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Y-90 放射性栓塞联合 PD-1 抑制剂作为肝细胞癌的新辅助治疗

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DOI：

10.3791/66407

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2024年5月24日

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1Department of Hepatobiliary Surgery, The First Affiliated Hospital, Jinan University, 2Dongpu Branch, The First Affiliated Hospital, Jinan University, 3Department of Vascular Intervention, The First Affiliated Hospital, Jinan University, 4Department of Nuclear Medicine, The First Affiliated Hospital, Jinan University, 5Department of Gastroenterology, The Second Affiliated Hospital of Nanchang University

* These authors contributed equally

本文内容

摘要

本研究展示了将钇-90经动脉放射栓塞（Y-90 TARE）与抗PD-1单克隆抗体联合应用于初始复发风险较高的肝细胞癌（HCC）患者，作为有效新辅助治疗策略的方法学潜力，该策略可最终实现肝切除术。本文重点阐述了该联合方案的安全性、可行性及其逐步操作流程。

摘要

本研究展示了一项针对高危肝细胞癌（HCC）患者的综合治疗方案，重点采用钇-90经动脉放射栓塞（Y-90 TARE）联合程序性细胞死亡蛋白-1（PD-1）抑制剂作为新辅助治疗。通过一例病例报告进行阐述，为类似治疗干预提供了逐步参考。对一名接受Y-90 TARE和PD-1抑制剂治疗后行肝切除术的患者进行了回顾性分析。在入院时记录了关键的人口统计学和临床资料，以指导治疗方案的选择。Y-90 TARE的适用性及剂量计算基于锝-99m（Tc-99m）标记的巨聚白蛋白（MAA）灌注显像检测结果。通过单光子发射计算机断层扫描/计算机断层扫描（SPECT/CT）融合成像确认Y-90微球对病灶的覆盖情况，并详细记录不良反应及随访结果。该患者右肝叶存在一个7.2 cm的HCC病灶（T1bN0M0，BCLC A期，CNLC Ib期），初始甲胎蛋白（AFP）水平为66,840 ng/mL，因复发风险高且最初拒绝手术，选择Y-90 TARE治疗。治疗相关参数，包括肺分流分数（LSF）和肿瘤/非肿瘤摄取比（TNR），均处于安全治疗范围内。共给予Y-90 1.36 GBq。治疗后1个月，肿瘤缩小至6 cm，出现部分坏死，AFP水平下降至21,155 ng/mL，并在随后3个月内保持稳定。治疗3个月后，开始PD-1抑制剂治疗，肿瘤进一步缩小至4 cm，AFP降至1.84 ng/mL。随后患者接受肝切除术，组织病理学检查证实肿瘤完全坏死。术后12个月随访未发现肿瘤复发或转移。该方案表明，Y-90 TARE联合PD-1抑制剂可作为高复发风险HCC患者桥接手术的有效策略，为实施该治疗模式提供了实用指导。

引言

肝细胞癌（HCC）占全球原发性肝癌病例的85%–90%，是消化系统常见的恶性肿瘤1 。在中国，这一问题更为严重，肝细胞癌（HCC）的发病率排名为第4位th 最常见的恶性肿瘤以及癌症相关死亡的第二大原因2,3此外，肝切除术后较高的复发率进一步加剧了这一挑战，相当一部分患者在术后2年内即出现复发。这些复发病例常进展为具有治疗抵抗性且恶性程度高的肿瘤，迅速导致致命后果。因此，降低肝切除术后的复发率对于延长肝细胞癌患者生存期至关重要。4,5.

新辅助治疗是指在手术前进行的一系列综合治疗，旨在提高完全性肿瘤切除（R0切除）率，清除影像学上不可见的微转移病灶，降低术后复发风险，并延长患者的长期生存期6。该疗法尤其适用于具有高危因素的肝细胞癌（HCC）患者，这些因素包括非解剖性切除、显微镜下血管侵犯、血清甲胎蛋白（AFP）水平高于32 ng/mL、肿瘤直径大于5 cm、多发性肿瘤以及合并肝硬化7。新辅助治疗的手段包括经导管动脉化疗栓塞（TACE）、肝动脉灌注化疗（HAIC）和选择性内照射放射治疗（SIRT）等多种技术，常与靶向免疫治疗联合应用，可单独使用或联合使用8。

钇-90经动脉放射栓塞（Y-90 TARE）是一种选择性内照射放疗（SIRT）的特殊形式，是不可切除的原发性肝癌和肝转移瘤的重要治疗手段。Y-90 TARE因其卓越的局部控制率而著称，其通过将高剂量β射线直接递送至肿瘤部位发挥作用，同时由于其平均穿透距离仅2.5 mm，有助于保护邻近的正常组织9。自1970年以来，钇-90微球选择性内照射放疗（90Y-SIRT）已用于肝恶性肿瘤的临床治疗超过50年，大规模临床应用也已持续二十余年10。自上个世纪在欧洲和美国获批以来，其安全性和有效性已得到充分证实。钇-90放射治疗已在国际范围内开展数十年，积累了丰富的临床数据11,12,13。此外，钇-90是一种位于元素周期表第39位的人工放射性元素，可发射高纯度、高能量的β射线，具有较短的半衰期（64.2小时）和有限的组织穿透距离，术后无需隔离14,15,16。同时，其衰变产物对人體无害，且血管技术应用安全15,17。与此同时，抗PD-1单克隆抗体可恢复免疫细胞对癌细胞的细胞毒作用。鉴于早期肝细胞癌（HCC）患者中观察到更强的免疫应答特征，PD-1抑制剂在新辅助治疗中的应用日益广泛。从功能上看，这些PD-1单克隆抗体可增强Y-90 TARE诱导的免疫原性细胞死亡，提升免疫系统识别和清除肿瘤细胞的能力。Y-90 TARE的作用机制是通过β射线直接杀伤肿瘤细胞，从而应对肿瘤异质性和免疫逃逸，进一步增强PD-1单克隆抗体的疗效。然而需要指出的是，截至目前，关于Y-90 TARE联合PD-1抑制剂在新辅助治疗中应用的系统性研究仍相对较少18,19,20。

本病例研究作为一份实践指南，展示了钇-90放射性栓塞（Y-90 TARE）联合PD-1抑制剂作为新辅助治疗并最终实施肝切除术的治疗过程、安全性及潜在疗效。通过对一名接受该新辅助治疗后行肝切除术的肝细胞癌（HCC）患者进行回顾性评估，我们详细阐述了治疗步骤、不良事件的管理以及疗效评价。我们的研究结果旨在为临床医生在管理高危HCC患者时应用Y-90 TARE联合PD-1抑制剂治疗提供全面的实施蓝图。

病例介绍：
该患者为一名49岁男性，身高168 cm，体重62 kg，总肝脏体积（VOI）为1236 mL，肿瘤体积为157 mL，目标肿瘤灌注体积为246 mL。总肺体积为2124 mL，肺分流分数（LSF）为17.17%，肿瘤/正常肝组织摄取比（TNR）为8.2。患者右肝叶存在一个直径7.2 cm的肝细胞癌（HCC）（T1bN0M0期，BCLC A期，CNLC Ib期），初始甲胎蛋白（AFP）水平为66,840 ng/mL。术前东部肿瘤协作组体能状态评分（ECOG-PS）为0分。在选择钇-90放射性微球选择性内放射治疗（Y-90 TARE）前，患者未接受任何药物治疗，选择该治疗方案的原因是复发风险较高且最初拒绝手术治疗。

方案

该治疗程序已获得暨南大学第一附属医院伦理审查委员会的批准。研究已获取参与者的知情同意。

1. 新辅助治疗的患者选择

  1. 纳入标准
    1. 选择病灶可完全手术切除（R0切除）的患者。
    2. 选择具有高复发风险因素的患者，包括非解剖性切除、血管侵犯、血清甲胎蛋白（AFP）水平高于32 ng/mL、肿瘤直径大于5 cm、多发性肿瘤以及合并肝硬化。
  2. 排除标准
    1. 排除在初次诊断时即具有高复发风险因素且需要接受手术治疗的患者。排除无法承担Y90治疗费用的患者。

2. Y-90 的适应证与剂量评估

  1. 通过DSA血管造影确定肿瘤血供
    1. 嘱患者取仰卧位接受操作。常规消毒并铺巾。在股动脉穿刺部位局部注射4%利多卡因溶液进行麻醉。
    2. 遵循常规洗手程序，穿戴手术衣，并佩戴无菌手套。
    3. 采用Seldinger技术将微穿刺针插入右侧股总动脉。随后置入连接生理盐水冲洗系统的鞘管。
    4. 股动脉穿刺及导管置入成功后（可见鲜红色动脉血），将血管造影导管送至腹腔干。若影像提示除肝动脉外尚有其他肿瘤供血血管，需对肠系膜上动脉、膈下动脉等进行血管造影，以识别所有肿瘤供血血管。
    5. 在腹腔干起始处进行血管造影，判断肝肿瘤是否仅由肝右动脉单一分支供血。
    6. 采用同轴微导管技术对肝右动脉下支进行超选择性插管。行血管造影以确认供血血管位置。
  2. 锝-99m（Tc-99m）标记的聚合白蛋白（MAA）注射与显像
    1. 通过微导管向供血动脉内注射2 mCi的Tc-99m MAA。
      ​注：该操作遵循美国医学物理学家协会（American Association of Physicists in Medicine）关于90Y微球内放射治疗肝恶性肿瘤的剂量测定、显像及质量保证程序的建议。推荐的Tc-99m MAA剂量为2–4 mCi（74–148 MBq）16。需注意，Tc-99m MAA的剂量是固定的，不根据患者的体重、体表面积或病灶大小进行调整。
    2. 进行锥形束计算机断层扫描（CBCT），以明确肝内Tc-99m MAA分布所对应的靶向肿瘤区域。在动脉期的矢状位、冠状位和轴位图像上手动勾画该区域。
    3. 使用CBCT中的SEG4 Properties选项计算靶向肿瘤区域的体积。
  3. 肺分流分数（LSF）、肿瘤-正常肝摄取比（TNR）及Y90微球剂量计算
    1. 在扫描仪上设置扫描模式（SPECT和CT）参数，并在Tc-99m MAA灌注后1–2小时内对患者进行SPECT/CT显像。选择融合功能，将SPECT与CT图像融合，以确定Tc-99m MAA在肝脏、肺脏及其他器官中的分布情况。
    2. 利用平面显像计算肺分流分数（LSF）。
      1. 由核医学技术人员在平面显像的前位和后位图像上，手动绘制感兴趣区（ROI），标记肝脏、右肺和左肺中可辨识的Tc-99m MAA分布区域。
        注：肺分流分数（LSF）表示从肝脏分流至双肺的99mTc-MAA所占比例。通过平面显像，核医学技术人员在前位和后位图像上分别围绕肝脏和肺部（左肺和右肺分开）手动绘制ROI。各部分的计数结果由此工作站获取。
      2. 使用标准核医学工作站计算各ROI的计数。采用以下公式：
        肺部计数 = 肺部计数公式，\( \sqrt{\text{前位肺部计数} \times \text{后位肺部计数}} \)，方程。
        肝脏计数公式：sqrt(前位 × 后位计数)。医学数据分析公式。
      3. 使用以下公式计算LSF：
        基于解剖结构的肺分流分数计算公式，用于医学影像分析的方程。
    3. 利用SPECT/CT显像的三维（3D）分割应用程序计算肿瘤-正常肝摄取比（TNR）。
      1. 根据CT断层图像，手动绘制大小相同的离散ROI，分别覆盖肿瘤区域和正常肝组织区域。
      2. 使用工作站计算每个ROI中肿瘤单位细胞平均计数与正常肝单位细胞平均计数的比值。
      3. 使用以下公式计算TNR：
        静态平衡，TNR=肿瘤计数/正常肝计数公式，用于科研分析。
    4. 根据上述计算结果，在Y-90放射性栓塞剂量与活性可视化工具（DAVYR）应用中使用分区模型方程，获得处方活性（Gbq）和剂量（Gy）。

3. Y-90 放射性栓塞治疗

  1. 按照步骤2所述的方法操作，然后直接对步骤2.1中确定的供血动脉进行血管造影。
  2. 将当前的血管造影图像与步骤2获得的图像进行比较，以更精确地确认供血动脉的位置。
  3. 在超选择性插管后，将导管送至供血动脉，然后将已计算好剂量和活度的Y90微球注入供血动脉。
  4. 对于Y-90 TARE，需获取从胸部至骨盆上方的专用全身PET/CT扫描图像。PET-CT扫描参数如下：80秒至110秒，120 kVp，40 mA，1秒管旋转，4 mm层厚准直，床速8 mm/s（即螺距为2）。
  5. 在PET/CT图像上绘制体积感兴趣区（ROI），测定肿瘤/正常组织摄取比（TNR），并与Tc-99m MAA分布的SPECT/CT图像所得TNR进行比较，以确认Y-90的分布情况。
  6. 在配制和注射Tc-99m MAA及Y-90微球时，应穿戴适当的防护装备，如铅围裙、护目镜和铅手套。
  7. Y-90 TARE治疗后无需进行特殊处理，但应嘱接受Y-90治疗的患者在7天内避免与他人密切接触，以尽量降低辐射风险。

Y90 治疗后序贯使用 PD-1 抑制剂治疗

  1. 在Y90治疗后至少观察病灶稳定性2个月。采用适当的影像学检查方法进行持续监测。重新评估患者是否存在任何复发高危因素。
  2. 若发现高危因素，评估患者是否适合接受免疫治疗，并确保无相关禁忌证。根据患者的经济情况选择合适的PD-1抑制剂，如Nivolumab或Pembrolizumab。
  3. 给予所选抑制剂1-2个周期，每周期间隔21天。将PD-1抑制剂用100 mL生理盐水配制成2 mg/mL浓度，经外周静脉输注，输注时间持续1小时，完成一个治疗周期。
  4. 治疗后评估与随访
    1. 完成PD-1抑制剂治疗后，进行与治疗前相同的影像学检查和肿瘤标志物检测。
    2. 采用标准评估标准21，每月评估患者对PD-1抑制剂治疗的反应。

5. Y90 放射性栓塞联合 PD-1 抑制剂治疗后的肝切除术

  1. 肝切除术决策：采用与PD-1抑制剂治疗后评估病灶稳定性相同的影像学技术，对治疗部位进行评估，观察期至少为2个月，并确保无复发高危因素存在。
  2. 肝切除术术前准备：为准确界定肿瘤切除边界并排查可能的转移病灶，于术前3天给予患者吲哚菁绿。
  3. 手术步骤
    1. 对仰卧位患者实施全身麻醉下的气管插管。对手术区域进行消毒，范围上至乳头连线，下至耻骨联合，两侧至腋中线，覆盖上腹部区域。
    2. 进入腹腔后，使用腹腔镜全面检查肝脏及周围结构，观察是否存在异常或转移灶。
    3. 使用抓钳抬起右肝下缘，充分暴露位于肝第6段（S6）的肿瘤。
    4. 静脉注射吲哚菁绿后，切换至荧光成像模式，仔细评估肿瘤范围，确认无邻近组织侵犯或明显粘连。
    5. 使用超声刀分离右肝下缘、后腹膜与右肾之间的结缔组织，向上逐步解剖右三角韧带和冠状韧带，暴露第二肝门。
    6. 使用鸭嘴钳向左牵拉肝脏，充分暴露右肝叶。
    7. 采用荧光成像模式，清晰界定肿瘤与周围正常肝组织的边界。
    8. 使用单极电钩在距肿瘤边缘约1–2 cm处标记切除引导线。
    9. 暂时阻断门静脉和肝动脉的血流以减少术中出血。采用止血带进行循环阻断，每次阻断15分钟，随后开放血流5分钟进行再灌注。
    10. 沿标记引导线使用超声刀仔细切开肝实质。小胆管和小血管直接用超声刀凝固处理，较大结构先夹闭后再切断。
    11. 切除肿瘤标本后，送病理组织学检查。
    12. 用温生理盐水冲洗肝断面，随后使用双极电凝止血。采用可吸收缝线关闭所有切口。患者术后住院10天。术后镇痛采用肌肉注射曲马多。
  4. 肝切除术后随访
    1. 为及时发现可能的术后复发或转移病灶，术后前3个月内每月进行一次随访检查。此后2年内每3个月检查一次，再之后3年内每6个月检查一次，总计随访至术后5年。

结果

MRI 显示，本研究中患者的肝脏体积减小、肝表面呈波浪状，以及肝裂增宽。在肝右后叶发现一个近似球形的肿块，大小约为 7.2 cm × 5.6 cm × 6.6 cm。该肿块在 T1 加权成像（T1WI）上表现为混合低信号，在 T2 加权成像（T2WI）上表现为混合高信号，在扩散加权成像（DWI）上表现为高信号。肿块边界清晰，动脉期呈不均匀强化，提示可能存在肝硬化及肝细胞癌（图 1）。

在导管操作过程中，通过血管造影评估确认腹主动脉、膈动脉及肠系膜上动脉无肿瘤供血血管。在腹腔干起始处进行血管造影时，右肝动脉的节段支（S6段或右下支）显示出明显的扭曲和扩张。该观察结果表明，肝脏肿瘤的血液供应完全来源于这一单一动脉分支（图2A）。Y-90放射性微球治疗（TARE）前的基础评估需进行Tc-99m标记的聚合白蛋白（MAA）灌注显像，利用Tc-99m MAA与Y-90微球相似的剂量分布特性进行模拟。Tc-99m MAA注射后，明确了其灌注区域，计算得出目标肿瘤的灌注体积为246.27 mL（图2A）。若患者肺分流分数（LSF）超过20%，则发生放射性肺损伤的风险增加，通常不适合接受Y-90治疗22。较高的肿瘤与正常肝组织摄取比（TNR）意味着更强的肿瘤杀伤效应，同时仍需控制在肝脏最大耐受辐射剂量范围内。本例计算所得LSF为17.17%，TNR为8.2（图2B）。

与医学内照射剂量（MIRD）和体表面积（BSA）方法相比，分隔模型通过纳入肿瘤与正常组织摄取比（TNR），能够更精确地实现个体化辐射剂量估算，从而优化个体化治疗方案。分隔模型的计算结果显示：正常肝组织的辐射剂量为36.6 Gy（低于40 Gy阈值），肺组织剂量为17.6 Gy（在20 Gy限值以内），肿瘤最高剂量达300 Gy，据此确定所需的钇-90微球活度为1.36 GBq（图3A）。钇-90放射性栓塞治疗后（图3B），行PET/CT扫描，结果显示无非靶向分布或覆盖范围偏差（图3C）。

在Y-90 TARE治疗后1个月，肿瘤缩小至6 cm，甲胎蛋白（AFP）水平降至21,155 ng/mL。治疗后3个月，肿瘤未见明显变化。鉴于复发风险持续较高，开始使用PD-1抑制剂进行治疗。在Y-90 TARE治疗后5个月（即启动PD-1抑制剂治疗2个月后），病灶进一步缩小至4 cm，AFP水平显著下降至1.84 ng/mL（图4 和 表1）。

肝切除术中在白光和荧光下拍摄的肿瘤图像如图所示（图5A）。肝切除术后获取的肿瘤标本被制成冰冻切片以进行大体病理学检查。显微镜下观察显示，肿瘤组织内无肿瘤细胞、无Y-90微球沉积、无显著淋巴细胞浸润，且邻近的正常肝组织存在肝硬化改变23（图5B）。术后12个月进行随访并评估复发情况，MRI成像未发现复发或转移的证据（图5C）。

MRI切面：冠状位和横断位T1WI、T2WI、DWI显示医学诊断中的解剖成像。
图1：初次诊断时的磁共振成像（MRI）。(A) MRI T1加权成像（T1WI）的冠状位切面，(B) MRI T1加权成像（T1WI）、T2加权成像（T2WI）和扩散加权成像（DWI）的横断位切面。请点击此处查看该图的放大版本。

Tc-99m MAA 注射的导管定位；扫描结果中观察到的肝脏和肺部分布。
图 2：锝-99m 大颗粒白蛋白（Tc-99m MAA）的注射与分布。（A） 锝-99m 大颗粒白蛋白（Tc-99m MAA）注射过程示意图。（B） 99mTc MAA 在肝脏中的剂量分布图。 请点击此处查看该图的放大版本。

分区模型、Y90微球制备与注射图像；Y90肝脏分布扫描及结果。
图3：钇-90经动脉放射栓塞治疗（Y-90 TARE）流程。(A) 使用分区模型计算所得数据示意图。(B) Y-90微球的包装与注射过程。(C) 单光子发射计算机断层扫描/计算机断层扫描（SPECT/CT），用于验证Y-90微球的剂量分布情况。请点击此处查看该图的放大版本。

MRI肝脏诊断及Y-90 TARE治疗随时间变化；PD-1抑制剂治疗后结果；医学分析。
图4：肿瘤对比。(A) 初始诊断时的MRI图像，而(B) 显示Y-90放射性微球选择性内照射（Y-90 TARE）治疗后1个月、3个月和5个月的MRI图像。程序性死亡受体-1（PD-1）抑制剂治疗在Y-90 TARE治疗后3个月开始。该患者在Y-90 TARE手术后3个月接受了PD-1抑制剂治疗。请点击此处查看此图的放大版本。

白光与荧光下的肿瘤检测、组织学、肝切除术前后MRI结果
图5：肝切除术及术后随访。（A）术中观察到的肿瘤表现。（B）术后肿瘤标本示意图及苏木精-伊红（H&E）染色结果。（C）术后2个月和12个月的MRI影像。请点击此处查看该图的放大版本。

Y-90 TARE 治疗后的随访
初次诊断1 个月3 个月5 个月
AFP (ng/mL)6684021155195351.84

表1：治疗后甲胎蛋白水平测定。

讨论

对于具有高危复发因素的肝细胞癌（HCC）患者，即使接受根治性肝切除术，预后仍然不良，这凸显了有效新辅助治疗以提高生存率的重要性24,25。与介入治疗相比，钇-90放射性微球选择性内放射治疗（Y-90 TARE）具有更高的局部控制率26。尽管Y-90 TARE可激活机体抗肿瘤免疫反应22，但Y-90联合PD-1抑制剂用于肝癌新辅助治疗的方案尚未见报道。本研究回顾性分析了一例具有高危复发因素的HCC患者在接受新辅助Y-90 TARE治疗后序贯使用抗PD-1单克隆抗体并实现完全缓解的病例，旨在提供详细的治疗方案以供参考。

本研究方案中有几个关键点需要注意。首先，鉴于MAA99可能存在降解和再分布的风险，应在MAA99注射后1-2小时内完成SPECT/CT成像。其次，必须精确计算Y-90微球的剂量，以防止异位沉积和剂量过高，从而避免造成肝脏和肺部损伤。最后，考虑到新辅助治疗后的手术情况，为缩短手术时间并尽量减少手术相关的免疫抑制，可优先选择确保切缘阴性的非解剖性切除术。

在本研究中，患者在新辅助治疗后出现睡眠障碍和便秘症状。睡眠障碍采用佐匹克隆治疗，便秘采用比沙可啶肠溶片治疗。这表明与 Y-90 TARE 和 PD-1 抑制剂相关的不良反应较轻微，且可通过药物进行管理。此外，Y-90 TARE 和 PD-1 抑制剂未引起肝组织或病灶水肿、严重粘连或组织脆性增加，而组织脆性增加可能在后续手术切除过程中导致明显出血或切除不完全。因此，Y-90 TARE 未对后续手术操作造成干扰或影响。

根据甲胎蛋白（AFP）水平及病灶的变化，我们在Y-90放射性微球栓塞治疗（TARE）后序贯应用了抗PD-1单克隆抗体治疗。经过5个月的治疗，病灶达到了病理学完全缓解（pCR），表明治疗时机和方案选择是恰当的。在Y-90 TARE治疗的中位反应期之前调整治疗策略，可有效降低疾病进展的风险27。然而，尽管病灶缓解程度与肝细胞癌切除术后的生存率显著相关28，但对于Y-90 TARE诱导的pCR病例是否应进行后续手术干预，仍有待进一步研究。此外，Y-90 TARE与抗PD-1单克隆抗体治疗的最佳时机与剂量，以及后续手术的最佳时机和方式，仍需进一步验证。同时，整个治疗过程的高昂费用可能给患者带来显著的经济负担。

本研究推测，本病例在经 Y-90 TARE 与 PD-1 抑制剂治疗后出现 pCR，可能与以下几个因素相关。首先，考虑了肿瘤内的辐射剂量；我们采用基于 Tc-99m MAA（分隔模型）的传统方法评估 Y-90 治疗剂量24。值得注意的是，由于该患者具有较高的肿瘤摄取率（TNR），本研究中穿透病灶的辐射剂量较高，Y-90 微球对肿瘤实现了全面覆盖，从而达到治疗效果。其次，肿瘤内显著的免疫细胞浸润提示患者的抗肿瘤免疫在实现 pCR 中发挥了关键作用，这一点不容忽视。考虑到该患者为初次诊断，且肿瘤尚未进展至晚期，其内在的抗肿瘤免疫功能仍得以保留。在 Y-90 TARE 与 PD-1 抑制剂诱导肿瘤细胞死亡后，可能触发炎症反应，增强肿瘤抗原暴露，激活宿主抗肿瘤免疫，最终导致免疫细胞浸润及其继发的杀瘤作用29。此外，我们先前的研究发现，肿瘤周围肝组织炎症与肿瘤耐药性之间存在相关性，这可能加剧肝脏免疫耐受30,31。尽管本研究中该患者的瘤周组织存在肝硬化样改变，但未观察到明显的炎症反应，所有与乙型肝炎相关的检查结果均无异常。这表明该患者的肝脏免疫微环境属于一种潜在可调控的亚型，而 Y-90 TARE 联合 PD-1 抑制剂正是改善肝脏免疫微环境的关键策略。

实施 Y-90 TARE 治疗需要严格的条件以及多个科室的协作，包括核医学、介入放射学、肝胆外科、影像学和肿瘤学。放射可能引发肺炎、胃溃疡和急性胰腺炎等并发症，因此必须进行精确的剂量计算。核医学科进行的术前模拟评估和剂量估算可能会延长 Y90 TARE 治疗周期，进而可能导致肿瘤进展。Y90 TARE 并不适用于所有肝癌患者，特别是对于存在多发肝内转移、弥漫性病变或小病灶（直径 <0.5 cm）的肝癌，由于难以区分肿瘤区域与正常肝组织，可能导致剂量估算错误。关于 Y90 联合 PD-1 抑制剂用于肝细胞癌新辅助治疗的报道尚有限，仍需大规模临床研究来证实其疗效及治疗细节。

综上所述，Y-90 放射性栓塞（TARE）联合 PD-1 抑制剂是一种安全且有效的肝细胞癌（HCC）患者新辅助治疗方案。该策略不仅能够最大程度减轻局部肿瘤负荷并减少微转移灶，而且不会增加疾病进展的风险，因此有望延长患者的术后无复发生存期。我们提供了一种可复制且可行的新辅助治疗方案，适用于高危 HCC 患者。

披露

作者声明，本研究是在不存在任何可能被解释为潜在利益冲突的商业或财务关系的情况下进行的。

致谢

本研究由国家自然科学基金（82303287）、广东省基础与应用基础研究基金（2021A1515110083）、广州市科技计划项目（202201010267）和中央高校基本科研业务费专项资金（21621058）资助。

材料

本文使用的材料清单
姓名公司目录编号评论
ARTIS pheno 先进的机器人成像系统SIEMENS HEALTHINEERS10849000
一次性腹腔镜器械杭州康基医疗器械有限公司108Y 系列
内窥镜荧光摄像系统StrykerPC9000
ENSEAL G2 弯曲型组织闭合器Ethicon from JohnsonNSLG2C14
荧光腹腔镜镜头StrykerSC9534
腹腔镜吻合器Ethicon from JohnsonPCEE45A
Optima NM/CT 640 SPECT/CTGE healthcare200439
SURGICEL FIBRILLAR 止血剂Ethicon from Johnson1962
Tc-99m 大颗粒聚合白蛋白 [MAA](DAXIMAGE-MAA)JUBILANT RADIOPHARMA877003-93-5
替雷利珠单抗注射液（PD-1 抑制剂）BeiGene, Ltd10-848
超声刀Ethicon from JohnsonHARHD36
Xeleris 功能成像工作站GE healthcare5436592-22
 Y-90 树脂微球（SIR-Spheres）Sirtex Medical LimitedSIR-Y001

参考文献

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