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基于网络药理学及慢性束缚应激诱导抑郁大鼠模型验证强志方的抗抑郁作用机制

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DOI：

10.3791/68198

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2025年6月6日

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1College of Traditional Chinese Medicine, Shandong University of Traditional Chinese Medicine, 2Innovation Research Institute of Traditional Chinese Medicine, Shandong University of Traditional Chinese Medicine, 3Office of Shandong College of Traditional Chinese Medicine

* These authors contributed equally

本文内容

摘要

本研究在慢性束缚应激诱导的抑郁大鼠模型中评估了强志方的抗抑郁作用，并通过网络药理学和分子对接分析阐明了其对HIF-1和JAK-STAT通路的调控作用。

摘要

抑郁症是一种复杂的神经精神疾病，治疗上存在显著挑战。强志方（QZF）是中药复方制剂，在治疗抑郁症方面显示出潜在的临床疗效。然而，QZF的作用机制和活性成分尚未完全阐明。本研究的主要目的是通过整合网络药理学预测与实验验证，阐明QZF缓解抑郁症的有效活性成分及其潜在的分子作用机制。

我们采用慢性束缚应激（CRS）大鼠模型，并通过开放旷场实验（OFT）、蔗糖偏好实验（SPT）和强迫游泳实验（FST）等行为学测试评估芪蛭方（QZF）对抑郁的治疗作用。在行为学指标方面，与模型组相比，QZF组大鼠的体质量显著增加、蔗糖偏好率显著升高、中心区域停留时间显著延长（P < 0.01，P < 0.01，P < 0.01），且强迫游泳实验中的不动时间显著缩短（P < 0.001）。网络药理学与分子对接研究表明，QZF可能通过调控HIF-1和JAK-STAT信号通路发挥抗抑郁作用，其关键靶基因包括AKT1、IL-6、MTOR和TP53，这些基因参与炎症反应、神经保护及细胞凋亡过程。综上所述，本研究为中药复方在抑郁症综合治疗中的现代化与开发提供了新的科学依据。

引言

抑郁症是一种普遍存在的全球性健康问题，其特征为持续的情绪低落、兴趣和愉悦感减退，以及认知和神经功能损害1。根据世界卫生组织的报告，全球约有3.8亿人受抑郁症影响，且这一数字预计将持续上升2。作为一种复杂的多因素精神障碍，抑郁症严重影响患者的生活质量，并给社会带来巨大的经济和医疗负担，具有高发病率、高复发率和高致残率的特点3。

抑郁症的病因复杂，其确切机制尚未完全阐明。随着该领域研究的进展，神经炎症、氧化应激和细胞凋亡等因素受到广泛关注。研究表明，与健康个体相比，抑郁症患者体内促炎性细胞因子如TNF和白细胞介素-1β的水平升高，且在患有炎症性疾病的个体中抑郁症的患病率更高4。在氧化应激过程中，有害刺激可导致活性氧（ROS）过度生成，超出机体抗氧化防御能力，造成氧化系统与抗氧化系统之间的失衡，从而引起组织损伤。抑郁症中升高的氧化应激可增强脂质过氧化，加剧细胞基因和蛋白质的损伤，影响神经元功能，并导致神经元变性、凋亡以及可塑性受损5。此外，抑郁症患者在临床表现、生化标志物和脑结构方面观察到的改变均与细胞凋亡相关。影像学研究显示，抑郁症患者海马体积减小并出现萎缩，而神经元凋亡可能在这些变化中起关键作用6。

目前，药物治疗是管理抑郁症的主要方法，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（NRIs）在临床实践中被频繁使用7。然而，这些药物伴随显著的不良反应。除了头痛和失眠等中枢神经系统症状外，大多数抗抑郁药还常见胃肠道副作用，包括恶心和腹泻8,9。一些抗抑郁药还可导致性功能障碍10，严重影响治疗效果，并降低抑郁症患者的用药依从性11。此外，这些药物对部分患者的疗效有限。近期的代谢组学研究表明，个体间肠道微生物群的差异可能影响药物疗效12。因此，开发更安全且更有效的治疗方法仍是抑郁症研究中的关键重点。

传统中药方剂在治疗抑郁症方面已展现出显著潜力，这归因于其多成分、多靶点和多途径协同作用的特点13中医认为，旺盛的阳气对于维持人体生命活力至关重要。因此，丁元庆教授凭借中医诊疗的独特理论和丰富的临床经验提出， "杨宇深退" 是抑郁症的基本发病机制。基于这一理论，他研发了强滞方（QZF），以针对性地干预这一发病机制。14QZF在治疗抑郁症中的临床应用已显示出显著疗效，总有效率达到71.43%15由多种中药材组成，包括 肉桂枝 （桂枝，GZ）， 远志 （远志，YZ） Alpinia oxyphylla Miq. （一只人，YZR） Paeonia lactiflora （白芍，BS）， 川贝母鳞茎 （川贝母，CBM）， Panax ginseng （人参，RS）， Rhodiola rosea L （红景天，HJT），以及 甘草 （甘草，GC）(补充文件 1）。研究表明 远志 富含皂苷，具有神经保护作用16同样地， 肉桂-白芍 药对在缓解疼痛和抑郁方面表现出潜在疗效17此外，人参总皂苷可降低大鼠海马区促炎性细胞因子水平，改善抑郁样行为，并减轻海马神经损伤18甘草主要含有三萜皂苷和黄酮类化合物。甘草总黄酮（LF）可通过改善抑郁行为、调节BDNF/TrkB信号通路以及增强突触可塑性发挥抗抑郁作用。19然而，QZF抗抑郁作用的具体机制仍不明确，这限制了其广泛应用。

因此，本研究旨在建立一种慢性束缚应激（CRS）诱导的抑郁大鼠模型，通过行为学实验验证清志方（QZF）对大鼠抑郁症状的治疗作用，并结合网络药理学与分子对接技术系统评价QZF的抗抑郁作用机制20。通过明确QZF的活性成分及其潜在作用靶点，可精准定位抑郁的核心靶点。我们认为，深入探究QZF的作用机制，不仅可为抑郁症患者提供更安全、更有效的治疗选择，同时也为中医药在抑郁症治疗中的应用提供科学依据。

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方案

所有实验方案均经山东中医药大学动物实验伦理委员会批准（批准号：YYLW2023000327），并符合美国国立卫生研究院发布的《实验动物护理与使用指南》。本实验使用40只健康雄性Wistar大鼠，SPF级，平均体重为(140 ± 10) g（图1）。本方案中使用的所有材料、设备和软件清单见材料表。

1. 大鼠抑郁模型

  1. 动物饲养与分组
    1. 进入饲养室，使用尾部标记仪器对动物进行编号。
    2. 将大鼠单独饲养在笼中，维持温度为21 ± 2 °C 12小时光照/12小时黑暗循环。
    3. 将大鼠在实验室中适应性饲养7天，提供 随意摄取 在每日处理以适应期间，提供食物和水的获取。
    4. 在适应期结束后，测量体重，并进行蔗糖偏好实验（SPT）和开放旷场实验（OFT）。
    5. 根据实验数据将大鼠分为四组，每组10只：对照（CON）组、模型（CRS）组、QZF组和氟西汀（F）组。
  2. 慢性束缚应激（CRS）大鼠模型的建立
    1. 构建大鼠固定装置。选择一根直径和长度适合大鼠体型的透明塑料管21，使大鼠可在其中站立和转身，同时防止其逃出。使用电烙铁打孔器在塑料管侧面和盖子上打孔，以确保适当的空气流通。
    2. 每天经口灌胃给药后1 h，将大鼠（C组除外）轻轻放入固定装置中，确保其处于舒适体位。
    3. 在束缚期间，所有组别的大鼠均禁食禁水。束缚期结束后，统一给予充足的食物和饮水。每日束缚时间固定为6小时（从9:30至15:30），持续28天。

2. 药物干预

  1. 通过灌胃给药：每100 g体重给予1 mL溶液，氟西汀（2.7 mg·kg-1·day-1）和QZF（2 g·kg-1·day-1）22。对照组C和CRS组给予等量生理盐水，以实现单变量对照。
    注：每日给药时间为08:00，与模型建立同步开始，并持续整个28天建模期。

3. 蔗糖偏好实验（SPT）

  1. 实验开始前，将大鼠禁食禁水 24 小时。
  2. 配制 1% 的水溶性蔗糖溶液，并将蔗糖溶液和纯水分别装入实验动物的饮水瓶中用于称重。通过实验前后称量饮水瓶的重量，测定纯水和蔗糖水的消耗量。
  3. 在每只大鼠笼盖的饮水口处，左右两侧各放置一瓶蔗糖溶液和一瓶纯水，供大鼠自由饮用。为避免大鼠偏好某一侧饮水，实验开始 30 分钟后，交换左右两侧饮水瓶的位置。
  4. 实验进行 1 小时后，移除所有饮水瓶，立即称重并记录蔗糖溶液和纯水的消耗量。使用以下公式计算每周蔗糖偏好比率：
    蔗糖偏好值 = figure-protocol-1 × 100%

4. 体重测量

  1. 大鼠进入实验室后每周称重一次，并将称重时间固定在上午7:00。建立该时间表有助于观察体重变化。

5. 开放旷场实验（OFT）

  1. 实验开始前，将大鼠在行为学实验室内适应1小时，并调节旷场箱内的光照，确保光线均匀分布。确认大鼠在追踪软件中清晰可见。
  2. 利用视频追踪与分析系统，将旷场箱（50 cm × 50 cm × 50 cm）底部表面划分为九个面积相等的正方形网格。将靠近箱壁的八个网格定义为周边区域，中央的网格定义为中央区域。
  3. 将大鼠置于旷场箱的中央区域，使用视频追踪系统记录其5分钟内的运动轨迹。
  4. 每只大鼠测试结束后，使用75%乙醇清洁旷场箱，以去除残留气味，避免对下一只大鼠的行为产生干扰。在OFT记录表中填写旷场活动的总移动距离（mm）以及进入中央网格的次数。

6. 强迫游泳实验（FST）

注意：大鼠强迫游泳实验包括一次预实验和一次正式实验。在正式实验前24小时进行预实验，操作步骤相同，使大鼠游泳15分钟。

  1. 实验前至少30分钟将实验动物转运至行为学实验房间，使其适应环境。
  2. 准备一个透明的圆柱形聚甲基丙烯酸甲酯（有机玻璃）水缸（高50 cm，直径20 cm），注入23–25 °C的水。根据动物体重调整水深，确保动物尾部与水缸底部保持一定距离。
  3. 将大鼠缓慢放入水缸中，并在整个实验过程中保持安静。启动摄像机和信号采集系统，观察并记录300秒内大鼠静止漂浮的时间。实验结束后立即将大鼠从水中取出并擦干。
  4. 每次实验后更换水，以避免对下一只大鼠产生影响。

7. 网络药理学预测

  1. QZF 化合物及其潜在靶点的收集
    1. 访问传统中药系统药理学数据库（TCMSP）（https://old.tcmsp-e.com/）23，HERB数据库24，以及TCMID数据库（https://www.bidd.group/TCMID/）。 使用QZF中的八味中药名称，包括GZ、YZ、YZR、BS、CBM、RS、HJT和ZGC，作为关键词检索各味药材的活性成分及其作用靶点。从TCMSP数据库和Swiss靶点预测平台（http://www.swisstargetprediction.ch/）收集靶点信息。将筛选阈值设为Probability* > 0.
      注意：通常根据成分的药代动力学特征将其列为活性成分：口服生物利用度（OB）≥ 30% 且类药性（DL）≥ 0.1825.
  2. 疾病靶点预测
    1. 搜索关键词 "抑郁症" 在 GeneCards 数据库（https://www.genecards.org/）中获取与抑郁症相关的基因靶点， 下载疾病靶点的电子表格，筛选出基因评分高于平均值的条目，并整理出抑郁症的靶点列表26.
  3. 药物-成分-疾病-靶点网络
    1. 新建一个电子表格，将与抑郁症相关的靶点和药物靶点填入同一列中。点击 开始 在菜单栏中 | 条件格式 | 突出显示单元格规则 | 重复值 |. 选择一种格式（例如， "浅红色填充"在出现的对话框中27，点击 好的 查看结果。
    2. 启动网络分析软件，通过点击菜单栏中的“File”导入电子表格文件 | 导入 | 网络. 通过调整节点的大小和颜色来优化网络的显示效果 样式面板 位于左侧 控制面板. 通过点击进行网络拓扑分析 工具 在菜单栏中 | 分析网络27.
  4. 蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）网络
    1. 访问 Jvenn （https://jvenn.toulouse.inrae.fr/app/example.html）工具，分别上传化合物靶点和疾病靶点， 在化合物预测靶点与疾病靶点之间绘制重叠基因（OGE）。点击图像中的数字，将其复制到电子表格中，并下载维恩图图像。
    2. 访问 STRING 数据库（https://stringdb.org/）28，并将电子表格中的OGEs输入数据库。具体而言，将QZF抗抑郁重叠靶点列表粘贴到数据库中 姓名列表 对话框。选择 Homo sapiens 在 生物体 部分并点击 搜索 | 继续. 选择 导出 从标题栏中选择该选项，以 PNG 和 TSV 格式下载 PPI 网络的汇总表29.
  5. 核心蛋白筛选
    1. 启动网络分析软件（https://cytoscape.org/），然后在菜单栏中点击 文件 | 导入 | 网络 | 文件 导入上一步生成的TSV格式文件30.
    2. 选择 分析网络 在菜单栏中并单击 分析 按钮。然后查看分析结果，了解网络的整体结构特征，例如节点数量、边数量和平均度。
    3. 选择 应用程序 | 应用管理器 在菜单栏中。搜索 MCODE，安装插件，运行插件以获取集线器目标。然后，搜索 CytoNCA，安装插件后，重点关注“度”（Degree）、接近中心性（Closeness centrality, CC）和介数中心性（Betweenness centrality, BC）这三个参数值。根据这些参数的数值，筛选出度、CC 和 BC 均较高的节点，这些节点通常被视为核心蛋白31.
  6. 基因本体（GO）与京都基因与基因组百科全书（KEGG）富集分析
    1. 打开生物信息学平台（https://www.omicshare.com/）。点击 工具 菜单，查找 ID 基因转换工具，然后单击它。接着，单击 请上传文件 按钮，选择目标基因核心生成的步骤，并下载转换后的文件 ID 列表。
    2. 在 工具 菜单，点击 动态 KEGG 富集分析 工具。上传基因ID列表。在 物种 选项，选择 Homo sapiens 并点击 提交 按钮
    3. 在 工具 菜单，单击 动态基因本体富集分析 工具 | 基因 选项 | 上传文件 选项。选择 基因ID列表 以及在 物种 选项，选择 Homo sapiens选择用于分析的GO类型，包括生物过程、分子功能和细胞组分。
    4. 对于KEGG和GO富集分析的结果，设定 过滤阈值 作为 p < 0.05将计数值按降序排列。

8. 分子对接验证

  1. 访问 PubChem 网站（https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/），在搜索栏中输入目标化合物，点击 2D 结构并下载。
  2. 打开 PDB 数据库（https://www.Rcsb.org/），选择分辨率较高且包含原始配体的晶体结构，下载 PDB 文件。
  3. 为优化蛋白质结构，启动分子可视化软件，加载已下载的 PDB 文件，去除水分子后保存优化后的 PDB 文件。
  4. 打开分子对接软件并导入优化后的 PDB 文件。在 AutoDockTools 中，点击 Edit | Delete Water 删除水分子，然后点击 Edit | Add Hydrogens | Add 为蛋白质和配体添加氢原子29。
  5. 在 AutoDockTools 中，将 receptor 栏设置为 receptor.pdbqt ，将 ligand 栏设置为 ligand.pdbqt。打开 pdbqt 文件以查看蛋白质与配体的结合位点，并设置对接盒子的大小和位置，确保其完全包围受体蛋白和配体化合物。在 AutoDockTools 中点击 Grid | Define Grid Box，设定盒子的中心坐标和尺寸，分子对接参数使用默认值。对接结果将根据结合能从低到高自动排序。
  6. 打开结果文件，记录最优结合能数值。结合能越低，表明结合越稳定。使用分子可视化软件加载结果文件，调整视角和颜色以清晰显示配体-受体相互作用。

9. 统计分析

  1. 在科学数据分析与可视化软件中进行统计分析，并将所有数据表示为均值 ± 标准误（mean ± SEM）。在药物给药前后组间比较时，采用重复测量双因素方差分析（repeated measures two-way ANOVA）；在比较两个以上组别时，采用单因素方差分析（one-way ANOVA）。
  2. 以 P < 0.05 为差异具有统计学意义。

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结果

CRS诱导的大鼠抑郁模型中的行为学测试结果

蔗糖偏好测试结果
在基线水平时，各组之间的蔗糖偏好系数无显著差异（P > 0.05）。经过28天的干预后，慢性束缚应激组（CRS组）的蔗糖偏好系数显著低于对照组（CON组）（P < 0.05），而氟西汀组（F组）和清滋方组（QZF组）的蔗糖偏好系数均显著高于CRS组（均 P < 0.01）。结果表明，应激大鼠表现出典型的快感缺失症状，而氟西汀和清滋方可缓解该症状（图2A）。

体重结果
在诱导慢性束缚应激（CRS）之前，各组之间未观察到显著差异（P > 0.05）。经过4周的应激处理后，CRS组的体重增长速率显著低于对照组（CON）（P < 0.01），而F组和QZF组的体重...

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讨论

慢性不可预知性应激（CRS）是建立抑郁症动物模型的常用方法。该模型可模拟人类生活中所经历的慢性心理应激，并诱导大鼠出现类似抑郁的行为35。本研究中，大鼠束缚管由透明塑料制成，在确保动物安全的同时，便于实验过程中进行清晰观察。该透明管长度约为18 cm，直径为6 cm，管壁及管盖上均匀分布多个直径为1 cm的通风孔，以保证大鼠在束缚期间有充足的空气流通。应激处理后的大鼠表现出精神萎靡、目光呆滞等抑郁样症状，以及典型的抑郁相关行为学改变。具体表现为：开放场实验（OFT）中运动活动减少，强迫游泳实验（FST）中静止不动时间延长，以及糖水偏好实验（SPT）中蔗糖摄入量下降。这些行为学表现与临床上抑郁症患者所表现出的运动迟缓、快感缺失及兴趣减退高度相似。

在研究抑郁症复杂病理机制的背景下，网络药理学与分子对接技术的结合为分析中药复方在治疗抑郁症中的分子机制提供了一种创新策略。本研究确定HIF1A、STAT3、BCL2、MTOR、AKT1和IL6为芪枝扶正方（QZF）治疗抑郁症的核心靶点。这些靶点主要富集于HIF-1和JAK-STAT信号通路。这...

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披露

作者声明无利益冲突。

致谢

本研究受到国家自然科学基金（82374311）、国家中医药管理局高水平中医药基础理论重点学科建设项目（zyyzdxk-2023118）、全国名老中医药专家传承工作室建设项目（国中医药人教函〔2023〕75号）以及山东省自然科学基金（ZR2022LZY016）的资助。QZF颗粒由山东中医药大学附属医院药剂科制备。

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材料

本文使用的材料清单
姓名公司目录编号评论
动物行为分析系统上海欣软信息科技有限公司XR-SuperMaze
AutoDockTools斯克里普斯研究所
Cytoscape 软件Cytoscape联盟版本 3.7.2
电烙铁打孔器南京奈维科技有限公司
氟西汀礼来苏州制药有限公司
旷场实验系统上海欣软信息科技有限公司XR-XZ301
PyMolSchrödinger
强智方 山东中医药大学附属医院，中国济南
透明塑料管 南通百阳塑料制品有限公司 

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