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Visual Dynamics 3.0 中的新功能

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DOI：

10.3791/66964

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2024年8月9日

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1Bioinformatics and Medicinal Chemistry Laboratory (LABIOQUIM), Oswaldo Cruz Rondônia Foundation, 2National Institute of Epidemiology in the Western Amazon - EPIAMO, 3Postgraduate Program in Experimental Biology, Federal University of Rondônia (UNIR), 4Doctoral Program in Sciences - IOC/Fiocruz Rondônia Cooperation: Computational Biology and Systems (BCS)

本文内容

摘要

Visual Dynamics 是一个开源工具，可利用 Gromacs 加速分子动力学模拟的实现与学习。本方案将指导您轻松完成使用 ACPYPE 准备的蛋白质-配体模拟，并介绍适用于其他模拟模型的一般步骤。

摘要

视觉动力学（Visual Dynamics，VD）是一种网络工具，旨在促进在Gromacs中执行的分子动力学（Molecular Dynamics，MD）的使用与应用，使不具备计算背景的用户也能运行短时间模拟，用于验证、演示和教学目的。诚然，量子方法具有最高的准确性，但目前尚无计算能力可实现分子动力学所能完成的实验规模。本文所描述的工具在过去几年中持续得到改进。本实验方案将介绍在VD中运行模拟所需的操作步骤，包括使用ACPYPE预先准备好的蛋白质-配体复合物，以及对其他可用模拟模型的一些通用指导。在详细示例中，将采用恶性疟原虫FK506结合蛋白与抑制剂D5形成的复合物（PDB ID：4mgv）作为研究对象，并提供所有相关文件。请注意，本方案将列出实现所示结果所需的所有具体选项，但这些选项并非唯一可用的选择。

引言

根据国际纯粹与应用化学联合会（IUPAC）的定义，分子动力学（MD）是一种模拟方法，其通过牛顿运动定律计算分子中原子的运动，或固体、液体和气体中原子或分子个体的运动。模拟原子运动所需的原子间作用力通常通过分子力学中的力场来计算1。该方法可应用于任何旨在从分子甚至原子尺度获取信息的现象2。

分子动力学（MD）是生物信息学，特别是结构生物信息学中采用的技术之一。利用该技术，可以获得生物分子结构的动力学和热力学特性，例如大分子稳定性、别构位点的识别、酶活性机制的阐明、分子识别以及与小分子形成复合物的性质、蛋白质之间的相互作用、蛋白质折叠及其水合状态3。此外，MD 可用于广泛的研究，包括分子设计（在药物设计中广泛应用）以及结构的确定与优化（如 X 射线、核磁共振和蛋白质建模）3。在非量子模拟中，MD 最终获得的结果是最丰富且最完整的4。由于采用了多项重要近似，经典分子动力学的计算效率远高于对生物分子系统物理过程进行全面考虑时的预期，其中通常忽略量子动力学效应3。然而，实施一次分子动力学实验并非易事5。它要求研究者具备计算方面的知识，尤其是 Linux 终端的使用能力，因为大多数结构生物信息学软件均基于该平台开发。即使具备这些基础知识，学习 Gromacs 命令和参数化过程仍面临较高的学习门槛。

自1977年首次应用于生物学以来6，由于计算处理能力的提升和编码技术的进步，该领域已取得长足发展。二十多年前，首批专为生物学问题设计的分子动力学（MD）软件问世，包括Gromacs7、AMBER8和NAMD9。

自其最初版本发布以来，这些软件至今仍是使用最广泛且被引用最多的工具。然而，它们仍然存在相同的常见实施难题，困扰着那些不具备计算机专业背景的研究人员5。 部分软件安装和配置步骤复杂，有时需要深入了解其运行所依赖的硬件才能充分发挥性能，且技术文档高度偏向计算机专业术语。因此，亟需一种比命令行和繁多参数更简便的交互方式。

界面在需要执行的逻辑过程与人类之间起到中介作用10。随着计算资源的不断进步，软件执行方式的范式也在持续演变。最初的数字范式是命令行界面（CLI），随后发展为广为人知的图形用户界面（GUI）11。按照这一演化规律，万维网（World Wide Web，简称 WEB）所产生的界面被视为 GUI 的进一步发展11。目前这三种范式并存，具体采用哪种取决于开发人员。CLI 应用程序在操作系统控制台中使用文本命令；GUI 应用程序也称为图形桌面程序，采用由窗口、按钮及其他组件构成的图形界面，针对特定操作系统进行预编程。与 CLI 的主要区别在于，GUI 在人机交互中引入了鼠标作为额外的操作工具12。尽管 WEB 应用程序常被误认为 GUI，但其开发更为复杂，同时具有更高的灵活性，并且在操作上远比其他两者更为敏捷。此外，WEB 应用程序仅依赖于一种名为浏览器的解释型软件，使得客户端应用程序能够通过网络与服务器通信，且不受操作系统的限制13。

结构生物信息学软件最常使用命令行界面（CLI）和图形用户界面（GUI）两种范式。采用命令行界面的经典软件示例包括用于同源建模的 Modeller14、用于分子对接的 Autodock15，以及用于分子动力学模拟的 Gromacs16。采用图形用户界面的软件示例包括 SwissPDBviewer17、Pymol18、VMD19、UCSF Chimera20、Autodock Tools15、PyRx21、Biovia22、Maestro23 和 Moe24 等。

随着超文本标记语言第5版（HTML5）25、层叠样式表（CSS）26 和 JavaScript27 等技术的出现，许多结构生物信息学应用得以迁移至网络平台，从而变得更加易于访问。用于相似性建模的网络服务器示例包括 MODWEB28（其后端使用 Modeller14）和 SwissModel29。用于分子对接的网络应用服务器示例则有 HADDOCK30、SwissDock31、ClusPro32、DockThor33 等。

尽管结构分析、建模和分子对接方法已从命令行界面（CLI）范式发展到图形用户界面（GUI），并最终发展到网络平台（WEB），但分子动力学（MD）模拟目前仍主要依赖于命令行执行（CLI 类型）。近年来已出现一些良好的尝试以改善这一现状。例如，在现有软件中开发插件，如 VMD 中的 QwikMD 插件34、PyMOL 中的 GROMACS 插件，以及 UCSF Chimera 中的分子动力学模拟功能20；一些新的、更易用的命令行应用程序，如 ASGARD35、Gmx_qk36 和 CHAPERONg37；以及一个功能强大的网络平台 BioBB-Wfs38。 尽管这些插件和应用程序的使用代表了进步，但对于大多数缺乏经验的研究人员而言，其实施仍然具有挑战性。常见的困难包括分子动力学软件的安装与配置问题，这些问题常常会影响模拟的完整执行5。

2022年，由Fiocruz Rondônia的生物信息学与药物化学实验室开发的基于网络的计算模拟软件Visual Dynamics正式发布39。该软件的初始版本采用Python和Flask构建，仅支持游离蛋白（脱辅酶）系统的2纳秒模拟。随后，软件得到改进，增加了自动化模拟功能，并可使用PRODRG40准备配体进行模拟。

VD 的设计旨在帮助结构生物物理学、生物技术及相关领域的所有研究人员，特别是那些在计算知识方面存在局限的研究人员；该工具允许这些研究人员在任何操作系统上进行分子动力学（MD）模拟相关的假设检验，而无需访问高性能计算机（HPC）。本工作的目的是介绍 Visual Dynamics 3.0 版本的新功能，同时提供该工具的更新版使用规程，指出未来需要解决的局限性，并展示截至目前的使用统计情况（图 1）。

方案

1. 软件访问与新用户注册

  1. 访问 Visual Dynamics (VD) 网页。点击右上角的 +Register 图标以创建账户。注册后即可使用该软件。
    注意：仅限使用机构邮箱地址注册。用户将在注册获批后收到电子邮件通知。
  2. 点击右上角的 Login 进入系统登录界面。填写用户名/邮箱和密码字段，然后点击 Log in。登录后，用户将可访问其仿真提交区域，还可查看 VD 的使用教程和使用统计信息。

2. 脱辅酶模拟提交

  1. 在左侧边栏中点击新建模拟。在出现的页面中，点击按钮APO，该按钮对应脱辅酶（apoenzyme）。
  2. 上传游离蛋白文件 4mvg.pdb。选择AMBER94 力场（或任何其他合适选项）。
    注意：4mvg.pdb 文件可从补充文件 1获取，或直接从蛋白质数据库（Protein Data Bank, PDB）下载。
  3. 选择TIP3P 水模型，选择立方盒子，并设置蛋白与盒子边缘之间的距离为0.5 nm。
    注意：所选选项仅为建议，VD 中所有其他选项均可正常运行。
  4. 勾选在我们的服务器上运行选项，以使用提交的文件和参数执行模拟。点击“运行模拟”后，用户将在屏幕上看到模拟步骤的进展过程，并在模拟完成后收到关于模拟状态的电子邮件通知。

3. 提交使用 ACPYPE 准备的酶与配体复合物的模拟

  1. 使用 UCSF Chimera20，打开 蛋白-配体复合物 4mgv.pdb41，在“选择”菜单中点击 残基，并将代码设置为 D5I。然后在“文件”菜单中点击 保存 PDB，选择 仅保存选定原子，将文件名设为 ligand.pdb，点击 保存。
  2. 将上一步生成的文件 ligand.pdb 提交至 Bio2Byte ACPYPE 服务器42，从输出文件中获取 ligand_NEW.itp 和 ligand_NEW.pdb，这两个文件将在本实验中使用。
    注意：ligand_NEW.itp 和 ligand_NEW.pdb 文件也可从 补充文件 2 和 补充文件 3 中获取。
  3. 在左侧边栏点击 新建模拟，然后点击按钮 蛋白 + 配体（已在 ACPYPE 中准备）。
  4. 上传游离蛋白文件 4mvg.pdb。选择在 ACPYPE 中准备好的 配体文件：ligand_NEW.itp 和 ligand_NEW.pdb。选择 AMBER94 力场。
  5. 选择 TIP3P 水模型。选择 立方体盒子。设置蛋白与盒子边缘之间的距离为 0.5 nm。所选选项仅为建议，VD 中所有其他选项同样适用。
  6. 勾选 在我们的服务器上运行 选项，以使用提交的文件和参数执行模拟。点击“运行模拟”后，用户将在屏幕上看到模拟步骤的进展，并在模拟完成后收到关于模拟状态的电子邮件通知。

4. 访问模拟结果

  1. 单击左侧边栏中的 我的模拟。
  2. 单击 下载 MDP 文件，以将平台使用的模拟配置文件下载到用户的计算机。
  3. 按以下说明下载模拟元素：
    1. 单击 命令，以将平台执行的命令列表下载到用户的计算机。
    2. 单击 GROMACS 日志，以将包含按顺序排列的 .gmx 命令输出的日志文件下载到用户的计算机。
    3. 单击 结果，以将 .gmx 命令生成的文件（例如 _npt.gro、_pr.edr、_pr.tpr、_pr_PBC.gro 和 pr_PBC.xtc）下载到用户的计算机。
    4. 单击 图形图表，以将用于分析每个模拟步骤的图像和 .xvg 格式的图表下载到用户的计算机。

结果

VD 提供完全自主的模拟运行，无需用户干预或用户提供的计算资源。提交模拟运行后，用户可离开并关闭其设备，模拟将继续执行。此外，用户可通过任何设备（无论是笔记本电脑还是移动设备）访问结果。

以通过网页界面以自动化模式使用VD为例，测试了利用ACPYPE制备的蛋白-配体复合物，该复合物基于Plasmodium vivax的FK506结合蛋白与抑制剂D5形成的复合结构（PDB编号：4mgv）41。样品制备遵循所述实验流程，分析结果如图2A-D所示。

图 2A 表示初始蛋白质结构与其在 5 ns 模拟过程中的均方根偏差（RMSD）（系统中已固定）。在整个模拟过程中，蛋白质骨架的 RMSD 始终低于 2.5 Å。图 2B 显示了回转半径（Rg），用于描述蛋白质在 5 ns 模拟过程中的紧密程度。该图展示了在 x、y 和 z 三个坐标方向上的 Rg 以及总体值。图 2C 展示了均方根涨落（RMSF），表示在 5 ns 模拟过程中蛋白质结构中每个氨基酸的平均涨落距离。图 2D 描绘了采用最速下降法进行能量最小化过程中系统的能量变化（单位：kJ/mol）。从该图中可以看出，系统趋于稳定，最大作用力小于 1000 kJ/mol/nm。

另一种使用场景是用户希望在已安装 Gromacs 的自有服务器上运行该程序。本实验方案未涵盖这种使用方式，因其需要具备一定水平的 Linux 终端和命令行应用程序知识。该方法将 VD 用作可修改的 Gromacs 命令生成器，所生成的命令在执行时可达到与 VD 相同的结果。用户可下载 MDP 文件以及包含生成命令的文件（图 3A）。所有内容在 VD 中均可获取。当用户在 Linux 终端中执行这些命令后，将获得如 图 3B 所示的结果。

分析仪表板；用户数据；图表；地图；设备；操作系统；城市使用情况；参与度；浏览量分析。
图 1：使用 VD 生成命令脚本。（A）选择命令列表下载选项时，在 VD 中生成的命令列表。（B）执行命令后的输出示例。只需复制、粘贴并在本地 Linux 命令行中运行即可。请点击此处查看此图的放大版本。

分子动力学分析图表；RMSD 曲线图、回转半径图、RMS 波动图、GROMACS 能量图
图 2：Visual Dynamics 的访问与使用统计。 来自全球 63 个国家的超过 4,000 个独立 IP 用户已访问过 VD。 请点击此处查看此图的高清版本。

编程脚本与命令行界面分析；用于数据处理的代码与命令显示。
图3：自动VD分析相关输出图表示例。 （A）5 ns过程中的均方根偏差（RMSD）。 （B）5 ns过程中的回转半径（Rg）。 （C）5 ns过程中的均方根涨落（RMSF）。RMSF图的x轴表示酶中氨基酸的数量，成像软件输出具有最小尺寸。若蛋白质更大，x轴将相应增加。 （D）能量最小化过程中的能量变化。当过程达到适当值时，能量变化终止。 请点击此处查看此图的放大版本。

补充图1：Visual Dynamics 用于设置新模拟的简化流程图。 请点击此处下载该文件。

补充图2：Visual Dynamics 用于管理排队仿真执行过程的简化流程图。 请点击此处下载该文件。

补充文件 1：蛋白质 pdb 文件。 请点击此处下载该文件。

补充文件 2：配体 itp 文件。 请点击此处下载该文件。

补充文件 3：配体 pdb 文件。 请点击此处下载该文件。

讨论

实现流程自动化并不容易，但相比从头开始重新编程一个系统，其难度也相对较低。目前，Gromacs 是最流行的分子模拟软件，并且不断得到更新。该软件最初由格罗宁根大学生物物理化学系开发，现由斯德哥尔摩大学生命科学实验室维护43。

对于任何新用户而言，学习模拟技术都是一段漫长的过程。虚拟动力学（VD）作为一种替代方法，可促进这一学习过程，并在投入资源进行长时间模拟之前验证实验的可行性。用户可运行5 ns的模拟，从而评估进一步延长模拟时间的价值。

通过 Linux 提供并允许管理其终端的方式，才能实现对 Gromacs 命令的自动串联和参数传递。VD 能够实现完全自动化的一个主要特性如图 3B所示。在手动操作中，用户必须在执行开始时进行交互，以选择需要分析的组16。在此情况下，默认选择了第 4 组（Backbone）。为了跳过此步骤并实现用户交互的自动化，系统会在后台将命令 echo "4 4" 与命令行中的一个称为管道（|）的串联工具一起传递给 .gmx 命令。这对于希望开发类似于 VD 工具的程序员非常有用，可实现自动化以及用户交互行为的模拟。

目前，VD 在 WEB 服务器上运行的模拟时长限制为 5 ns。在之前的版本中，该限制仅为 2 ns39。如果需要更长的模拟时间，建议下载脚本和 MDP 文件，在用户本地安装了 Gromacs 的机器上执行。中和体系和忽略氢原子这两个选项始终处于启用状态，无法禁用；同样，“使用双精度”选项始终处于禁用状态。这些选项的显示是为了告知用户，出于性能考虑，其设置是固定的。当前版本不支持使用 OPLS 或 CHARMM 力场准备的配体进行模拟。此限制 purely technical and temporary。

从结构上看，VD 包含两个部分：一个 Web 前端，即用户所看到的应用程序；以及一个服务器后端，负责执行分子动力学模拟（MD）的设置和运行等核心计算任务。Web 前端是一个简单的界面，包含用于收集用户操作意图的表单，用户可通过选项选择、开关控件和文件选择器进行输入；其流程图在此暂不展示，因为本实验方案中已逐步描述了相关操作步骤。

服务器后端由两项服务组成：一项用于管理和设置 MD，另一项用于同时管理和运行 MD。补充图 1 展示了设置 MD 的流程，补充图 2 展示了执行队列应用程序的流程。

除了 Visual Dynamics 之外，还有其他一些可用于运行分子动力学（MD）的自动化/网络工具，每种工具都有其各自的优缺点。ASGARD35、Gmx_qk36 和 CHAPERONg37 是促进 GROMACS14 使用的优秀工具，但它们仍是命令行界面（CLI）应用程序，要求用户具备一定的 shell 使用知识。BioBB-Wfs38 是与 VD39 最为相似的应用程序 ，它还提供了许多 VD 所不具备的功能，因为它基于 BioBB44 构建，而 BioBB 是一个封装了多种流行分子动力学工具的库。然而，对于初学者而言，其界面可能略显复杂。与 VD 相比，其操作流程也更为复杂。经过多个步骤后，系统会生成一种称为通用工作流语言（Common Workflow Language, CWL）的通用组件，用于在高性能计算集群（HPC）上执行。但用户需要能够访问这些服务器，而这类资源通常并非免费提供。

当前 VD 的公共实例已安装 Gromacs 以使用处理器，但也可按照说明安装以使用机器的图形处理器（GPU），这将显著提升模拟性能45。此外，VD 生成的命令脚本对 GPU 透明，意味着该脚本可在配备 GPU 的机器上直接执行，无需修改任何命令内容。

目前，VD 是向刚接触分子动力学（MD）的人介绍该技术的优秀工具，但其可能更适用于熟悉 MD 和 GROMACS 的用户。VD 可用于模拟课程中，当教师需要一种无需安装或参数配置即可快速执行练习的方法时尤为适用。此外，VD 还可用于验证模拟的可行性；若模拟能成功运行 5 纳秒（ns），则有理由基于 VD 生成的文件进一步扩展模拟。总体而言，该团队正致力于集成更多自动化分析功能，例如氢键分析和分子力学泊松-玻尔兹曼表面积（MMPBSA）结合能计算，同时持续改进软件的易用性。

披露

作者无任何利益冲突需要披露。

致谢

本工作得到了奥斯瓦尔多·克鲁兹基金会（Fiocruz）、卫生科学技术发展基金会（Fiotec）、西部亚马逊流行病学国家科学与技术研究所（INCT-EpiAmO）、朗多尼亚州科学技术发展与研究支持基金会（FAPERO）、高等级人才培养协调办公室（CAPES）以及国家科学技术发展理事会（CNPq）的支持。

材料

本文使用的材料清单
姓名公司目录编号评论
ACPYPE 服务器Bio2Byte可访问 https://www.bio2byte.be/acpype/ 获取
GRACE 软件魏茨曼科学研究所等离子体实验室可访问 https://plasma-gate.weizmann.ac.il/Grace/ 获取
GROMACS 软件GROMACS 团队安装说明见 https://manual.gromacs.org/current/install-guide/index.html
恶性疟原虫 FK506 结合蛋白的结构
与抑制剂 D5
形成的复合物		RCSB 蛋白质数据库可访问 https://www.rcsb.org/structure/4mgv
已包含与大分子结合的配体。

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