本研究评估了加味花生外衣汤（PSD）在缓解接受化疗联合免疫治疗的晚期肺鳞癌患者骨髓抑制方面的疗效。临床结果与网络药理学分析揭示了PSD的作用机制 通过 磷脂酰肌醇3-激酶-蛋白激酶B/缺氧诱导因子-1通路
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摘要
摘要
本研究开展了一项随机对照试验，以评估加味花生衣汤（PSD）在预防接受化疗联合免疫治疗的60例晚期肺鳞状细胞癌患者发生骨髓抑制方面的有效性和安全性。患者按1:1随机分组，分别接受标准支持治疗粒细胞集落刺激因子（5 µg/kg）或根据需要加用加味PSD治疗。主要终点包括第4、8、12和20天测定的白细胞计数、中性粒细胞计数、血红蛋白水平、血小板计数以及世界卫生组织生存质量简表（WHOQOL-BREF）问卷评分。次要终点为Ⅲ-Ⅳ级骨髓抑制的发生时间、持续时间及恢复时间、累计输血量和不良事件发生率。结果显示，PSD显著延迟了Ⅲ-Ⅳ级骨髓抑制的发生时间（5.63 ± 1.10 与4.10 ± 1.24 天； p < 0.001）并缩短了其持续时间（7.07 ± 1.72 与9.97 ± 1.16 天； p < 0.001），同时改善WHOQOL-BREF评分，且不增加不良事件发生率。网络药理学分析表明，其关键活性成分作用于白细胞介素-6、肿瘤坏死因子和血管内皮生长因子A 通过 磷脂酰肌醇3-激酶-蛋白激酶B和缺氧诱导因子-1信号通路是PSD对抗骨髓抑制保护作用的基础。总体而言，PSD可有效减轻化疗引起的骨髓抑制，并提高患者生活质量。
引言
肺癌是中国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤。预计到2025年，中国肺癌患者人数将超过一百万，使中国成为全球肺癌负担最重的国家。非小细胞肺癌（NSCLC）占所有肺癌病例的80%–85%1，其中肺鳞状细胞癌约占这些病例的20%–30%2。近年来，免疫检查点抑制剂（ICIs）的出现显著改变了晚期肺鳞癌的治疗格局，深刻影响了临床实践。KEYNOTE-024研究首次揭示了ICIs在程序性死亡配体1（PD-L1）高表达（PD-L1 ≥50%）的晚期NSCLC患者中具有显著疗效，但该研究中仅有18.4%的受试者为鳞状组织学类型3。EXPRESS II研究证实，在中国真实世界环境中，晚期NSCLC患者中仅有21.5%的患者PD-L1表达水平达到≥50%4。
化疗可通过释放肿瘤相关抗原、重塑免疫微环境以及调节T细胞功能，与免疫检查点抑制剂（ICIs）产生协同作用。因此，ICI联合化疗现已成为晚期鳞状细胞肺癌的一线标准治疗方案。尽管单独使用ICIs的总体血液学毒性低于化疗，但骨髓抑制仍是化疗常见的不良反应，可干扰骨髓细胞的增殖与成熟过程。在严重情况下，可能导致感染、贫血和出血等并发症，需进行减量治疗或影响治疗周期，从而对患者预后产生不利影响，甚至危及生命5。粒细胞....
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方案
本方案经河北北方学院第一附属医院伦理委员会批准（编号：W2021018），并遵循《赫尔辛基宣言》。所有参与者均被告知研究内容并签署知情同意书。所使用的试剂、设备、软件及数据库网址均列于材料表中。
1. 临床研究
- 研究参与者
采用方便抽样方法，收集了2021年1月至2022年10月期间在中国河北北方学院第一附属医院中医肿瘤科接受治疗的60例患者的数据。这些患者已完成四周期以信迪利单抗（第1天200 mg）、吉西他滨（1,000 mg/m²，第1天和第8天）及卡铂（AUC = 5，第1天）联合方案作为晚期肺鳞状细胞癌一线治疗的疗程。2 在第1天和第8天，以及顺铂（75 mg/m²）2 在第1天和第2天）。患者被随机分为观察组和对照组，每组各30例。
纳入标准如下：（1）根据《常见恶性肿瘤诊断与治疗新指南》的西医诊断15，符合原发性肺癌的诊断标准，并经组织学或细胞学证实为肺鳞状细胞癌，影像学评估为Ⅳ期；（2）中医诊断符合《新药临床研究指导原则》中的相关标准16，符合气虚血亏证候辨证；（3）年龄18-75岁；（4）预计生存期 >3个月；（5）自愿参加本研究并签署知情同意书；（6）Ⅲ-Ⅳ级骨髓抑制，根据....
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结果
临床研究部分
一般资料
结果显示，观察组共30例患者，其中男性16例，女性14例，平均年龄为59.10 ± 6.56岁；对照组同样包括30例患者，其中男性17例，女性13例，平均年龄为58.97 ± 6.22岁。两组在性别、年龄及病程方面差异均无统计学意义（p > 0.05），详见表1。
治疗后白细胞、中性粒细胞、血红蛋白和血小板水平的比较
采用单因素重复测量方差分析（ANOVA）探讨不同治疗方法在20天内对白细胞（WBC）、中性粒细胞（NEU）、血红蛋白（Hb）和血小板（PLT）水平的影响。Shapiro-Wilk 检验显示各组数据近似服从正态分布（p > 0.05）。Mauchly 球形度检验表明各组的方差-协方差矩阵相等（p > 0.05）。数据以均值 ± 标准差（x̄ ± s）表示，见表 2。结果总结如下。
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讨论
在这项针对60例晚期鳞状非小细胞肺癌（IV期）患者的随机研究中，改良的PSD显示出对重度血液学毒性的显著保护作用。具体而言，与标准支持治疗相比，PSD给药延长了III-IV级骨髓抑制发生的时间延迟，并缩短了其持续时间。同时，接受PSD治疗的患者在生活质量指标上表现出具有临床意义的改善（WHOQOL-BREF评分在第2周升高），白细胞（WBC）、中性粒细胞（NEU）、血红蛋白（Hb）和血小板（PLT）水平升高，且未增加不良事件发生率。整合网络药理学与分子对接分析表明，其生物活性成分——特别是Campneoside II和Leucosceptoside A——可作用于关键靶点（IL-6、TNF、VEGF-A） 通过 调节PI3K-Akt和HIF-1信号级联，为所观察到的临床益处提供了分子机制依据。
免疫检查点抑制剂联合化疗所致骨髓抑制的临床表现，与中医“虚劳”病证相契合，主要表现为气血两虚及脾肾亏虚。加味花生四物方借鉴当归补血汤合四君子汤及二至丸组方思路，并融入花生红衣而成。如《本草纲目》所载， 黄芪 被视为“补气药之首，可治疗各种气虚及血虚证候”。.......
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披露
作者声明无利益冲突。
致谢
本工作得到了河北省中医药管理局科研项目（2022423）的资助。
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材料
| 姓名 | 公司 | 目录编号 | 评论 |
|---|---|---|---|
| 当归 | 香雪制药有限公司 XSQ-AS-2021-10 | - | 干燥品，每剂6 g |
| 黄芪 | 香雪制药有限公司 XSQ-AM-2021-02 | - | 干燥品，每剂30 g |
| 白术 | 香雪制药有限公司 XSQ-AMa-2021-07 | - | 干燥品，每剂15 g |
| AutoDock Tools | Scripps 研究所 | http://autodock.scripps.edu | v1.5.6 |
| AutoDock Vina | Scripps 研究所 | http://vina.scripps.edu | v1.1.2 |
| 大枣 | 香雪制药有限公司 XSQ-CZ-2021-15 | - | 每剂10枚 |
| 党参 | 香雪制药有限公司 XSQ-CP-2021-05 | - | 干燥品，每剂24 g |
| 阿胶 | 香雪制药有限公司 XSQ-CA-2021-06 | - | 每剂10 g |
| Cytoscape | Cytoscape 联盟 | https://cytoscape.org | v3.6.0 |
| DAVID | 美国国家过敏与传染病研究所（NIAID） | https://david.ncifcrf.gov | - |
| 煎药装置 | 陶瓷锅 | - | 容量 ≥1 L，用于中药煎煮 |
| 墨旱莲 | 香雪制药有限公司 XSQ-EP-2021-14 | - | 干燥品，每剂15 g |
| ETCM | TCMIP | http://www.tcmip.cn/ETCM | - |
| 连翘 | 香雪制药有限公司 XSQ-FS-2021-11 | - | 干燥品，每剂15 g |
| GeneCards | 魏茨曼科学研究所 | https://www.genecards.org | - |
| 甘草 | 香雪制药有限公司 XSQ-GU-2021-09 | - | 干燥品，每剂10 g |
| 仙鹤草 | 香雪制药有限公司 XSQ-HA-2021-03 | - | 干燥品，每剂30 g |
| 女贞子 | 香雪制药有限公司 XSQ-LL-2021-13 | - | 干燥品，每剂15 g |
| OMIM | 约翰斯·霍普金斯大学 | https://omim.org | - |
| PDB | RCSB | https://www.rcsb.org | - |
| 花生衣 | 香雪制药有限公司 XSQ-PS-2021-01 | - | 干燥品，每剂30 g |
| 血小板浓缩物 | 通用 | - | - |
| 茯苓 | 香雪制药有限公司 XSQ-P-2021-08 | - | 干燥品，每剂15 g |
| 补骨脂 | 香雪制药有限公司 XSQ-PC-2021-12 | - | 干燥品，每剂10 g |
| PubChem | 美国国家生物技术信息中心（NCBI） | https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov | - |
| 重组人粒细胞集落刺激因子（G-CSF） | 通用 | - | 5 μg/kg，皮下注射 |
| 敏感抗生素 | 通用 | - | - |
| 鸡血藤 | 香雪制药有限公司 Ltd. XSQ-SS-2021-04 | - | 干燥品，每剂30 g |
| SPSS | IBM | v26.0 | |
| STRING | ELIXIR | https://string-db.org | - |
| 悬浮红细胞 | 通用 | - | - |
| Swiss Target Prediction | SIB | http://www.swisstargetprediction.ch | - |
| TCMSP | 西北大学（NWU） | http://lsp.nwu.edu.cn/tcmsp.php | - |
| UniProt | EMBL-EBI | https://www.uniprot.org | - |
| Venny | BioInfoGP | https://bioinfogp.cnb.csic.es/tools/venny/ | v2.1 |
| WHOQOL-BREF | 世界卫生组织（WHO） | https://www.who.int/tools/whoqol | - |
参考文献
- Chen, Y., Han, H., Wei, J., Du, Q., Wang, X. Research progress in the efficacy and safety of alk inhibitors in the treatment of NSCLC brain metastasis. Zhongguo Fei Ai Za Zhi. 26 (5), 400-406 (2023).
- Hui-Fang, C., Lin-Lin, F., Hui-Qin, S., Li, L., Hai-Tao, W.
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