方法文章

设计与开发自乳化药物递送系统以提高环丙沙星的溶解度和生物利用度

DOI：

10.3791/66959

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2025年6月27日

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1Department of Pharmacy, Hazara University, 2Faculty of Pharmacy, University MAIWP International, 3Pharmaceutical Biotechnology Laboratory, Department of Pharmaceutical Chemistry, College of Pharmacy, King Saud University, 4Department of Clinical Laboratory Science, College of Applied Medical Sciences, King Saud University, 5Department of Parasitology and Medical Entomology, Faculty of Medicine, Universiti Kebangsaan Malaysia, 6Department of Medical Sciences, Sunway University, 7Department of Pharmacy, Pharmaceutical Technology and Physical-Chemistry, Faculty of Pharmacy and Food Sciences, University of Barcelona

本文内容

摘要

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

本研究介绍并描述了环丙沙星自乳化给药系统的配方。

摘要

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环丙沙星是一种强效的氟喹诺酮类抗生素，用于治疗多种细菌感染。该药物水溶性较低，口服生物利用度有限。为克服这些局限性，本研究致力于开发一种环丙沙星的自乳化给药系统（SEDDS），旨在提高其溶解度和生物利用度。根据溶解度研究结果，筛选硅油、吐温80、丙二醇（PG）和聚乙二醇（PEG）作为该系统的核心组分。SEDDS处方的优化基于伪三元相图，以确定有效的自乳化区域，并明确表面活性剂与助表面活性剂的最佳比例。对SEDDS处方的评价包括乳滴粒径和zeta电位测定，以及傅里叶变换红外光谱（FT-IR）分析，证实了药物与辅料之间的相容性及药物的成功包载。F2和F5处方的乳滴粒径分别为320 nm和202 nm，对应的zeta电位分别为-11.4 mV和-13.38 mV，表明系统具有良好的稳定性。释放实验显示，药物初期释放迅速，F5在前2小时内释放了88.2%，随后进入缓释阶段，5小时后累计释放达93.1%。当前的处方显著提高了药物的溶解度和生物利用度。

引言

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环丙沙星是一种含氟喹诺酮类药物，由于在其萘啶环结构的6号位上含有一个氟原子，因此对革兰阴性菌和革兰阳性菌均具有显著的抗菌活性。这一结构修饰增强了其抗菌谱1,2。作为一种合成的氟喹诺酮类抗生素，环丙沙星的作用靶点是细菌DNA旋转酶或拓扑异构酶II，因此可用于有效治疗多种细菌感染。尽管该药具有广谱抗菌效果且总体安全性良好，但其水溶性低和口服生物利用度差的问题限制了其临床应用3,4。

为解决这些问题，已采用自乳化药物递送系统（SEDDS）。该系统由天然与合成油脂、非离子型表面活性剂以及共溶剂/表面活性剂混合组成，可显著提高药物的溶解度5,6,7。这些系统在接触胃肠液后，借助胃肠蠕动，可自发形成细小的油包水（O/W）乳剂或微乳。该机制不仅能提高药物的溶解度，还可促进药物通过肠淋巴途径吸收，从而避开肝脏首过代谢，提高生物利用度8,9。

由于组合化学和药物化学的进步，疏水性药物的数量不断增加，这类药物因胃肠道（GIT）吸收差而面临口服生物利用度低的挑战。这一现状凸显了开发新型药物递送系统（如自微乳化药物递送系统，SEDDS）的重要性，以提高此类化合物的溶解度和生物利用度10,11。

本研究旨在通过调整脂质、表面活性剂和助表面活性剂的比例，制备一种稳定的自微乳化药物递送系统（SEDDS），以提高其水溶性和口服生物利用度。先前的研究表明，SEDDS可显著提高疏水性药物的生物利用度，例如阿昔洛韦12。此外，SEDDS制剂的无水特性有利于将其封装于明胶胶囊中，从而提高患者的依从性，并实现药物的持续和快速释放效果13。

它包括自微乳化和自纳米乳化系统，可形成具有不同液滴大小的乳剂，提供良好的物理稳定性和易于制造的特性。这些特性可提高溶解速率和生物利用度，自乳化药物传递系统（SEDDS）制剂的商业成功已证明了这一点14。该系统已通过稳定性研究、液滴粒径和泽塔电位分析进行了广泛表征，旨在改善其水溶性和口服生物利用度15。

与固体分散体、脂质体和环糊精包合物等传统增溶方法相比，自微乳化药物递送系统（SEDDS）具有多项优势。与需要复杂生产工艺的固体分散体不同，SEDDS易于配制且易于放大生产。与脂质体相比，SEDDS在胃肠道液体中表现出更优的物理稳定性和自发乳化能力，从而改善药物吸收。此外，SEDDS可增强淋巴转运，绕过肝脏代谢，提高生物利用度16。既往研究已证实SEDDS在提高阿昔洛韦等难溶性药物生物利用度方面的有效性，证明了其在药物递送应用中的潜力16。然而，由于其水溶性差和口服生物利用度低，导致吸收不一致且治疗效果下降，限制了其临床疗效。传统方法如固体分散体和环糊精包合物在可扩展性和稳定性方面存在局限性17。SEDDS通过与胃肠道液体接触后形成细小的油/水乳剂，提供了一种有前景的替代方案，可增强药物的增溶和吸收。SEDDS通过肠道淋巴途径绕过肝脏首过代谢，从而提高生物利用度18。本研究开发一种SEDDS制剂，旨在克服溶解度难题，确保更佳的治疗效果，并提高稳定性、溶出性能和患者依从性。本研究的主要目标是通过开发SEDDS制剂，提高环丙沙星的溶解度和口服生物利用度。环丙沙星水溶性低且胃肠道吸收有限，限制了其治疗效果19。通过优化SEDDS的配方，药物可在胃肠道液体中高效增溶，从而改善溶出、增强经肠道淋巴系统的吸收，并最终提高生物利用度。本研究重点在于优化SEDDS中脂质、表面活性剂和助表面活性剂的组成，以获得具有改善药物释放特性的稳定制剂。

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方案

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注意：本研究中所用试剂与设备的详细信息列于材料表中。

1. 溶解度研究

  1. 量取并混合过量药物（环丙沙星）与以下选定的油相组合：油酸油（2 mL）、橄榄油（2 mL）、蓖麻油（2 mL）、葵花籽油（2 mL）、Mygliol油（2 mL）、表面活性剂如T-80（2 mL）、T-20（2 mL），以及包括丙二醇（PG，2 mL）、聚乙二醇200（PEG200，2 mL）、聚乙二醇400（PEG400，2 mL）和聚乙二醇600（PEG600，2 mL）在内的助表面活性剂。
  2. 使用涡旋混合器充分混匀混合物。将混合样品置于恒温条件下（25 ± 2 °C）在恒温混匀仪中孵育。
  3. 在预设的时间点（2 h、6 h、12 h、18 h 和 24 h）观察样品，以确定达到平衡溶解度的时间。
  4. 在室温下以16,770 × g 离心15分钟，使未溶解的颗粒与上清液分离。通过0.22 µm膜过滤器过滤上清液，以去除任何残留的微粒物质。
  5. 使用紫外-可见分光光度计在277 nm波长下测定样品中的药物浓度。分析前将样品与甲醇按50:50比例混合，以避免油相对吸光度读数的干扰。

2. 伪三元相图的构建

  1. 根据溶解度参数，准备以下油类的混合物：油酸油（2 mL）、橄榄油（2 mL）、蓖麻油（2 mL）、葵花籽油（2 mL）、Mygliol油（2 mL），以及表面活性剂如T-80（2 mL）、T-20（2 mL），和助表面活性剂丙二醇（PG，2 mL）、PEG200（2 mL）、PEG400（2 mL）和PEG600（2 mL）。
  2. 构建拟三元相图。针对所有表面活性剂与助表面活性剂的混合物绘制相图。
    注：拟三元相图是一种三角形图示，常用于制剂科学中，特别是在乳剂、微乳剂或自乳化药物递送系统（SEDDS）的开发过程中，用于直观表示包含三种主要组分的混合物的相行为：通常为油相、水相以及表面活性剂与助表面活性剂的混合物（Smix）。拟三元相图有助于识别配方形成以下状态的区域：透明微乳、浑浊乳剂或相分离（不稳定混合物）。通过绘制三种组分的不同组合，可确定哪些比例能够形成稳定且均匀的体系，适用于药物递送。
  3. 在拟三元相图中，将油相与Smix的比例从1/9变化至9/1。逐滴加入蒸馏水至混合物中，观察溶液由澄清变为浑浊的变化过程。
  4. 通过在加水前后称量油相与表面活性剂混合物的质量，测定所加入水的量。使用相关软件计算各组分的百分比组成，并绘制拟三元相图。
  5. 根据相图确定每种Smix的稳定乳化区域。
    1. 对每种混合物进行目视观察，判断其是否澄清透明（微乳，稳定）、轻微浑浊或呈蓝白色（纳米乳，可能稳定）、乳白色或发生相分离（不稳定）。
    2. 在相图上使用不同标记或颜色记录实验结果。将测试数据绘制在相图上，针对每种Smix比例标出所有测试的组成点，并标记出形成稳定乳剂/微乳剂的点。这些稳定混合物聚集的区域即为乳化区域。
    3. 确定稳定乳化区域。稳定乳化区域是指在相图中大多数配方能迅速形成澄清或略带蓝白色的乳剂，并在长时间内保持稳定（无相分离）的区域。该区域显示了特定Smix条件下最佳的油:Smix:水比例。通常，该区域越大，表明该Smix比例形成乳剂的能力越强。
    4. 比较不同Smix的相图。在绘制出不同Smix比例的相图后，比较各乳化区域的大小与形状。通常优先选择具有最大稳定区域的Smix比例，但也需同时考虑液滴粒径、药物溶解度及体系稳定性等因素。

3. 自乳化药物递送系统（SEDDS）的制备

  1. 制备含有表面活性剂与助表面活性剂混合物浓度在30%至60%之间的配方。在此范围内，每种相图制备四种配方。
  2. 将25 mg药物加入100 mg油相中。使用涡旋混合器充分混合油相与药物。
  3. 根据步骤2.3–2.5中的分析结果，向油-药物混合物中加入适量的Smix，持续10分钟。通过均质处理充分混合。
  4. 在全部八种配方（F1、F2、F3、F4、F5、F6、F7、F8）中保持油相含量不变。使每种配方中的Smix用量各不相同。

4. 物理表征

  1. 热力学研究
    1. 将各配方以 6,037 × g 离心 15 分钟。取上清液，并仅选择无相分离现象的配方进行冻融应激试验。
    2. 将选定的配方进行三轮冻融循环，温度分别为 40 °C、室温和 20 °C。每轮冻融循环在各温度下保持 48 小时。
  2. 自乳化时间的测定
    1. 准备溶出装置 II（USP）。向每个溶出杯中加入 500 mL 蒸馏水。以 50 rpm 的速度开始搅拌，并将温度维持在 37 ± 2 °C。
    2. 向装置中加入 100 µL 配方样品，观察乳剂形成所需时间。该观察时间即为自乳化时间。
  3. 稀释耐受性
    1. 将每种配方分别按 1,000:1、100:1 和 50:1 的比例与水、pH 1.20 的酸性缓冲液和 pH 6.80 的磷酸盐缓冲液混合。对每种配方进行肉眼观察。
    2. 剔除所有出现乳剂破裂的配方。
  4. 浊点测定
    1. 取 1 mL 各种配方与 200 mL 水混合。将混合物置于水浴中，温度从 0 °C 缓慢升至 75 °C。
    2. 观察混合物的浑浊情况，并记录其开始变浑浊时的温度。对稳定的制剂重复测试三次以获得准确结果。浊点是指原本澄清的乳剂开始变浑浊时的温度。
  5. 液滴粒径与泽塔电位分析
    1. 将选定的配方用水稀释 100 倍。使用超声均质器充分混匀稀释后的配方，时间不少于 1 分钟。
    2. 按照20所述方法分析泽塔电位和粒径分布。
    3. 取 0.1 mL 新鲜制备的乳剂置于 25 mL 玻璃烧杯中，加入 9.9 mL 蒸馏水稀释。从该稀释液中取 2.5 mL 转移至 3 mL 石英比色皿中。
    4. 点击 DTS 桌面图标启动软件。将制备好的样品转移至 3 mL 石英比色皿中，确认无气泡残留。
    5. 打开仪器盖板，将比色皿正确放入仪器内，确保比色皿方向与光束路径一致。点击 Measurement 图标开始测量。
    6. 取出比色皿，回收样品或按规定妥善处理。将数据以 PDF 格式保存至个人文件夹以供后续使用。
  6. 形态学研究
    1. 使用去离子水将样品配方稀释 50 倍，制备成分散良好的样品。
    2. 将稀释后的样品在载玻片上涂布成薄层，调整样品位置以形成均匀的微薄膜层。
    3. 通过冷冻干燥对薄膜进行脱水处理。将薄膜置于冷冻机中，采用超低温（通常为 -40 °C 至 -80 °C）冷冻干燥法对载玻片进行干燥。
    4. 使用扫描电子显微镜（SEM；31,653×）对冷冻干燥后的样品进行表面形态学分析。
  7. 傅里叶变换红外光谱（FT-IR）研究
    1. 以环境空气为背景，设定仪器的波数范围为 4,000 cm−1 至 400 cm−1，分辨率为 1 cm−1。参见21。
    2. 分别记录纯药物和优化配方的光谱图。将样品置于采样区域，设置扫描次数为 16 次，分辨率 4，压力值 80，压杆使用平头探针。
    3. 确认“自动递增”选项保持在“空白”状态，以便光谱图自动保存至指定文件夹。
    4. 点击 Sample 按钮开始样品测量。选择“Sample”后因无等待时间，务必提前准备好样品并压紧压力夹。逐一单独分析所有样品。
  8. 体外 药物释放
    1. 在预热至 37 ± 2 °C 的 50 mM pH 7.4 磷酸盐缓冲液中，分别配制纯药物（0.17 mg/mL）、F2 和 F5（0.1 w/v）的储备溶液。
    2. 取 1.0 mL 纯药物储备液和 1 mL 各配方分别装入透析袋中。将各透析袋置于 25 mL 磷酸盐缓冲液中，在 37 ± 2 °C 下以 300 rpm 进行透析，使用恒温混匀仪操作。
    3. 在 0 h、1 h、2 h、3 h、4 h、5 h 和 6 h 时间点分别取 0.1 mL 透析介质样品，并立即补充等体积的 50 mM pH 7.4 磷酸盐缓冲液。
    4. 采用荧光光谱法测定纯药物含量，激发波长为 335 nm，发射波长为 420 nm，经背景校正后计算药物浓度。

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结果

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溶解度研究与拟三元相图
原料药在所选组分中的溶解度在硅油中最高，为 85 mg/mL，其次为 Tween 80（70 mg/mL）、PG（50 mg/mL）和 PEG（30 mg/mL）。所绘制的拟三元相图显示，表面活性剂与助表面活性剂的比例（Smix）保持恒定。图中表明，当 PG/PEG 600 与 T-80 以 1:6 的比例组成体系时，能够形成较大的可乳化区域，适用于硅油的乳化。图 1 和 图 2 显示，随着表面活性剂混合物比例的增加，可乳化区域也随之扩大。研究发现，药物的加入对自乳化区域的影响可忽略不计。

自微乳化药物递送系统（SEDDS）的制备
本研究共开发了八种配方，分别标记为 F1 至 F8。每种配方的具体组成详见表 1。所有配方均进行了物理表征测试。在完成这些测试后，选择物理性质最优的配方进行进一步...

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讨论

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大约 40% 的新化学实体在水中溶解度较差，导致口服生物利用度降低22。这一难题严重阻碍了许多潜在治疗化合物的临床应用。它是一种属于 BCS IV 类的广谱合成氟喹诺酮类抗生素，是具有此类溶解度问题药物的典型代表3。为克服这些溶解度难题，研究人员将其作为一种新方法加以应用5。它是由天然和合成油脂、非离子型表面活性剂或亲水性溶剂，以及共溶剂/表面活性剂混合物组成的均相体系，在提高药物溶解度方面表现出高效性。这类基于脂质的制剂（如 SEDDS）在与胃肠液混合后，可在胃部自然蠕动的促进下形成细小的油包水乳剂23。

通过溶解度实验确定了油相、表面活性剂和助表面活性剂的最佳组合，以实现最高的药物载量。环丙沙星在硅油、Tween 80、丙二醇（PG）和聚乙二醇（PEG）中表现出最高的溶解度。该体系的拟三元相图显示，当PG/PEG 600与Tween 80以1:6的比例混合时，可形成广泛的乳化区域。已有多个...

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披露

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作者无任何利益冲突需要披露。

致谢

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资金声明：本工作由沙特阿拉伯利雅得国王大学资助的持续研究资助计划（ORF-2025-966）提供资金支持。

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材料

本文使用的材料清单
姓名公司目录编号评论
环丙沙星Feroze-Son Pharma (Nowshera 24,110, 巴基斯坦NA标准药物
肉豆蔻醇油Dow Chemical Ltd, 曼谷 10,110, 泰国NA
油酸油、硅油、橄榄油、蓖麻油和葵花籽油 Gaziantep (Gunedogu Anadolu 34,810, 土耳其)NA油相
聚乙二醇氧化物 200Sigma Aldrich (圣路易斯, 密苏里州 63,101, 美国8.17001助表面活性剂
聚乙二醇氧化物 400Sigma Aldrich (圣路易斯, 密苏里州 63,101, 美国182028助表面活性剂
聚乙二醇氧化物 600Ahad International Pharmaceutical, Dera Ismail Khan, 29,050, 巴基斯坦NA助表面活性剂
聚乙二醇 (PG)Sigma Aldrich (圣路易斯, 密苏里州 63,101, 美国1546401助表面活性剂
吐温 20Sigma Aldrich (圣路易斯, 密苏里州 63,101, 美国11332465001
吐温 80Sigma Aldrich (圣路易斯, 密苏里州 63,101, 美国P8074表面活性剂

参考文献

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