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基于Box-Behnken设计结合熵权法的青稞酒炮制铁棒锤工艺优化

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DOI：

10.3791/65154

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2023年5月19日

 ,  ,  ,  ,  ,  , 
1State Key Laboratory of Southwestern Chinese Medicine Resources, School of Pharmacy, Chengdu University of Traditional Chinese Medicine, 2State Key Laboratory of Southwestern Chinese Medicine Resources, School of Ethnic Medicine, Chengdu University of Traditional Chinese Medicine

本文内容

摘要

本方案描述了一种基于Box-Behnken设计响应面法结合熵权法，优化青稞酒炮制铁棒锤工艺的高效方法。

摘要

毒效民族药物的炮制对其临床安全应用具有重要意义。因此，应克服传统炮制方法的局限性，并采用现代研究方法对民族药物的炮制工艺进行规范化。本研究优化了一种常用藏药铁棒锤（TBC）的炮制工艺，该药材为毛茛科乌头属植物垂花乌头（Aconitum pendulum Busch）的干燥根，采用青稞酒进行炮制。以双酯型二萜类生物碱（DDA）（乌头碱、3-去氧乌头碱、3-乙酰乌头碱）和单酯型二萜类生物碱（MDA）（苯甲酰乌头原碱）的含量作为评价指标，采用熵权法确定各评价指标的权重系数。

采用单因素试验与Box-Behnken设计研究青稞酒与土贝母药材（TBC）的配比、TBC切片厚度及加工时间对工艺的影响。根据熵权法确定各指标的客观权重，进行综合评分。青稞酒加工TBC的最佳工艺条件为：青稞酒用量为TBC的5倍，浸泡时间为24 h，TBC厚度为1.5 cm。结果表明，验证试验值与预测值的相对标准偏差小于2.55%，优化后的青稞酒加工TBC工艺简便、可行且稳定，可为工业化生产提供参考。

引言

天名精（Tiebangchui，TBC），即天名精的干燥根 Aconitum pendulum Busch 是一种著名的藏药，最初记载于经典的藏医著作中 "四部医典"1,2。根据 "中华人民共和国卫生部药品标准（藏药）"，TBC 在临床上具有散寒止痛、祛风镇惊的功效，常用于治疗类风湿性关节炎3,4,5.

川乌主要含有生物碱，包括剧毒的双酯型二萜类生物碱（DDAs）和中等毒性的单酯型二萜类生物碱（MDAs）6,7,8。这些化学成分具有药理活性，可发挥药效，但同时也具有毒性。其中最著名的活性且有毒成分乌头碱，当摄入量超过1 mg时即可引起中毒9。因此，川乌使用不当或过量可能导致中毒甚至死亡，实现川乌的减毒保效对其临床安全应用至关重要10,11。

炮制是解毒唐贝参（TBC）的有效方法。根据古代藏医典籍记载，用青稞酒炮制是减毒并保持TBC药效的有效方式。具体方法是将TBC浸泡于青稞酒中，贮存一晚后干燥，再加入药物中使用12。然而，具体的炮制工艺及可能的影响因素鲜有报道，传统炮制过程往往依赖经验，缺乏标准化方法。因此，亟需采用现代科学技术手段对炮制工艺进行优化与标准化。

Box-Behnken 设计方法通过二次多项式拟合，用于研究不同因素之间的相互作用及其对综合评分的影响。该设计可直观观察最优条件，在药学领域已得到广泛应用。13例如，基于熵值法的Box-Behnken设计方法成功优化了醋炙工艺的加工技术 姜黄 根14本研究采用Box-Behnken响应面实验设计结合熵权法，优化青稞酒炮制藏木香的工艺。所优化的工艺有望为藏木香的质量控制及临床安全用药提供保障。

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方案

本研究采用Box-Behnken设计结合熵权法，优化了青稞酒加工TBC的工艺条件。以DDA和MDA含量作为评价指标，利用熵权法确定各评价指标的权重系数。

1. 实验准备

  1. 制备青稞酒15。
    1. 取500.00 g黑青稞米，加入五倍量的水，煮至水分基本被吸收（约2 h）。倒出后冷却至37 °C，加入4 g酒曲（见材料表），充分混匀，密封容器，外裹棉絮，静置发酵7天。
    2. 第7天时加入300 mL水，再次密封。第8天开始取酒，并随后补加300 mL水。密封后继续发酵1天，取酒后再补加300 mL水。重复此操作共三次，合并所得酒液。
    3. 将合并的酒液煮沸后转小火慢煮，持续加热至剩余水分完全被吸收。
  2. 制备炮制品：准确称取TBC于容器中，加入青稞酒浸泡1天，随后在恒温电热干燥箱中干燥。
    注：干燥温度应低于40 °C，以避免生物碱成分发生改变。
  3. 制备供试品溶液。
    1. 准确称取TBC炮制品粉末（2 g）于锥形瓶中，加入40%氨溶液，用异丙醇-乙酸乙酯（1:1）混合溶剂（50 mL）进行超声辅助提取（功率：200 W；频率：40 kHz；温度：40 °C），提取30 min。
      注：配制40%氨溶液时，量取40 mL氨水转移至100 mL容量瓶中，加纯水稀释至刻度。
    2. 用异丙醇-乙酸乙酯混合溶液（1:1 v/v）将提取液补足至原重量。
    3. 准确移取提取液（25 mL）至圆底烧瓶中，在减压条件下回收溶剂至干。
    4. 最后，用0.05%盐酸-甲醇溶液溶解步骤1.3.3所得残渣，并转移至5 mL容量瓶中，用0.05%甲醇盐酸溶液稀释至刻度。进样前经0.22 µm微孔滤膜过滤，供高效液相色谱（HPLC）系统分析使用。
      注：配制0.05%甲醇盐酸溶液时，量取0.05 mL盐酸加入100 mL容量瓶中，用甲醇稀释至刻度。
  4. 准确称取苯甲酰乌头原碱5.18 mg、乌头碱13.13 mg、3-去氧乌头碱10.05 mg和3-乙酰乌头碱10.09 mg，分别置于5 mL容量瓶中，用0.05%甲醇盐酸溶液稀释至刻度，制备标准溶液。

2. 色谱条件

  1. 按照表1所示条件设置高效液相色谱（HPLC）的色谱条件。所用仪器的详细信息见材料表。

3. 系统适应性测试

  1. 线性范围
    注意：首先，我们采用高效液相色谱法（HPLC）测定样品中苯甲酰乌头碱、乌头碱、3-去氧乌头碱和3-乙酰乌头碱的峰面积，然后随机测定一种已知浓度标准溶液的峰面积。接着，通过比较两种峰面积（样品溶液与标准溶液）的差异，估算不同样品中苯甲酰乌头碱、乌头碱、3-去氧乌头碱和3-乙酰乌头碱的浓度，并将标准溶液调整至线性范围内，使样品浓度落在标准曲线范围内。标准曲线浓度如下所示 表2.
    1. 配制苯甲酰乌头原碱对照品溶液，浓度分别为 1.036 mg/mL、0.518 mg/mL、0.2072 mg/mL、0.1036 mg/mL 和 0.0518 mg/mL。
    2. 配制浓度为1.313 mg/mL、0.5252 mg/mL、0.2626 mg/mL、0.1313 mg/mL和0.05252 mg/mL的乌头碱对照品溶液。
    3. 配制含有 1.005 mg/mL、0.5025 mg/mL、0.201 mg/mL、0.1005 mg/mL 和 0.402 mg/mL 的 3-脱氧乌头碱对照品溶液。
    4. 配制含有 0.2018 mg/mL、0.1009 mg/mL、0.04036 mg/mL、0.02018 mg/mL 和 0.01009 mg/mL 的 3-乙酰乌头碱对照品溶液。
    5. 通过绘制峰面积与进样浓度的关系曲线，考察各化合物的线性关系。
  2. 为进行精密度测试，每天将每种对照溶液各取10 µL注入高效液相色谱系统，重复六次，并采用2.1步骤中所述相同的高效液相色谱条件运行样品，记录各组分的峰面积。
  3. 通过进样10 µL已制备的样品溶液进行日内稳定性测试 通过 步骤1.3，在0 h、2 h、4 h、8 h、14 h、12 h和24 h后测定峰面积16.
  4. 按照步骤1.3，取同一批次的TBC样品六份制备待测样品溶液，进行重复性试验。每份样品取10 µL注入高效液相色谱（HPLC）系统，按步骤2.1所述条件运行样品。
  5. 进行回收率试验以评估方法的准确性。分别向供试品溶液中加入各指标成分（苯甲酰乌头碱、乌头碱、3-去氧乌头碱和3-乙酰乌头碱）标准溶液的100%量，计算回收率。例如，若TBC样品中苯甲酰乌头碱含量为0.1524 mg/mL，则精密称取苯甲酰乌头碱对照品0.1524 mg，加入至TBC样品中，然后按照步骤1.3制备供试品溶液。采用步骤2.1所述相同的HPLC条件进样分析。按公式（1):
    Recovery rate formula, C-A/B×100, calculation method, diagram for data analysis.    (1)
    其中，A 为样品溶液中待测组分（苯甲酰乌头碱、乌头碱、3-去氧乌头碱或 3-乙酰乌头碱）的含量，B 为加入的标准品量（苯甲酰乌头碱、乌头碱、3-去氧乌头碱或 3-乙酰乌头碱），C 为含有标准溶液和样品溶液的混合溶液的测定值见表3）。上述步骤的色谱条件参见步骤 2.1。回收率反映了样品分析过程中目标组分（苯甲酰乌头碱、乌头碱、3-去氧乌头碱或 3-乙酰乌头碱）的损失程度；回收率越高，目标组分的损失越低。

4. 高原青稞酒处理TBC的单因素试验

注意：青稞酒与附片的比例、附片的切片厚度以及浸泡时间会影响制川乌在青稞酒炮制过程中毒性成分（乌头碱、3-去氧乌头碱和3-乙酰乌头碱）的溶出17。采用单因素试验与Box-Behnken设计，考察青稞酒与附片的比例、附片切片厚度及浸泡时间的影响。

  1. 进行青稞酒添加试验（A通过设置五组实验，每组使用30 g TBC，并在配方中使青稞酒的用量分别为TBC量的2、3、4、5和6倍，浸泡时间为12 h，切片厚度为1.0 cm18.
    注意：相同条件的每组测试应设置三个平行样本。
  2. 进行浸泡时间测试（B通过设置五组试验，每组使用30 g TBC，浸泡时间分别为12 h、24 h、36 h和48 h。高原青稞酒的用量为TBC的5倍，切片厚度为1.0 cm。19.
    注意：相同条件的实验每组应设置三个平行样本。
  3. 进行切片厚度测试（C通过设置五组试验，每组使用30 g TBC，切片厚度分别为0.5、1.0、1.5、2.0和2.5 cm，浸泡时间为24 h，青稞酒用量为TBC质量的5倍20.
    注意：相同条件的实验每组应设置三个平行样本。
  4. 准确称取各试验组的加工品，按1.3步骤制备供试品溶液。采用HPLC测定各样品的峰面积，并利用标准曲线估算MDAs和DDAs的含量。标准曲线中，y为峰面积，x为含量。MDAs的含量以苯甲酰乌头碱计，DDAs的含量为乌头碱、3-去氧乌头碱和3-乙酰乌头碱之和。
  5. 以DDA的总含量和MDA的含量作为评价指标，确定各评价指标的权重系数及综合评分 通过 熵方法（第5节）
    注意：TBC 具有毒性，因此在处理过程中应采取防护措施。

5. 采用熵值法计算综合评分

注意：我们以单因素试验中切片厚度测试的实验数据为例，详细说明计算过程。我们利用补充表 S1中各样本各组分的峰面积和表2中的标准曲线，计算MDAs和DDAs的含量（见补充表 S2）。在线性方程中，y为峰面积，x为含量。本研究中，将具有中等毒性的MDA（苯甲酰乌头碱）作为正向指标，将具有高毒性的DDAs（乌头碱、3-去氧乌头碱和3-乙酰乌头碱）的总含量作为负向指标。MDAs的含量即为苯甲酰乌头碱的含量，DDAs的含量为乌头碱、3-去氧乌头碱和3-乙酰乌头碱三者含量之和。每个样本具有两个评价指标：i = 1,2,…,n，j = 1,2,…m21。

  1. 使用公式（2）对MDAs的含量进行标准化22。
    归一化公式方程；数据预处理中计算 \(X_{ij}^*\)；统计方法。     （2）
    因此，平衡计算公式，X31*，展示化学浓度比方程。
    注：Xij 表示第 i 个样本的第 j 个指标的值。Xij* 是 Xij 的标准化值。例如，i = 3 且 j = 1 时，X31 表示第三个样本的第一个指标的值，而 静态平衡，ΣFx=0 公式，示意图，力学，力平衡，物理教学。 是第三个样本中第一个指标的标准化值。矩阵代数符号，变量 X11*, X21*, X41*, X51*，用于统计建模。 见补充表 S3。
  2. 使用公式（3）对DDAs的总含量进行标准化23。
    归一化公式，X*ij 数据缩放方程，用于统一分析的数学表达式。     （3）
    化学分析结果中的平衡计算公式 X32*，突出变量比率。
    注：此处 i = 3，j = 2，表示第三个样本的第二个指标。X射线荧光发射方程图，说明原子激发和光谱分析。 是第三个样本中第二个指标的标准化值。统计分析参数方程图；带下标和上标的X变量。 见补充表 S3。
  3. 使用公式（4）和（5）定义每个指标的熵值（Hj）23。
    1. 使用公式（4）计算第 i 个评价指标下第 j 次试验的概率 Pij。
      概率方程 Pij 含求和符号 Σ，展示统计分布公式。     （4）
      对于编号3，
      概率计算公式方程 P31 等于 0.2374，数学表达式。
      分数形式的概率计算方程；科学研究中的数据分析方法。
      ​注：第三个样本的第一个指标和第二个指标的概率值分别为 0.2374 和 0.2812。矩阵符号，带星号的索引；数学或计算分析中的符号表示法。 见补充表 S3。
    2. 计算信息熵 Hj。
      信息论方程 H<sub>j</sub>；熵的公式，统计方法。     （5）
      以对数形式表示的熵公式表达式，代表统计数据分析。
      熵方程 H₂ 计算，显示对数项及公式中的最终计算值。
      注：H1 是切片厚度测试中第一个指标（MDAs）的熵，H2 是第二个指标（DDAs）的熵。
  4. 使用公式（6）计算指标权重（Wj）23。
    加权指数公式，Wj=1-Hj/Σ(1-Hi)，用于统计分析的数学方程。 （6）
    加权平均公式方程；用于数据分析和统计的数学表达式。   = 33.3%
    加权平均方程，统计方法公式，显示概率变量 H1 和 H2。   = 66.7%
    注：Wj 是各指标的权重系数。在切片厚度测试中，正向指标（MDAs）和负向指标（DDAs）的权重系数分别为 33.3% 和 66.7%。
  5. 使用公式（7）计算指标的综合评分23。
    加权和公式；Σ 从 i=1 到 m；用于计算分析或数据评估的方程。 （7）
    对于编号3，带权重值的矩阵计算方程，数据分析的公式表示。
    加权平均计算，公式 S₃=(33.3%×0.6967 + 66.7%×0.6458)=66.27，方程。
    注：Si 是每个样本的综合评分。我们需要获得最高分作为Box-Behnken设计中的中心点。S1、S2、S3、S4 和 S5 见补充表 S3。

6. Box-Behnken 设计

  1. 通过单因素试验，以综合评分最高的条件（见表4、表5、表6和图2）作为响应面的中心点。以青稞酒用量（A）、浸泡时间（B）和藏贝母切片厚度（C）为影响因素，综合评分为响应值24。
    注：根据表4、表5和表6中的单因素数据，通过第5节中的公式（2）、（3）、（4）、（5）、（6）和（7）计算综合评分，并确定最优条件。最优条件下，青稞酒用量为藏贝母质量的5倍，浸泡时间为36 h，切片厚度为1.0 cm。

7. Box-Behnken 设计软件操作步骤

  1. 打开软件（参见材料表），选择新建设计 | Box-Behnken 设计（参见步骤 5.1；补充文件 1）。
    1. 输入影响因素的数量，并输入水平信息（三水平三因素；参见表 7）。本研究中的 Box-Behnken 设计包含 17 次实验。最后，点击继续（参见步骤 5.2；补充文件 1）。
    2. 根据第 5 节中的公式（2）、（3）、（4）、（5）、（6）和（7）设定综合评分（Y）作为响应值。输入响应值的数量（图中仅显示一个响应值），然后点击完成（参见步骤 5.3；补充文件 1）。
    3. 根据设计结果，使用青稞酒处理 TBC，并基于为响应面设计的 17 种情景完成实验。
    4. 按照步骤 1.3 制备样品溶液，并通过 HPLC 系统计算 MDAs 和 DDAs 的总含量。
    5. 根据步骤 5 中的公式（2）、（3）、（4）、（5）、（6）和（7）计算每组的综合评分，并输入评分结果（参见步骤 5.4；补充文件 1）。
  2. 点击分析以分析数据和模型信息（参见步骤 5.4.1；补充文件 1）。
    1. 对软件生成的三维模型图中的多项式方程进行统计验证，并进行响应面分析。
    2. 在顶部菜单中点击方差分析（ANOVA），并观察结果表格。
  3. 点击优化以查看预测的最佳工艺条件（参见步骤 5.4.2；补充文件 1）。

8. 验证试验

  1. 根据Box-Behnken响应面设计的预测结果，在步骤7.3中确定TBC的最佳加工条件。此处最佳条件如下：将厚度为1.5 cm的TBC用5倍量的青稞酒浸泡24小时。以各影响因素的最佳水平作为加工条件，设置三组平行实验，验证加工工艺的稳定性。

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结果

本研究中，TBC 的精密度、稳定性、重复性和样品回收率结果表明该方法可行。TBC 中的 4 种指标成分在特定浓度范围内均呈现良好的线性关系。典型的色谱图见图 1。精密度试验结果（表 8）显示，苯甲酰乌头原碱、乌头碱和 3-去氧乌头碱的峰面积相对标准偏差（RSD）分别为 2.56%、1.49% 和 2.03%，3-乙酰乌头碱为 0.21%，表明仪器精密度良好。稳定性研究在 24 小时内进行（n = 6），苯甲酰乌头原碱、乌头碱、3-去氧乌头碱和 3-乙酰乌头碱的相对标准偏差分别为 2.76%、2.21%、2.98% 和 2.31%（表 9），表明样品溶液在 24 小时内稳定。重复性试验结果（表 10）显示，苯甲酰乌头原碱、乌头碱、3-去氧乌头碱和 3-乙酰乌头碱峰面积的 RSD 分别为 2.80%、2.92%、2.92% 和 2.07%，表明该方法重复性良好。加标回收试验结果表明，苯甲酰乌头原碱、乌头碱、3-去氧乌头碱和 3-乙酰乌头碱的平均回收率分别为 99.7%、100.84...

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讨论

作为一种具有毒性的常用藏药，炮制对唐古特贝母（TBC）的减毒作用对其临床应用极为重要25。本研究优化了以青稞酒炮制TBC的工艺。通过综述TBC的主要活性成分并关联其药理作用发现，TBC生物碱具有抗炎和镇痛作用，可用于治疗类风湿性关节炎。本研究采用中等毒性的MDA作为正向指标，总去氢贝母碱（DDAs）含量作为负向指标，利用熵权法计算各指标权重，进而优化炮制工艺26。

实验过程中需特别注意两点：首先，单因素的每个条件需设置三组平行实验，以提高后续结果的准确性；其次，在计算综合得分时，应将各指标的标准化值乘以权重系数，而非直接使用原始数据。该步骤可确保计算结果的准确性。此外，方差分析（ANOVA）中的 R2 值应尽可能接近 1；否则，说明因素水平之间的差异极小，对结果影响不显著；因此，各水平之间的差异应保持适度的宽度。

尽管多指标综合评分法结合响应面法能够确保对TBC加工工艺进行精确预测，但仍存在一定的局限性。首先，...

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披露

作者无任何利益冲突需要披露。

致谢

本工作受到国家自然科学基金（No. 82130113）、中国博士后科学基金（No. 2021MD703800）和青年科学基金 &中国四川省科学技术厅（编号：2022NSFSC1449）以及 "邢霖学者" 成都中医药大学科研提升计划（编号：BSH2021009）

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材料

本文使用的材料清单
姓名公司目录编号评论
乌头碱成都普什生物科技有限公司PS000905
3-乙酰乌头碱成都普什生物科技有限公司PS010552
3-脱氧乌头碱成都普什生物科技有限公司PS011258
苯甲酰乌头原碱成都普什生物科技有限公司PS010300
循环水式真空泵巩义市予华仪器有限责任公司SHZ-DIII
Design-Expert State-East Corporation8.0.6
电热恒温干燥箱上海跃进医疗器械有限公司101-3-BS
电子分析天平上海良平仪器仪表有限公司FA1004
高效液相色谱仪岛津企业管理（中国）有限公司shimadzu 2030
青稞米四川省甘孜藏族自治州康定市20221015
密理博滤膜天津津腾实验设备有限公司φ13 0.22 尼龙66
旋转蒸发仪上海亚荣生化仪器厂RE-2000A
酿酒用酒曲安琪酵母股份有限公司BJ22-104
超纯水系统默克密理博有限公司Milli-Q
超声波清洗机宁波新艺超声设备有限公司SB-8200 DTS

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