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一种用于大鼠心肌缺血-再灌注损伤建模的微创双活结技术

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DOI：

10.3791/68430

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2025年7月25日

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1Shaanxi Key Laboratory of Chinese Medicine Fundamentals and New Drugs Research, School of Pharmacy, Shaanxi University of Chinese Medicine, 2People's Hospital of Ningxia Hui Autonomous Region, Ningxia Medical University

* These authors contributed equally

本文内容

摘要

在此，我们提出一种通过靶向左前降支冠状动脉（LAD）的双主动结线圈结扎法诱导心肌缺血-再灌注损伤的方案，该结扎可被释放 体外 无需二次开胸即可按需进行再灌注，且具有微创优势。

摘要

心肌缺血-再灌注损伤（MI/RI）模型在探究心肌梗死的病理生理机制及促进相关药物研发方面具有重要意义。然而，在常用的建模方法中，传统的聚乙烯管辅助冠状动脉结扎法存在明显缺陷。该方法需重新开胸以解开结扎线，不仅耗时，而且对实验动物造成较大损伤，容易导致动物死亡。本研究旨在介绍一种改进的模型制备方法。该方法采用双活结线圈结扎左前降支冠状动脉（LAD），并通过拉拽活结实现再灌注 体外 为实现再灌注，从而避免二次侵入性操作。通过心电图（ECG）监测、M型超声心动图（ME）测定、伊文思蓝与2,3,5-三苯基氯化四氮唑染色（EB-TTC）等评估方法表明，该方法可诱导出稳定的心肌缺血/再灌注损伤（MI/RI）。该改良的MI/RI模型方案具有操作简便、建模迅速的特点，且建模成功率令人满意。总体而言，该方法为从事心肌缺血/再灌注损伤研究领域的研究人员提供了切实可行且具有重要参考价值的指导。

引言

根据世界卫生组织的数据，冠心病在全球心血管疾病负担中占据重要地位，具有发病率高、死亡率高和并发症发生率高的特点。此外，该疾病的发病年龄呈现日益年轻化的趋势。一些发达国家的统计数据显示，过去十年中，35至40岁年龄组冠心病的发病率增加了约15%–20%。药物溶栓、介入治疗和冠状动脉旁路移植等再灌注方法安全、有效且应用广泛。然而，血流的突然恢复常常会加重缺血心肌的结构和功能损伤，引发一系列不良后果，包括心肌细胞凋亡与坏死、心律失常以及收缩功能障碍，最终导致心肌缺血-再灌注损伤（MI/RI）1,2。MI/RI的发生率高达25%–30%，其机制尚未完全阐明3。因此，探索有效的预防和治疗策略已成为心血管领域亟需解决的重要问题。

动物模型在心血管疾病研究中具有至关重要的作用。它们是阐明心肌缺血/再灌注损伤（MI/RI）病理机制以及开发新型治疗策略不可或缺的工具4。心肌缺血再灌注损伤动物模型的可靠性与稳定性，直接影响治疗策略在临床实践中的成功转化与应用。左前降支冠状动脉（LAD）是心肌缺血常累及的血管5。通过结扎LAD构建的MI/RI模型，在发病机制和病理过程方面与人类心肌缺血再灌注损伤高度相似6。在这些模型中，传统的聚乙烯管辅助冠状动脉结扎法已在既往研究中被广泛应用。其广泛使用的原因在于具有结扎力量分布均匀以及对血管内皮具有一定保护作用等优势7。然而，尽管该方法具备诸多优点，其操作细节仍是众多研究人员争论的焦点。

对于传统的聚乙烯管辅助冠状动脉结扎方法，在再灌注阶段需要重新打开胸腔以解开结扎线。目前主要有两种手术方法：经典的开胸结扎法和改良的微创结扎法。经典的开胸结扎法需要进行较大范围的胸部切口，以充分暴露心脏进行结扎操作6。改良的微创结扎法则通过较小的切口，利用特殊器械完成结扎8。在再灌注阶段，经典的开胸结扎法必须重新打开胸腔以解除结扎，该过程不仅耗时，而且对实验动物造成严重创伤，容易导致动物死亡。此外，反复进行开胸手术可能引发感染等并发症，干扰实验结果的准确性7,9。同时，由于每次开胸操作的程度难以完全一致，会增加实验数据的变异性。关于改良微创结扎法的应用，尽管其切口较小，但操作技术难度显著。该方法要求实验人员具备高超的技术水平，并依赖高端精密仪器（如体视显微镜）。在缺乏此类仪器辅助的狭小空间内操作时，极易意外损伤周围组织，从而影响实验结果的稳定性和可靠性。

因此，迫切需要一种改进的模型制备方法来应对这些挑战。本研究提出了一种改进的MI/RI建模方法。该方法采用双活结线圈结扎LAD，从而实现 体外 松解活结以实现再灌注，从而避免了二次开胸的需要。该方法操作简便、易于掌握，可稳定诱导心肌缺血-再灌注损伤，为心肌缺血-再灌注损伤（MI/RI）领域的研究人员提供了有价值的参考和启示。

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方案

实验方案严格遵循陕西中医药大学实验动物使用与机构动物护理和使用委员会（IACUC）的指南（记录编号：SUCML20240820006）。所有动物实验数据均按照ARRIVE（动物研究：体内实验报告）指南进行记录。本研究采用雄性Sprague Dawley（SD）大鼠，体重为250 g ± 20 g，年龄为6–8周。实验所用动物、试剂和设备的具体信息列于材料表中。

1. 术前准备

  1. 1.1. 进行禁食：让大鼠禁食8小时，可自由饮水。
  2. 校准并称重：使用电子天平（精度0.1 g）精确测量大鼠体重，用于计算麻醉剂剂量。
  3. 诱导麻醉：使用无菌2.5 mL注射器，按每100 g体重0.4 mL的剂量，于腹中线外侧1 cm处进行腹腔注射20%乌拉坦溶液。
  4. 确认麻醉状态：用无菌镊子夹住后肢足掌；若无肢体回缩反射，则表明已进入深麻醉状态。

2. 心电图（ECG）监测（图1，步骤1）

  1. 将大鼠固定为仰卧位：使用医用胶带在手术台上将躯干和四肢固定于"四肢伸展姿势"。
  2. 连接电极：以下列顺序皮下插入灭菌电极针：右前肢（连接白色电极）、右后肢（连接黑色电极）和左后肢（连接红色电极）。随后将这些电极连接至II导联心电图监测仪。确保建立稳定的基线，且监测仪上可清晰观察到QRS波群。
    注意：在整个操作过程中保持持续心电图监测。通过波形异常实时评估麻醉深度和大鼠状态。

3. 手术部位去毛和消毒（图1，步骤2）

  1. 机械脱毛：使用电动剪毛器去除颈部和左侧胸壁的毛发（残留长度 ≤0.5 mm）。
    注意：刀片与皮肤呈30°角，逆毛发生长方向操作。
  2. 化学脱毛：将脱毛膏均匀涂抹于暴露的皮肤表面，作用2分钟。用无菌刮刀彻底清除，随后使用装有37 °C生理盐水的2.5 mL注射器进行脉冲式冲洗。重复3次，直至无残留物。
  3. 梯度消毒：用无菌棉球蘸取75%乙醇-碘伏混合液（1:1），以同心圆方式由内向外对皮肤进行三次消毒。

4. 呼吸机参数设置

  1. 术前设备检查：将呼吸机管路连接至Y形气管管路转接头。
  2. 调整参数（图1，步骤3）：设置物种特异性参数：潮气量3.0 ml，呼吸频率80次/分钟，吸气-呼气比（I:E）2:1。
  3. 验证管路通畅性：启动呼吸机，并将管路末端浸入生理盐水中。观察是否有节律性气泡形成。若无气泡，应系统检查是否存在漏气并进行故障排查。

5. 气管插管

  1. 切口定位：用无菌布巾铺盖手术区域。用尖头镊子提起甲状软骨下方的皮肤，沿气管使用直剪刀做一条2.5 cm的纵向切口。
  2. 逐层分离：用无菌镊子（左手）牵拉皮肤，用显微剪刀（右手）进行浅表逐层分离。
    注意：第一层仅限于表皮和真皮；避免损伤肌肉层。
  3. 暴露气管（图1，步骤4）：使用止血钳钝性分离颈阔肌和带状肌，暴露4–5个气管软骨环。用镊子游离气管，并在其下方放置一根硅胶管以固定气管。
    注意：气管两侧可见颈动脉和迷走神经，操作时应避免损伤这些结构。
  4. 气管插管（图1，步骤5）：使用显微剪刀在第3与第4气管软骨环之间做一横向Ω形切口（约气管周长的1/3）。迅速插入一根14 G硅胶气管导管，使导管上的深度标记与切口边缘对齐。
    注意：插管后，应观察胸廓运动与呼吸机节律是否同步。监测气道压力和呼吸频率是否异常。若出现偏差，应及时调整呼吸机参数或检查导管是否通畅。

6. 肋间切口准备

  1. 标记切口位置：使用无菌手术标记笔在第3-4肋间间隙的左侧胸骨边缘处划线定位（通过触诊心尖搏动最明显点来确定）。画一条3.0 cm的纵向线。
  2. 逐层分离：用无菌镊子提起皮肤，沿标记线用无菌剪刀切开。以30°角将止血钳经皮下插入，并沿肋间隙方向进行钝性分离，以分开肌层。
  3. 肋骨切断：使用显微剪刀切断第3和第4肋骨及肋间肌。注意：若发生肋间动脉出血，应立即用无菌棉签施加稳固压力压迫60秒，以实现止血10。

7. 左前降支（LAD）动脉定位与结扎

  1. 确认连接位点（图1, 步骤 6）：使用胸骨牵开器将肋间间隙扩张至4 cm，以暴露心脏。轻柔分离心包膜（胸腺组织位于心脏上方的白色结构，据此辨认）。在左心室前降支中点下方2 mm处定位LAD "V" 由肺动脉圆锥（右心耳锥状突起）和左心耳（三角形瓣膜结构）构成。
  2. 针头校准图1, 步骤 7-1：使用显微镊夹持一根带针的6-0聚丙烯缝线。从心肌表面右侧向左侧进针，进针位置位于LAD中段与远端交界处外侧1 mm处，进针角度为15°（相对于心肌表面），进针深度1 mm，宽度2 mm。
  3. 双滑结技术（图1, 步骤 7-1 至 7-5将结扎线穿过心肌后，用显微镊子将结扎线一端连同针尖卷成线圈，再将另一端穿入该线圈并轻轻拉紧以完成固定。重复上述操作，对结扎线的另一端再次打结，形成双结结构，并确保结扎线的两端在胸腔外保持平行。
    注意：结扎过程中，使用微型镊子逐渐施加轻柔且均匀的力进行收紧，同时观察心肌颜色变化以判断缺血程度，避免因用力过度导致血管破裂或结扎不牢。模型成功建立的标志为左心室前壁/心尖区域出现缺血性苍白，以及心电图上ST段持续抬高≥0.2 mV；确认结扎成功后，立即启动30分钟缺血计时。

8. 缝合与胸腔负压恢复

  1. 肋骨闭合：移除胸骨牵开器。使用4-0可吸收缝线，以连续锁边缝合方式（针距2 mm）缝合第3-4肋间的肋间肌。
    注意：避免结扎缝线与闭合缝线接触，以防影响再灌注。
  2. 肌层闭合与排气：用4-0缝线对合浅层的胸大肌和胸小肌。在最终收紧前，将无针头的2.5 mL注射器插入最后一个缝线孔中，由助手固定缝线的同时抽吸胸腔内气体。
    注意：观察胸廓运动，判断是否出现自主呼吸（表现为与呼吸机节律不同步的节律）。
  3. 皮肤闭合与消毒：用4-0缝线连续缝合皮肤。按照方案3.3的指南进行三次消毒。

9. 断开呼吸机

  1. 拔管：观察自主呼吸的同时，缓慢撤出气管插管。
  2. 气管及肌肉层缝合：使用4-0缝线沿纵向缝合气管软骨环，确保密闭性；重新对合颈部肌肉。
  3. 皮肤缝合与消毒（图1，步骤8）：用4-0缝线缝合颈部皮肤，使用浸有乙醇和聚维酮碘的无菌棉签进行消毒。移除手术巾，将大鼠转移至38 °C加热垫上以进行再灌注。
    注意：若自主呼吸未恢复，需重新插入气管插管，并重复步骤8.1–8.3，再尝试拔管。

10. 缺血-再灌注

  1. 松开结扎线（图1，步骤9）：缺血30分钟后，水平牵拉套扎针一端的结扎线以解开第一个结，然后牵拉另一端的结扎线以解开第二个结，再水平来回拉动，确保无阻力，证明双结已成功解开。
    注意：若需进行EB-TTC双重染色，则不可抽出结扎线。
  2. 再灌注验证：通过心电图上ST段回落确认再灌注成功12。

11. M型超声心动图（ME）测定 10

  1. 术前准备：再灌注后2小时，评估麻醉深度，必要时予以补充。将大鼠仰卧位固定，并在胸骨前区涂抹2 mm厚的37 °C超声耦合剂。
  2. 数据采集：启动超声系统。选择预设程序，将MX250探头设置为18 MHz，记录左心室运动的M型超声图像。妥善保存图像。
  3. 数据分析：使用系统集成软件计算左心室射血分数（LVEF）、缩短分数（LVFS）、收缩末期内径（LVIDs）、舒张末期内径（LVIDd）以及每搏输出量（SV）。
    注意：应采集≥3个连续心动周期的数据；为保证统计学严谨性，报告其平均值。

12. 伊文思蓝与2,3,5-三苯基四氮唑氯化物（EB-TTC）染色

  1. 重新插管：依次拆除颈部皮肤、肌肉和气管的缝线。插入气管导管，并连接呼吸机以维持呼吸。
  2. 再次开胸：拆除胸部皮肤、肌肉和肋骨的缝线。使用胸腔牵开器扩大肋间隙，充分暴露心脏。
  3. 重新结扎左前降支（LAD）动脉：重新结扎LAD动脉；通过观察心尖苍白及心电图上持续的ST段抬高，确认结扎成功。
  4. 注射伊文思蓝（EB）：使用0.5 mL胰岛素注射器吸取0.3 mL 1.5%伊文思蓝溶液。迅速解剖主动脉弓，将注射器针头插入主动脉，并用微型止血钳固定。随后注入伊文思蓝溶液，观察心脏是否呈现均匀的蓝色染色。
  5. 取出心脏：注射后30秒，用无菌剪刀取出心脏。立即浸入生理盐水中，反复冲洗以去除残留血液和伊文思蓝。将心脏在-80 °C下冷冻保存。
  6. 切片心脏：冷冻20分钟后取出心脏。使用手术刀从心尖至基底部，沿垂直于心脏长轴方向切割成五个1 mm厚的横切片。
  7. 氯化三苯基四氮唑（TTC）染色：使切片恢复至室温。将其转移至含有1.5% TTC溶液的50 mL棕色离心管中。在37 °C预热的恒温摇床中避光孵育30分钟。
  8. 图像采集与分析：染色后，将切片置于多聚甲醛中固定12小时。拍摄高分辨率图像，并使用Image J软件定量分析梗死面积（IA）、风险区域面积（AAR）和左心室总面积（LV）。按照Cai等12所述方法，计算心肌梗死比值IA/(AAR+IA)和缺血风险比值(AAR+IA)/LV。

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结果

心电图（ECG）
从大鼠心脏结扎前直至缺血-再灌注后120分钟，全程记录心电图。心电图变化见图2A。缺血期间，ST段呈弓背上抬，T波高耸尖锐。再灌注后，ST段抬高逐渐回落。

心肌梗死
心肌缺血-再灌注损伤后，常出现左心室扩张。在对照组和心肌缺血-再灌注损伤（MI/RI）模型组的M型超声心动图中（图2B1、B2），可观察到LVIDd和LVIDs显著增加（图2B5、B6）。这种扩张归因于受损的心肌细胞，其损害了心肌的收缩与舒张功能，从而引发心室腔的代偿性扩大。缺血程度越严重，再灌注损伤也越重；因此...

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讨论

冠状动脉结扎是建立心肌缺血-再灌注损伤模型的经典方法，在心血管疾病研究中具有重要意义12。自20世纪80年代起，由Yamamoto等人首创的聚乙烯管辅助冠状动脉结扎法已被全球众多科研实验室广泛采用。该方法具有结扎力度可控、操作可视化以及缺血时间精确调控等优势，为心肌梗死病理机制的研究奠定了坚实基础，并推动了大量重要研究成果的产生。然而，该方法也存在不足之处。该术式所需的开胸手术不可避免地会对实验动物的胸腔内结构造成严重损伤，导致术后胸膜粘连。胸膜粘连不仅影响实验动物的呼吸功能，还会干扰对心脏及其相关血管的后续观察14,15。此外，大量实验数据表明，术后感染率高达35%16。一旦发生感染，实验动物的健康状况会迅速恶化，不仅影响实验结果的准确性，还可能导致动物过早死亡，使前期实验工作前功尽弃。同时，聚乙烯管长期留置于血管周围会持续刺激血管组织，引发内膜增生。这一现象破坏了血管正常的生理结构与功能，严重阻碍了对再灌注后微循环状态的评...

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披露

作者无任何利益冲突需要披露。

致谢

本工作得到陕西中医药大学科技创新人才计划（编号：2024-CXTD-03）、陕西省中医药管理局科研项目（编号：SZY-KJCYC-2025-JC-043）和研究 & 陕西省科学技术厅重点研发计划项目（编号：2024CY-JJQ-36）

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材料

本文使用的材料清单
姓名公司目录编号评论
0.5 mL 胰岛素注射器 无锡宇寿医疗器械有限公司https://e.tb.cn/h.6NJ9o4dBdpXt4bT?tk=YobMVflhtgI 用于吸收EB并经主动脉弓注入 
2,3,5-三苯基氯化四氮唑上海源叶生物科技有限公司S19026用于心脏染色 
2.5 mL 一次性无菌注射器平安健康医疗科技有限公司20231230用于吸取麻醉剂并通过腹腔注射对大鼠进行麻醉；在闭胸手术中用于抽取大鼠胸腔内的空气。
4 % 甲醛广州维基生物技术有限公司SW002用于染色后固定心脏
4-0 缝合线山东海迪科医疗产品有限公司用于缝合肋骨、肌肉和皮肤 
6-0 缝合线江苏贝叶生医疗器械有限公司https://e.tb.cn/h.6NKQ9XNVD1J56np?tk=R8NKVfPJIUM用于左前降支结扎 
针灸针 北京罗亚山川医疗设备有限公司https://e.tb.cn/h.6NQZzrSfBLQ9OYZ?tk=yW5aVfPuXP3用于刺穿大鼠肢体皮肤并连接心电图电极线。
动物毛发去除器金云新概念家居用品有限公司https://e.tb.cn/h.6NJe67IEMgxPfUt?tk=9boIVflb6mm 用于脱毛 
脱毛膏广州米研社品牌管理有限公司https://3.cn/2fP-knZw 用于深层脱毛 
乙醇天津天力化学试剂有限公司https://e.tb.cn/h.6NnxsK8EAvBV1Zu?tk=ja1XVflVhfM 用于消毒 
伊文思蓝SigmaE2129用于心脏染色 
止血钳 上海爱得医疗仪器有限公司https://e.tb.cn/h.6NQkHWD25dxnsv4?tk=xA1VVflTXjW用于固定胰岛素注射器并阻断主动脉弓的血液 
医用显微剪刀南京集小宝贸易有限公司https://e.tb.cn/h.6NJu33PgNRJCO1L?tk=smZjVflr730用于切开气管和肋骨 
医用显微镊子南京集小宝贸易有限公司https://e.tb.cn/h.6Nqn2dyJIUjUN6n?tk=MEMaVflGK0b用于以6-0缝线结扎LAD
医用手术刀山东博锐仪器分析有限公司https://e.tb.cn/h.6NJyfb9CWH5Sj32?tk=HW0kVflEyOL 用于EB-TTC染色过程中心脏的切片
医用剪刀山东博锐达分析仪器有限公司该链接为电商平台短链接，不包含需翻译的科学内容。 用于切割大鼠皮肤和缝合。
医用外科布料河南美得其医疗器械有限公司https://e.tb.cn/h.6NqItN9yA0xttr9?tk=cCCIVflzFjr 用于提供无菌手术区域 
医用胶带浙江奥泰医疗科技有限公司https://e.tb.cn/h.6N93etxLPPlJ9ZQ?tk=DfblVflAo5d用于固定大鼠 
医用镊子江苏视讯医疗科技有限公司https://e.tb.cn/h.6NreHXQv2YTJkIl?tk=S1imVfO17QV用于评估大鼠麻醉程度，夹持皮肤、肋骨及其他组织，并剥离皮下肌肉和心包膜。
医用超声耦合剂 青岛海诺生物工程有限公司https://3.cn/2fPpwB-j 用于提高超声波传输效率
生理盐水 山东齐都药业有限公司https://e.tb.cn/h.6NMCUFJIti2EsiU?tk=FXBBVfOV1iN用于清洗残留的脱毛膏 
便携式彩色多普勒超声VINNO Technology Co., Ltd.Vinno 6 用于大鼠M型超声心动图的测定 
聚维酮碘山东安洁高科技消毒技术有限公司https://e.tb.cn/h.6NqAb4WsT3xjMb9?tk=mhFxVfO4G1G用于消毒 
大鼠手术板山东博锐达分析仪器有限公司https://e.tb.cn/h.6NQyjjGNGInF3Eu?tk=qgQwVflHilH 用于固定大鼠 
冷藏冰箱 浙江智兴超低温科技有限公司DL-78用于心脏的冷冻保存 
硅胶管山东成武三诺医疗器械有限公司https://e.tb.cn/h.6N9L82XWNGlgDDG?tk=pWzCVfOQIgN用于支撑气管 
小型动物人工呼吸机安徽正华生物设备有限公司DW-3000H用于帮助大鼠在开胸术后呼吸 
无菌棉球 青岛海诺生物工程有限公司https://e.tb.cn/h.6NJbKVmD0b7QhTf?tk=wMceVfOTrBX 用于乙醇和聚维酮碘浸泡消毒 
无菌棉签青岛海诺生物工程有限公司https://e.tb.cn/h.6NMAQz1252EJHSM?tk=nyfLVfOUSBi 用于清除胸腔内残留的血液 
隔热毯广东中科生命科学 & 技术有限公司https://e.tb.cn/h.6N9OyBVWuSXTUDy?tk=d6OqVfOSTlI大鼠术后保温 
开胸手术牵开器广东中科生命科学 & 技术有限公司https://e.tb.cn/h.6NQra4Z9UG8dnvo?tk=6eFUVfllCFW用于暴露手术视野 
II型铅制心电图监测仪成都泰盟科技有限公司BL-420N用于心电图监测 
乌拉坦山东科源生化有限公司U820333用于麻醉大鼠 
水浴恒温振荡器上海博迅医疗生物仪器有限公司SHZ-B用于心脏染色 

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