设计与开发自乳化药物递送系统以提高环丙沙星的溶解度和生物利用度

摘要

本研究介绍并描述了环丙沙星自乳化给药系统的配方。

摘要

环丙沙星是一种强效的氟喹诺酮类抗生素，用于治疗多种细菌感染。该药物水溶性较低，口服生物利用度有限。为克服这些局限性，本研究致力于开发一种环丙沙星的自乳化给药系统（SEDDS），旨在提高其溶解度和生物利用度。根据溶解度研究结果，筛选硅油、吐温80、丙二醇（PG）和聚乙二醇（PEG）作为该系统的核心组分。SEDDS处方的优化基于伪三元相图，以确定有效的自乳化区域，并明确表面活性剂与助表面活性剂的最佳比例。对SEDDS处方的评价包括乳滴粒径和zeta电位测定，以及傅里叶变换红外光谱（FT-IR）分析，证实了药物与辅料之间的相容性及药物的成功包载。F2和F5处方的乳滴粒径分别为320 nm和202 nm，对应的zeta电位分别为-11.4 mV和-13.38 mV，表明系统具有良好的稳定性。释放实验显示，药物初期释放迅速，F5在前2小时内释放了88.2%，随后进入缓释阶段，5小时后累计释放达93.1%。当前的处方显著提高了药物的溶解度和生物利用度。

引言

环丙沙星是一种含氟喹诺酮类药物，由于在其萘啶环结构的6号位上含有一个氟原子，因此对革兰阴性菌和革兰阳性菌均具有显著的抗菌活性。这一结构修饰增强了其抗菌谱^1,2。作为一种合成的氟喹诺酮类抗生素，环丙沙星的作用靶点是细菌DNA旋转酶或拓扑异构酶II，因此可用于有效治疗多种细菌感染。尽管该药具有广谱抗菌效果且总体安全性良好，但其水溶性低和口服生物利用度差的问题限制了其临床应用^3,4。

为解决这些问题，已采用自乳化药物递送系统（SEDDS）。该系统由天然与合成油脂、非离子型表面活性剂以及共溶剂/表面活性剂混合组成，可显著提高药物的溶解度^5,6,7。这些系统在接触胃肠液后，借助胃肠蠕动，可自发形成细小的油包水（O/W）乳剂或微乳。该机制不仅能提高药物的溶解度，还可促进药物通过肠淋巴途径吸收，从而避开肝脏首过代谢，提高生物利用度^8,9。

方案

注意：本研究中所用试剂与设备的详细信息列于材料表中。

1. 溶解度研究

1. 量取并混合过量药物（环丙沙星）与以下选定的油相组合：油酸油（2 mL）、橄榄油（2 mL）、蓖麻油（2 mL）、葵花籽油（2 mL）、Mygliol油（2 mL）、表面活性剂如T-80（2 mL）、T-20（2 mL），以及包括丙二醇（PG，2 mL）、聚乙二醇200（PEG200，2 mL）、聚乙二醇400（PEG400，2 mL）和聚乙二醇600（PEG600，2 mL）在内的助表面活性剂。
2. 使用涡旋混合器充分混匀混合物。将混合样品置于恒温条件下（25 ± 2 °C）在恒温混匀仪中孵育。
3. 在预设的时间点（2 h、6 h、12 h、18 h 和 24 h）观察样品，以确定达到平衡溶解度的时间。
4. 在室温下以16,770 × g 离心15分钟，使未溶解的颗粒与上清液分离。通过0.22 µm膜过滤器过滤上清液，以去除任何残留的微粒物质。
5. 使用紫外-可见分光光度计在277 nm波长下测定样品中的药物浓度。分析前将样品与甲醇按50:50比例混合，以避免油相对吸光度读数的干扰。

2. 伪三元相图的构建

1. ....

结果

溶解度研究与拟三元相图
原料药在所选组分中的溶解度以在硅油中最高，为 85 mg/mL，其次为 Tween 80 中 70 mg/mL，PG 中 50 mg/mL，PEG 中 30 mg/mL。所绘制的拟三元相图显示，表面活性剂与助表面活性剂（Smix）的比例保持恒定。在该相图中，由 PG/PEG 600 与 T-80 按 1:6 比例组成的体系表现出较大的能够乳化硅油的区域。图 1 和 图 2 显示，随着表面活性剂混合物比例的增加，可乳化区域面积也随之扩大。研究发现，药物的加入对自乳化区域的影响可忽略不计。

自微乳化药物递送系统（SEDDS）的制备
本研究共开发了八种配方，分别标记为 F1 至 F8。每种配方的具体组成详见表1。所有配方均进行了物理表征测试。在完成这些测试后，选择物理性质最优的配方进行进一步研究。.......

讨论

大约 40% 的新化学实体在水中溶解度较差，导致口服生物利用度降低²²。这一难题严重阻碍了许多潜在治疗化合物的临床应用。它是一种属于 BCS IV 类的广谱合成氟喹诺酮类抗生素，是具有此类溶解度问题药物的典型代表³。为克服这些溶解度难题，研究人员将其作为一种新方法加以应用⁵。它是由天然和合成油脂、非离子型表面活性剂或亲水性溶剂，以及共溶剂/表面活性剂混合物组成的均相体系，在提高药物溶解度方面表现出高效性。这类基于脂质的制剂（如 SEDDS）在与胃肠液混合后，可在胃部自然蠕动的促进下形成细小的油包水乳剂²³。

通过溶解度实验确定了油相、表面活性剂和助表面活性剂的最佳组合，以实现最高的药物载量。环丙沙星在硅油、Tween 80、丙二醇（PG）和聚乙二醇（PEG）中表现出最高的溶解度。该体系的拟三元相图显示，当PG/PEG 600与Tween 80以1:6的比例混合时，可形成广泛的乳化区域。已有多个.......

材料

本文使用的材料清单

姓名	公司	目录编号	评论
环丙沙星	Feroze-Son Pharma (Nowshera 24,110, 巴基斯坦	NA	标准药物
肉豆蔻醇油	Dow Chemical Ltd, 曼谷 10,110, 泰国	NA
油酸油、硅油、橄榄油、蓖麻油和葵花籽油	Gaziantep (Gunedogu Anadolu 34,810, 土耳其)	NA	油相
聚乙二醇氧化物 200	Sigma Aldrich (圣路易斯, 密苏里州 63,101, 美国	8.17001	助表面活性剂
聚乙二醇氧化物 400	Sigma Aldrich (圣路易斯, 密苏里州 63,101, 美国	182028	助表面活性剂
聚乙二醇氧化物 600	Ahad International Pharmaceutical, Dera Ismail Khan, 29,050, 巴基斯坦	NA	助表面活性剂
聚乙二醇 (PG)	Sigma Aldrich (圣路易斯, 密苏里州 63,101, 美国	1546401	助表面活性剂
吐温 20	Sigma Aldrich (圣路易斯, 密苏里州 63,101, 美国	11332465001
吐温 80	Sigma Aldrich (圣路易斯, 密苏里州 63,101, 美国	P8074	表面活性剂