床前环境中，由于多模态成像、治疗计划和剂量递送必须依次完成，因此被证明工作量极大。此外，在此过程中动物需持续处于全身麻醉状态22。因此，提高临床前治疗计划流程的效率至关重要。
本文介绍了一种用户友好的半自动算法，用于进一步优化基于临床前多模态成像的放射治疗计划。该算法实现了计划CT、MRI和PET之间的自动配准，并结合了...
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披露
作者声明无利益冲突。
致谢
作者感谢 Lux Luka 基金会对本工作的支持。
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材料
| 姓名 | 公司 | 目录编号 | 评论 |
|---|---|---|---|
| 细胞培养 | |||
| F98 胶质母细胞瘤细胞系 | ATCC | CRL-2397 | https://www.lgcstandards-atcc.org/products/all/CRL-2397 |
| 杜尔贝科改良伊格尔培养基（Dulbecco's Modified Eagle Medium） | 赛默飞世尔科技（Thermo Fisher Scientific） | 22320-030 | |
| 细胞培养瓶 | 赛默飞世尔科技（Thermo Fisher Scientific） | 178883 | 75 cm² |
| 胎牛血清（FBS） | 赛默飞世尔科技（Thermo Fisher Scientific） | 10270106 | |
| L-谷氨酰胺（L-Glutamine） | 赛默飞世尔科技（Thermo Fisher Scientific） | 25030-032 | 200 mM |
| 青霉素-链霉素（Penicilline-Streptomycin） | 赛默飞世尔科技（Thermo Fisher Scientific） | 15140-148 | 10,000 U/mL |
| 磷酸盐缓冲液（PBS） | 赛默飞世尔科技（Thermo Fisher Scientific） | 14040-224 | |
| 胰蛋白酶-EDTA（Trypsin-EDTA） | 赛默飞世尔科技（Thermo Fisher Scientific） | 25300-062 | 0.05% |
| 胶质瘤大鼠模型（GB Rat Model） | |||
| 球形钻头 | Foredom | A-228 | 1.8 mm |
| 骨蜡 | Aesculap | 1029754 | https://www.aesculapusa.com/en/healthcare-professionals/or-solutions/or-solutions-cranial-closure/hemostatic-bone-wax.html |
| Ethilon缝合线 | Ethicon | 662G/662H | FS-2, 4-0, 3/8, 19 mm |
| Fischer F344/Ico crl 大鼠 | 查尔斯河（Charles River） | - | |
| 胰岛素注射器 Microfine | 贝克顿-迪金森（Beckton-Dickinson） | 320924 | 1 mL, 29 G |
| 红外灯（IR Lamp） | 飞利浦（Philips） | HP3616/01 | |
| 美洛昔康（Metacam） | 勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim） | - | 2 mg/mL |
| 微型电机旋转工具 | Foredom | K.1090-22 | |
| 微量泵系统 | Stoelting 公司（Stoelting Co.） | 53312 | Stoelting 立体定位注射器 |
| 立体定位仪 | Stoelting 公司（Stoelting Co.） | 51600 | |
| 利多卡因（1%，含肾上腺素 1:200,000） | Aspen | - | 1%，含肾上腺素 1:200,000 |
| 利多卡因凝胶（2%） | Aspen | - | 2% |
| 动物照射 | |||
| 微型照射器 | X-Strahl | SARRP | 版本 4.2.0 |
| 软件 | X-Strahl | Muriplan | 临床前治疗计划系统（PCTPC），版本 2.2.2 |
| 小动物正电子发射断层扫描（PET） | |||
| [18F]FET | 自制 | - | PET 示踪剂；与 Prohance 联用：MRI/PET 造影剂 |
| 微型PET | Molecubes | Beta-Cube | https://www.molecubes.com/b-cube/ |
| 小动物磁共振成像（MRI） | |||
| 微型MRI | 布鲁克生物自旋（Bruker Biospin） | Pharmascan 70/16 | https://www.bruker.com/products/mr/preclinical-mri/pharmascan.html |
| 用于静脉注射的30 G针头 | 贝克顿-迪金森（Beckton-Dickinson） | 305128 | |
| PE 10 导管 | Instech Laboratories Inc | BTPE-10 | BTPE-10，聚乙烯导管 0.011 x 0.024 英寸（0.28 x 60 mm），非无菌，30 米（98 英尺）卷装，Instech Laboratories, Inc Plymouth Meeting PA USA - (800) 443-4227 - http://www.instechlabs.com |
| Prohance 对比剂 | Bracco Imaging | - | 279.3 mg/mL，钆对比剂（与 [18F]FET 联用：MRI/PET 造影剂） |
| 大鼠脑部 Tx/Rx - 小鼠全身容积线圈 | 布鲁克生物自旋（Bruker Biospin） | - | 40 mm 直径 |
| 水循环加热装置 | 布鲁克生物自旋（Bruker Biospin） | MT0125 | |
| 耗材 | |||
| 异氟烷（Isoflurane） | 硕腾（Zoetis） | B506 | 麻醉剂 |
| 胰岛素注射器 Microfine | 贝克顿-迪金森（Beckton-Dickinson） | 320924 | 1 mL, 29 G |
| 图像分析 | |||
| MATLAB | Mathworks | - | 版本 R2019b |
| PMOD | PMOD technologies LLC | 临床前与分子影像分析软件 |
参考文献
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