本研究证明了在成年绵羊模型中，使用自膨式镍钛合金支架在天然肺动脉瓣位置植入自体肺动脉瓣的可行性和安全性。这是迈向开发经导管肺动脉瓣置换术的重要一步，旨在治疗右心室流出道功能障碍的患者。
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摘要
摘要
经导管肺动脉瓣置换术已被确立为治疗右心室流出道或生物瓣膜功能障碍患者的可行替代方案，具有优异的早期和远期临床效果。然而，对于终身应用而言，仍需解决若干临床挑战，如带支架瓣膜退化、冠状动脉闭塞、心内膜炎及其他并发症，尤其在儿科患者中更为突出。为推动开发适用于终身使用的治疗方案，本研究在成年绵羊模型中实施了经导管自体肺动脉瓣置换术。自体心包组织取自同一只绵羊 通过 全身麻醉下经左前外侧小切口开胸。将心包置于三维塑形心脏瓣膜模型上进行无毒交联处理，持续2天21小时。通过经心腔内超声心动图（ICE）和血管造影评估天然肺动脉瓣（NPV）的位置、形态、功能及尺寸。修剪后，将交联心包缝合至自膨式镍钛合金支架上，并压缩至自主设计的输送系统中。将自体肺动脉瓣（APV）植入天然肺动脉瓣位置 通过 左侧颈静脉插管。重复进行ICE和血管造影以评估APV的位置、形态、功能及尺寸。成功植入APV于 绵羊J。本研究选取绵羊J以获得具有代表性的结果。将一枚30 mm的经导管肺动脉瓣（APV）与镍钛诺支架精确植入至天然肺动脉瓣（NPV）位置，未引起显著的血流动力学改变。术后无瓣周漏、无新发肺动脉瓣反流，亦无支架瓣膜移位。该研究通过长期随访证实，采用自膨式镍钛诺支架将经导管肺动脉瓣植入天然肺动脉瓣位置具有可行性与安全性。 通过 成年绵羊模型中的颈静脉插管术
引言
Bonhoeffer 等人1于2000年开启了经导管肺动脉瓣置换术（TPVR）的先河，标志着一项快速发展的创新技术，在减少并发症和提供替代治疗策略方面取得了显著进展。自那时起，TPVR在治疗右心室流出道（RVOT）或生物瓣膜功能障碍中的应用迅速增加2,3。迄今为止，市场上现有的TPVR装置已为RVOT功能障碍患者提供了令人满意的短期和长期疗效4,5,6。此外，多种类型的TPVR瓣膜（包括脱细胞心脏瓣膜和干细胞驱动的心脏瓣膜）正在研发和评估中，其可行性已在临床前大型动物模型中得到证实7,8。Duran 博士首次报道了使用自体心包进行主动脉瓣重建术，该方法采用三个不同尺寸的连续凸起作为模板，根据主动脉瓣环的尺寸引导心包塑形，在60个月随访时的生存率为84.53%9。Ozaki手术被认为是一种瓣膜修复术而非瓣膜置换术，其通过使用戊二醛处理的自体心包替代主动脉瓣瓣叶来实现；然而，与Duran博士的方法相比，该技术在使用模板测量病....
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方案
本研究已获得柏林地区卫生与社会事务局法律与伦理委员会（LAGeSo）的批准。所有实验动物 （Ovis aries）均按照欧洲和德国实验动物科学学会（FELASA、GV-SOLAS）的指南接受人道护理。本操作以一只3岁、体重47 kg的雌性绵羊J进行自体肺动脉瓣置换术为例进行说明。
1. 术前管理
- 将所有实验用绵羊安置在同一房间内，铺有稻草，从到达之日到心包切除手术日共饲养1周，以维持社会同伴关系（图1A）。
- 在心包切除术和植入手术前12小时，禁食但不禁水。
- 在气管插管前20分钟，通过肌内注射给予咪达唑仑（0.4 mg/kg）、布托啡诺（0.4 mg/kg）和格隆溴铵（0.011 mg/kg 或 200 mcg）进行术前给药。
2. 全身麻醉的诱导
- 无菌条件下，在头静脉中置入18 G安全型静脉（IV）导管、注射端口和T型端口（图1B）。
- 通过静脉注射丙泊酚（20 mg/mL，1–2.5 mg/kg）和芬太尼（0.01 mg/kg）实现麻醉诱导。
- 镇静充分的指征包括下颌松弛....
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结果
在绵羊J中，直径为30 mm的APV成功植入右心室流出道（RVOT）的“着陆区”。
在羊J中，全身麻醉并进行通气的情况下，经左侧前外侧小切口开胸术全程血流动力学保持稳定，随访期间的MRI和ICE检查结果也显示稳定（表1、表2 和 表3）。取9 cm × 9 cm大小的自体心包组织，修剪去除多余部分（图3A-C）。将自体心包置于3D塑形模具上，并在培养箱中使用无毒交联剂交联2天21小时（图3D）。
将镍钛合金支架安装在交联心包膜的外侧，使用5-0聚丙烯缝线以间断方式将支架与心脏瓣膜缝合在一起。然后将带支架的心脏瓣膜切开（图4A-H
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讨论
本研究在开发用于经导管肺动脉瓣置换术（TPVR）的活体肺动脉瓣方面迈出了重要一步。在成年绵羊模型中，该方法证实了利用绵羊自体心包组织构建的主动脉瓣（APV）可成功植入，并能与自扩张型 Nitinol 支架协同使用 通过 颈静脉插管。在 绵羊J中，利用自行设计的通用输送系统成功地将支架支撑的自体肺动脉瓣植入到正确的肺动脉位置。植入后，绵羊J的心脏瓣膜在长达21个月内表现出良好的功能，不仅为未来在未成熟绵羊中开展自体肺动脉瓣的临床前试验提供了安全且高效的临床前证据，也为向临床应用的转化奠定了基础。
经导管肺动脉瓣置换术-经导管主动脉瓣置换术 通过 成年绵羊模型中的颈静脉插管
由于绵羊在解剖结构和血流动力学方面与人类具有相似性，成年绵羊已成为众多评估生物瓣膜心脏瓣膜功能与性能研究中最常用且应用最广泛的大动物模型之一23,24<.......
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披露
作者无任何需披露的经济利益冲突。
致谢
我们衷心感谢所有为本工作做出贡献的人，包括过去和现在的成员。本研究得到了德国联邦经济和能源部（EXIST - 研究转移项目，编号：03EFIBE103）资助。Yimeng Hao 得到了中国国家留学基金管理委员会（CSC：202008450028）的支持。
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材料
| 姓名 | 公司 | 目录编号 | 评论 |
|---|---|---|---|
| 10 % 镁 | Inresa Arzneimittel GmbH | PZN: 00091126 | 0.02 mol/L，10×10 ml |
| 10 Fr 超声导管 | 西门子医疗有限公司 | 货号 10043342RH | ACUSON AcuNav™ 超声导管 |
| 3D Slicer | Slicer | Slicer 4.13.0-2021-08-13 | 软件：3D Slicer 图像计算平台 |
| Adobe Illustrator | Adobe | Adobe Illustrator 2021 | 软件 |
| 胺碘酮 | 赛诺菲-安万特德国有限公司 | PZN: 4599382 | 3-5 mg/kg，150 mg/3 ml |
| Amplatz 超硬导丝 | COOK MEDICAL LLC，美国 | 参考部件编号：THSF-35-145-AUS | 0.035 英寸，145 厘米 |
| 麻醉设备平台 | 博士ägerwerk AG & Co. KGaA | 8621500 | 博士äger Atlan A350 |
| ARROW Berman 血管造影球囊导管 | Teleflex Medical Europe Ltd | 批号：16F16M0070 | 5Fr，80厘米（X） |
| 布托啡诺 | Richter Pharma AG | Vnr531943 | 0.4 mg/kg |
| C型臂 | BV Pulsera，飞利浦医疗，荷兰埃因霍温 | CAN/CSA-C22.2 NO.601.1-M90 | 医用电气设备 |
| 压接工具 | Edwards Lifesciences，美国加利福尼亚州尔湾市 | 9600CR | 压接器 |
| 计算机断层扫描 | 西门子医疗有限公司 | − | CT 平台 |
| 扩张器 | Edwards Lifesciences，美国加利福尼亚州尔湾市 | 9100DKSA | 14-22 Fr |
| 爱惜康缝线 | Ethicon | 批号：MKH259 | 4-0 单股单丝平滑缝线，不可吸收 |
| Ethicon 缝合线 | Ethicon | 批号：DEE274 | 3-0，45 厘米 |
| 快速导管止血穿刺鞘 | ST. JUDE MEDICAL Minnetonka MN | 批号：3458297 | 11 月 11 日 |
| 芬太尼 | 扬森制药有限公司 | DE/H/1047/001-002 | 0.01 mg/kg |
| Fragmin | 辉瑞制药有限公司，德国柏林 | PZN: 5746520 | 达肝素钠 5000 IU/天 |
| 功能筛选 | BV Pulsera，飞利浦医疗，荷兰埃因霍温 | 系统编号：44350921 | 医用电气设备 |
| 格隆溴铵 | Accord Healthcare B.V | PZN11649123 | 0.011 mg/kg |
| 导丝 M | 日本TERUMO公司 | REF*GA35183M | 0.89 mm，180 cm |
| Hemochron Celite ACT | 美国爱迪生国际技术动力公司 | NJ 08820-2419 | ACT |
| 肝素 | Merckle GmbH | PZN: 3190573 | 肝素钠 5,000 I.E./0,2 毫升 |
| 羟乙基淀粉（Haes-steril 10%） | Fresenius Kabi Deutschland GmbH | ATC 代码：B05A | 500 毫升，30 毫升/小时 |
| Imeron 400 MCT | Bracco Imaging | PZN00229978 | 2.0–2.5 ml/kg，对比剂 |
| 异氟烷 | CP-Pharma Handelsges. GmbH | ATCvet 代码：QN01AB06 | 250 毫升，最低肺泡浓度：1 % |
| 琼斯特瑞尔输注液ö孙 | Fresenius Kabi Deutschland GmbH | PZN: 541612 | 1000 ml |
| 氯胺酮 | Actavis Group PTC EHF | 货号 799-762 | 2–5 mg/kg/h |
| 美洛昔康 | 勃林格殷格翰动物保健有限公司 | M21020A-09 | 20 mg/mL，50 ml |
| 咪达唑仑 | Hameln pharma plus GMBH | MIDAZ50100 | 0.4 mg/kg |
| 磁共振成像 | 飞利浦医疗 | − | Ingenia Elition X，3.0T |
| 氯化钠（NaCl） | B. Braun Melsungen AG | PZN /EAN：04499344 / 4030539077361 | 0.9 %，500 ml |
| 猪尾导管 | Cordis，美国佛罗里达州迈阿密莱克斯 | 参考编号：533-534A | 5.2 组分 145 °，110 厘米 |
| 丙泊酚 | B. Braun Melsungen AG | PZN 11164495 | 20 mg/ml，1–2.5 mg/kg |
| 丙泊酚 | B. Braun Melsungen AG | PZN 11164443 | 10 mg/ml，2.5–8.0 mg/kg/h |
| 带注射端口的安全型静脉留置针 | B. Braun Melsungen AG | LOT: 20D03G8346 | 18 G 注射导管配注射端口 |
| 舒巴坦-氨苄西林 | Pfizer Pharma GmbH，德国柏林 | PZN: 4843132 | 3 g，2.000 mg/1.000 mg |
| 舒巴坦/氨苄西林 | 意大利G·洛伦齐尼生物化学有限公司 – 意大利阿普里利亚福西尼亚诺路2号 – 意大利 | ATC编码：J01CR01 | 20 mg/kg，2 g/1 g |
| 手术刀片 | Brinkmann Medical，Dr. Junghans Medical GmbH 旗下企业 | PZN: 354844 | 15 # |
| 手术刀片 | Brinkmann Medical，Dr. Junghans Medical GmbH 旗下企业 | PZN: 354844 | 11 # |
| 缝合 | Johnson &安普与约翰逊 | 生产商 货号 EH7284H | 5-0 聚丙烯 |
参考文献
- Bonhoeffer, P., et al. Percutaneous replacement of pulmonary valve in a right-ventricle to pulmonary-artery prosthetic conduit with valve dysfunction. Lancet. 356 (9239), 1403-1405 (2000).
- Georgiev, S., et al.
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