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方法文章

在小数据集上生成转录组特征的转录调控视图以用于预测任务与暗生物标志物检测

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DOI：

10.3791/66030

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2024年3月1日

 ,  ,  ,  ,  ,  ,  , 
1College of Computer Science and Technology, and Key Laboratory of Symbolic Computation and Knowledge Engineering of Ministry of Education, Jilin University, 2School of Biology and Engineering, Guizhou Medical University

本文内容

摘要

本文介绍一种将转录组数据转换为 mqTrans 视图的实验方案，从而实现对“暗”生物标志物的识别。这些生物标志物在传统的转录组分析中并未表现出差异表达，但在 mqTrans 视图中则显示出显著的差异表达。该方法可作为传统技术的补充，揭示以往研究中被忽视的生物标志物。

摘要

转录组代表了样本中大量基因的表达水平，已在生物研究和临床实践中得到广泛应用。研究人员通常关注在表型组与对照组样本之间具有差异性表达的转录组学生物标志物。本研究提出了一种多任务图注意力网络（GAT）学习框架，用于学习参考样本中复杂的基因间相互作用。该框架在健康样本上预训练了一个示范性参考模型（HealthModel），该模型可直接用于生成独立测试转录组的基于模型的定量转录调控（mqTrans）视图。通过预测任务和“暗生物标志物”检测展示了所生成转录组mqTrans视图的应用。所谓“"暗生物标志物"”这一术语源于其定义：暗生物标志物在其原始表达水平上无差异表达，但在mqTrans视图中表现出差异性。由于缺乏差异表达，暗生物标志物在传统的生物标志物检测研究中常常被忽略。本研究所用的源代码及流程HealthModelPipe的手册可从 http://www.healthinformaticslab.org/supp/resources.php下载。

引言

转录组包含样本中所有基因的表达情况，可通过微阵列和RNA测序等高通量技术进行分析1。在数据集中，一个基因的表达水平被称为一个转录组学特征，该转录组学特征在表型组与对照组之间的差异性表达即表明该基因是此表型的生物标志物2,3。转录组学生物标志物已被广泛应用于疾病诊断4、生物学机制研究5以及生存分析6,7等领域。

健康组织中的基因活性模式蕴含着关于生命活动的关键信息8,9。这些模式提供了宝贵的研究线索，可作为理解良性疾病10,11和致命性疾病复杂发育轨迹的理想参考12。基因之间相互作用，而转录组则代表了这些复杂相互作用后的最终表达水平。此类模式可被构建成转录调控网络13和代谢网络14等。信使RNA（mRNA）的表达可受到转录因子（TFs）和长链基因间非编码RNA（lincRNAs）的转录调控15,16,17。传统的差异表达分析通常基于特征间相互独立的假设，忽略了此类复杂的基因相互作用18,19。

图神经网络（GNN）的最新进展在从基于组学（OMIC）的数据中提取癌症研究的重要信息方面展现出巨大潜力20，例如识别共表达模块21。GNN 固有的能力使其非常适合建模基因之间复杂的相互关系和依赖性22,23。

生物医学研究通常侧重于准确预测相对于对照组的表型。这类任务通常被构建成二分类问题24,25,26。在此类问题中，两个类别标签通常被编码为1和0、真和假，或阳性与阴性27。

本研究旨在提供一种易于使用的方案，用于基于预训练的图注意力网络（GAT）参考模型生成转录组数据集的转录调控（mqTrans）视图。采用先前研究中提出的多任务GAT框架26，将转录组特征转换为mqTrans特征。利用来自加州大学圣克鲁兹分校（UCSC）Xena平台28的大量健康转录组数据集对参考模型（HealthModel）进行预训练，该模型可定量测量调控因子（TFs和lincRNAs）对靶mRNA的转录调控作用。生成的mqTrans视图可用于构建预测模型并检测隐性生物标志物。本方案以癌症基因组图谱（The Cancer Genome Atlas, TCGA）数据库29中的结肠腺癌（COAD）患者数据集作为示例。在此背景下，I期或II期患者被归类为阴性样本，而III期或IV期患者则被视为阳性样本。同时，还比较了隐性生物标志物与传统生物标志物在26种TCGA癌症类型中的分布情况。

HealthModel 流程的描述
本方案所采用的方法基于先前已发表的框架26，如图1所示。首先，用户需要准备输入数据集，并将其输入至所提出的 HealthModel 流程中，以获得 mqTrans 特征。详细的资料准备说明见方案部分的第2节。随后，用户可选择将 mqTrans 特征与原始转录组特征结合使用，或仅使用生成的 mqTrans 特征。所得数据集随后进入特征选择过程，用户可根据需要灵活选择分类任务中 k 折交叉验证的 k 值。本方案使用的主要评估指标为准确率。

HealthModel26 将转录组特征分为三个不同类别：TF（转录因子）、lincRNA（长链间隔非编码 RNA）和 mRNA（信使 RNA）。TF 特征的定义基于人类蛋白质图谱数据库（Human Protein Atlas）30,31 中提供的注释信息。本研究采用 GTEx 数据集32 中 lincRNA 的注释。KEGG 数据库33 中第三级通路所包含的基因被视为 mRNA 特征。值得注意的是，若某一 mRNA 特征在 TRRUST 数据库34 中被记录对靶基因具有调控作用，则该特征将被重新归类至 TF 类别。

该方案还手动生成调控因子基因ID（regulatory_geneIDs.csv）和靶标mRNA基因ID（target_geneIDs.csv）的两个示例文件。调控特征（转录因子和lincRNA）之间的成对距离矩阵通过皮尔逊相关系数计算，并利用常用的加权基因共表达网络分析（WGCNA）工具进行聚类。36 （adjacent_matrix.csv）。用户可直接结合这些示例配置文件使用 HealthModel 流程，以生成转录组数据集的 mqTrans 视图。

HealthModel 的技术细节
HealthModel 将转录因子（TFs）与长链非编码 RNA（lincRNAs）之间的复杂关系表示为一个图，其中输入特征作为顶点，记为 V，顶点之间的连接关系由边矩阵 E 表示。每个样本由 K 个调控特征描述，表示为 VK×1。具体而言，该数据集包含 425 个转录因子和 375 个长链非编码 RNA，因此每个样本的特征维度为 K = 425 + 375 = 800。为了构建边矩阵 E，本研究采用了常用的工具 WGCNA35。连接两个顶点的成对权重，表示为 静态平衡；公式，ΣFx=0；教学图示，物理公式；力矢量情境 和 速度矢量符号，物理方程，静态图示，力学概念，教学资源，由皮尔逊相关系数确定。基因调控网络呈现出无标度拓扑结构36，其特征是存在具有关键功能作用的枢纽基因。我们使用拓扑重叠度量（TOM）来计算两个特征或顶点 静态平衡；公式，ΣFx=0；教学图示，物理公式；力矢量情境 和 速度矢量符号，物理方程，静态图示，力学概念，教学资源 之间的相关性，计算公式如下：

使用幂函数法进行数据转换的公式，\(a_{ij} = power(S_{ij}, \beta)\)。     (1)

用于网络分析的拓扑重叠矩阵（TOM）方程；数学表达式。     (2)

软阈值 β 使用 WGCNA 软件包中的“pickSoftThreshold”函数进行计算。应用幂指数函数 aij，其中 静态平衡，ΣFx=0 图示，力矢量，平衡状态分析，物理教学示意图 表示排除 i 和 j 的基因，而 静态平衡方程，表示为 k=Σa_iu，用于数学分析研究 表示节点连通性。WGCNA 利用常用的差异性度量方法（用于数据分析中拓扑重叠矩阵（TOM）的阈值判定公式37），将转录组特征的表达谱聚类为多个模块。

HealthModel 框架最初被设计为一种多任务学习架构26。本方案仅利用该模型的预训练任务来构建转录组学 mqTrans 视图。用户可以选择在多任务图注意力网络中，使用额外的任务特异性转录组样本进一步优化预训练的 HealthModel。

特征选择与分类的技术细节
特征选择池实现了十一种特征选择（FS）算法。其中包括三种基于过滤器的FS算法：使用最大信息系数选择K个最优特征（SK_mic）、基于MIC的FPR选择K个特征（SK_fpr），以及基于MIC的最高错误发现率选择K个特征（SK_fdr）。此外，三种基于树的FS算法利用基尼指数的决策树（DT_gini）、自适应提升决策树（AdaBoost）和随机森林（RF_fs）来评估各个特征。该池还包含两种包装器方法：使用线性支持向量分类器的递归特征消除（RFE_SVC）和使用逻辑回归分类器的递归特征消除（RFE_LR）。最后，还包括两种嵌入式算法：具有最高L1特征重要性值的线性SVC分类器（lSVC_L1）和具有最高L1特征重要性值的逻辑回归分类器（LR_L1）。

分类器池采用七种不同的分类器来构建分类模型。这些分类器包括线性支持向量机（SVC）、高斯朴素贝叶斯（GNB）、逻辑回归分类器（LR）、k-近邻算法（默认k值为5，KNN）、XGBoost、随机森林（RF）以及决策树（DT）。

可在命令行中设置将数据集随机划分为训练集和测试集的比例。本示例采用的训练集与测试集比例为 8:2。

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方案

注意：以下方案描述了信息学分析流程及主要模块的 Python 命令的详细步骤。图2 展示了本方案中使用的三个主要步骤及示例命令，并可参考先前发表的研究26,38 获取更多技术细节。请在计算机系统的普通用户账户下执行以下方案，避免使用管理员或 root 账户。本方案为计算类流程，不涉及任何生物医学危险因素。

1. 准备 Python 环境

  1. 创建一个虚拟环境。
    1. 本研究使用 Python 编程语言以及 Python 3.7 版本的 Python 虚拟环境（VE）。请按照以下步骤操作（图 3A）：
      conda create -n healthmodel python=3.7
      conda create       是创建新虚拟环境的命令。参数 -n 指定新环境的名称，在本例中为 healthmodel。而 python=3.7 则指定要安装的 Python 版本。可选择任何支持上述命令的名称和 Python 版本。
    2. 运行该命令后，输出结果将类似于 图 3B。输入 y 并等待过程完成。
  2. 激活虚拟环境
    1. 在大多数情况下，使用以下命令激活已创建的虚拟环境（图 3C）：
      conda activate healthmodel
    2. 如果某些平台要求用户上传特定于平台的配置文件以激活虚拟环境，请遵循相应平台的说明进行操作。
  3. 安装 PyTorch 1.13.1
    1. PyTorch 是一个广泛使用的用于人工智能（AI）算法的 Python 软件包。此处以基于 CUDA 11.7 GPU 编程平台的 PyTorch 1.13.1 版本为例。其他版本可在  https://pytorch.org/get-started/previous-versions/ 找到。使用以下命令（图 3D）：
      pip3 install torch torchvision torchaudio
      注意：强烈建议使用 PyTorch 1.12 或更高版本。否则，安装所需的软件包 torch_geometric 可能会遇到困难，正如官方 torch_geometric 网站所指出的： https://pytorch-geometric.readthedocs.io/en/latest/install/installation.html。
  4. 为 torch-geometric 安装附加软件包
    1. 根据 https://pytorch-geometric.readthedocs.io/en/latest/install/installation.html 的指南，使用以下命令安装以下软件包：torch_scatter、torch_sparse、torch_cluster 和 torch_spline_conv（图 3E）：
      pip install pyg_lib torch_scatter torch_sparse torch_cluster torch_spline_conv -f https://data.pyg.org/whl/torch-1.13.0+cu117.html
  5. 安装 torch-geometric 软件包。
    1. 本研究需要特定版本 2.2.0 的 torch-geometric 软件包。运行以下命令（图 3F）：
      pip install torch_geometric==2.2.0
  6. 安装其他软件包。
    1. 诸如 pandas 等软件包通常默认已安装。若未安装，可使用 pip 命令进行安装。例如，要安装 pandas 和 xgboost，请运行：
      pip install pandas
      ​pip install xgboost

2. 使用预训练的 HealthModel 生成 mqTrans 特征

  1. 下载代码和预训练模型。
    1. 从以下网站下载代码和预训练的 HealthModel：http://www.healthinformaticslab.org/supp/resources.php 命名为 HealthModel-mqTrans-v1-00.tar.gz (图 4A）。下载的文件可解压缩至用户指定路径。有关该实验方案的详细配方及支持数据，可参见26.
  2. 运行 HealthModel 的参数介绍。
    1. 首先，将工作目录更改为 HealthModel-mqTrans 在命令行中进入该文件夹。使用以下语法运行代码：
      python main.py <数据文件夹> <模型文件夹> <输出文件夹>
      各参数的详细信息以及数据、模型和输出文件夹如下：
      数据文件夹：这是源数据文件夹，每个数据文件均为 csv 格式。该数据文件夹包含两个文件（详见步骤 2.3 和 2.4 的详细说明）。这些文件需替换为个人数据。
      data.csv转录组矩阵文件。第一行列出特征（或基因）ID，第一列给出样本ID。基因列表包括调控因子（转录因子和lincRNA）以及受调控的mRNA基因。
      label.csv：样本标签文件。第一列列出样本编号，名称为 "标签" 给出样品标签。
      模型文件夹：用于保存模型信息的文件夹：
      HealthModel.pth预训练的 HealthModel。
      regulatory_geneIDs.csv：本研究中使用的调控基因 ID。
      target_geneIDs.csv本研究中使用的目标基因。
      adjacent_matrix.csv调控基因的邻接矩阵
      输出文件夹输出文件将被写入由代码创建的此文件夹中。
      test_target.csv：经Z标准化和填补后的目标基因表达值。
      pred_target.csv：靶基因的预测基因表达值。
      mq_target.csv：靶基因的预测基因表达值。
  3. 以 csv 格式准备转录组矩阵文件。
    1. 每一行代表一个样本，每一列代表一个基因（图4B）。将转录组数据矩阵文件命名为 data.csv 在 数据 文件夹
      注意：该文件可通过在 Microsoft Excel 等软件中将数据矩阵手动保存为 .csv 格式生成，也可通过计算机编程生成转录组矩阵。
  4. 以 CSV 格式准备标签文件。
    1. 与转录组矩阵文件类似，将标签文件命名为 label.csv 在 数据 文件夹（图 4C).
      注意：第一列提供样本名称，每个样本的类别标签位于标题为 标签标签列中的 0 值表示该样本为阴性，1 表示阳性样本。
  5. 生成 mqTrans 特征。
    1. 运行以下命令以生成 mqTrans 特征并获得显示的输出结果 图4D.mqTrans 特征被生成为文件 ./output/mq_targets.csv，标签文件被重新保存为该文件 ./output/标签.csv为便于进一步分析，mRNA 基因的原始表达值也被提取并保存为文件 ./output/ test_target.csv.
      python ./Get_mqTrans/code/main.py ./data ./Get_mqTrans/model ./output

3. 选择 mqTrans 特征

  1. 特征选择代码的语法
    1. 首先，将工作目录更改为 HealthModel-mqTrans 文件夹。使用以下语法：
      python ./FS_classification/testMain.py <in-data-file.csv> <in-label-file.csv> <output folder> <select_feature_number> <test_size> <combine> <combine file>
      各参数的详细说明如下：
      in-data-file：输入数据文件
      in-label-file：输入数据文件的标签
      output folder：两个输出文件将保存在此文件夹中，包括 Output-score.xlsx（特征选择方法及对应分类器的准确率）和 Output-SelectedFeatures.xlsx（每种特征选择算法所选出的特征名称）。
      1. select_feature_number：选择特征的数量，取值范围为 1 至数据文件的特征总数。
      2. test_size：设置测试样本的划分比例。例如，0.2 表示将输入数据集随机划分为训练集与测试集，比例为 0.8:0.2。
      3. combine：若设为 true，则将两个数据文件合并用于特征选择，即原始表达值和 mqTrans 特征；若设为 false，则仅使用一个数据文件进行特征选择，即仅使用原始表达值或仅使用 mqTrans 特征。
      4. combine file：若 combine 为 true，则需提供此文件名以保存合并后的数据矩阵。
        注：该流程旨在展示生成的 mqTrans 特征在分类任务中的表现，并直接使用第 2 节生成的文件进行后续操作。
  2. 运行特征选择算法以进行 mqTrans 特征选择。
    1. 若用户选择 mqTrans 特征或原始特征，请将 combine = False。
    2. 首先，选择 800 个原始特征，并将数据集划分为 训练集:测试集 = 0.8:0.2：
      python ./FS_classification/testMain.py ./output/test_target.csv ./output/label.csv ./result 800 0.2 False
    3. 若用户希望将 mqTrans 特征与原始表达值合并后进行特征选择，请将 combine = True。此处的示例为选择 800 个特征，并将数据集划分为 训练集:测试集 = 0.8:0.2：
      python ./FS_classification/testMain.py ./output/mq_targets.csv ./output/label.csv ./result_combine 800 0.2 True ./output/test_target.csv
      注：图 5 展示了输出信息。本实验方案所需的补充文件位于 HealthModel-mqTrans-v1-00.tar 文件夹中（补充代码文件 1）。

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结果

转录组数据集的 mqTrans 视图评估
该测试代码使用了十一种特征选择（FS）算法和七种分类器，以评估生成的转录组数据集 mqTrans 视图对分类任务的贡献（图6）。测试数据集包含来自癌症基因组图谱（The Cancer Genome Atlas, TCGA）数据库的317例结肠腺癌（COAD）样本29。其中，处于I期或II期的COAD患者被视为阴性样本，而处于III期或IV期的患者则为阳性样本。

测试代码中实现了十一种特征选择（FS）算法。其中包括三种基于过滤器的特征选择算法：基于最大信息系数（MIC）选择K个最佳特征（SK_mic）、基于MIC的假阳性率（FPR）选择K个特征（SK_fpr），以及基于MIC的最高错误发现率（FDR）选择K个特征（SK_fdr）。三种基于树的特征选择算法分别利用基尼指数的决策树（DT_gini）、自适应提升决策树（AdaBoost）和随机森林（RF_fs）对各个特征进行评估。测试代码中的特征选择...

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讨论

本方案中，第2节（使用预训练的HealthModel生成mqTrans特征）是最关键的步骤。在完成第1节中的计算环境配置后，第2节将基于预训练的大规模参考模型，生成转录组数据集的mqTrans表示。第3节以示例形式展示了如何选择生成的mqTrans特征，用于生物标志物检测和预测任务。用户也可使用自有工具或代码，基于该mqTrans数据集开展其他转录组学分析。

原始的 HealthModel 框架可进一步利用多任务架构对预训练的 HealthModel 进行优化，如文献26所述。本方案重点在于利用预训练的参考模型生成转录组数据集的 mqTrans 视图。

默认的预训练参考模型是基于健康样本建立的，可能并不适用于某些特定任务，例如原发性癌症与转移性癌症之间的研究。对于大规模转录组数据集，其计算速度也较慢。

本方案的意义在于提供一种互补的mqTrans视角，用于分析最广泛可得的组学数据类型，即转录组。通过常规转录组分析被忽略的无差...

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披露

作者无任何利益冲突需要披露。

致谢

本工作得到了贵州省科技厅创新人才团队项目（20210509055RQ）、贵州省科技计划项目（ZK2023-297）、贵州省卫生健康委员会科学技术基金项目（gzwkj2023-565）、吉林省教育厅科学技术项目（JJKH20220245KJ 和 JJKH20220226SK）、国家自然科学基金（U19A2061）、吉林省大数据智能计算重点实验室（20180622002JC）以及中央高校基本科研业务费专项资金（JLU）的资助。我们诚挚感谢审稿编辑及三位匿名评审专家提出的建设性意见，这些意见对显著提升本实验方案的严谨性与清晰度起到了关键作用。

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材料

本文使用的材料清单
姓名公司目录编号评论
AnacondaAnacondaversion 2020.11Python 编程平台
计算机N/AN/A任何通用计算机均可满足需求
GPU 显卡N/AN/A配备 CUDA 计算库的任何通用 GPU 显卡
pytorchPytorchversion 1.13.1软件
torch-geometricPytorchversion 2.2.0软件

参考文献

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