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研究文章

加味花生衣汤治疗肺癌骨髓抑制的有效性

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DOI：

10.3791/68880

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2025年9月16日

 ,  ,  ,  ,  , 
1Department of Traditional Chinese Medicine, The First Affiliated Hospital of Hebei North University, 2Department of Cardiothoracic Surgery, The First Affiliated Hospital of Hebei North University, 3Department of Stomatology, The First Affiliated Hospital of Hebei North University, 4College of Traditional Chinese Medicine, Hebei North University, 5Department of Geriatrics, The First Affiliated Hospital of Hebei North University

本文内容

摘要

本研究评估了加味花生外衣汤（PSD）在缓解接受化疗联合免疫治疗的晚期肺鳞癌患者骨髓抑制方面的疗效。临床结果与网络药理学分析揭示了PSD的作用机制 通过 磷脂酰肌醇3-激酶-蛋白激酶B/缺氧诱导因子-1通路

摘要

本研究开展了一项随机对照试验，以评估加味花生衣汤（PSD）在预防接受化疗联合免疫治疗的60例晚期肺鳞状细胞癌患者发生骨髓抑制方面的有效性和安全性。患者按1:1随机分组，分别接受标准支持治疗粒细胞集落刺激因子（5 µg/kg）或根据需要加用加味PSD治疗。主要终点包括第4、8、12和20天测定的白细胞计数、中性粒细胞计数、血红蛋白水平、血小板计数以及世界卫生组织生存质量简表（WHOQOL-BREF）问卷评分。次要终点为Ⅲ-Ⅳ级骨髓抑制的发生时间、持续时间及恢复时间、累计输血量和不良事件发生率。结果显示，PSD显著延迟了Ⅲ-Ⅳ级骨髓抑制的发生时间（5.63 ± 1.10 与4.10 ± 1.24 天； p < 0.001）并缩短了其持续时间（7.07 ± 1.72 与9.97 ± 1.16 天； p < 0.001），同时改善WHOQOL-BREF评分，且不增加不良事件发生率。网络药理学分析表明，其关键活性成分作用于白细胞介素-6、肿瘤坏死因子和血管内皮生长因子A 通过 磷脂酰肌醇3-激酶-蛋白激酶B和缺氧诱导因子-1信号通路是PSD对抗骨髓抑制保护作用的基础。总体而言，PSD可有效减轻化疗引起的骨髓抑制，并提高患者生活质量。

引言

肺癌是中国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤。预计到2025年，中国肺癌患者人数将超过一百万，使中国成为全球肺癌负担最重的国家。非小细胞肺癌（NSCLC）占所有肺癌病例的80%–85%1，其中肺鳞状细胞癌约占这些病例的20%–30%2。近年来，免疫检查点抑制剂（ICIs）的出现显著改变了晚期肺鳞癌的治疗格局，深刻影响了临床实践。KEYNOTE-024研究首次揭示了ICIs在程序性死亡配体1（PD-L1）高表达（PD-L1 ≥50%）的晚期NSCLC患者中具有显著疗效，但该研究中仅有18.4%的受试者为鳞状组织学类型3。EXPRESS II研究证实，在中国真实世界环境中，晚期NSCLC患者中仅有21.5%的患者PD-L1表达水平达到≥50%4。

化疗可通过释放肿瘤相关抗原、重塑免疫微环境以及调节T细胞功能，与免疫检查点抑制剂（ICIs）产生协同作用。因此，ICI联合化疗现已成为晚期鳞状细胞肺癌的一线标准治疗方案。尽管单独使用ICIs的总体血液学毒性低于化疗，但骨髓抑制仍是化疗常见的不良反应，可干扰骨髓细胞的增殖与成熟过程。在严重情况下，可能导致感染、贫血和出血等并发症，需进行减量治疗或影响治疗周期，从而对患者预后产生不利影响，甚至危及生命5。粒细胞集落刺激因子（G-CSF）常用于治疗中性粒细胞减少症，起效迅速但作用持续时间较短，部分患者可能出现发热、骨痛和疲劳等不良反应6。严重的贫血或继发性血小板减少症则需要输注昂贵且稀缺的血液制品。

传统中医（TCM）并无针对骨髓抑制的特定分类；然而，根据临床表现，如头晕、乏力、腰膝酸软、心悸、气短、出血、易感染及发热等症状，可将其归入中医“血虚”“血证”或“内伤发热”等证候范畴。7化疗药物由于其毒性作用，易产生“毒热”，损伤脏腑功能，最终导致骨髓损伤。其主要病理机制为脾肾亏虚及气血不足。8,9临床上，中医治疗注重健脾补肾、益气养血。随着中医药在缓解化疗所致骨髓抑制方面的疗效逐渐得到认可，其作用日益受到重视。花生衣汤（PSD）是医院团队根据治疗骨髓抑制的临床经验所拟定的经验方，主要成分包括花生衣、 黄芪，仙鹤草，藤黄檀，党参， 阿胶白术，Atractylodes macrocephala， 茯苓甘草（Glycyrrhiza uralensis）、当归（Angelica sinensis）、连翘（Forsythia suspensa）、补骨脂（Psoralea corylifolia）、女贞子（Ligustrum lucidum）、墨旱莲（Eclipta prostrata） 以及中国枣。花生种皮多酚提取物KK4-PSE与化疗联合使用时，不仅可实现更强的肿瘤抑制作用，还能显著减轻顺铂和5-FU引起的肝毒性。10，符合中医理论及现代药理学研究结果11阿胶、花生皮等成分 黄芪 茯苓和党参可健脾益气、养血固本，调节免疫功能12. 女贞, 鳢肠 中国红枣具有补肾、益气、促进造血的作用。目前的治疗手段主要依赖短效G-CSF注射和输血，常导致骨髓性骨痛（20%-38%的患者报告），并可能需要延迟治疗或住院处理。13,14富含类黄酮的花生种皮多酚具有显著的抗氧化和抗炎特性，表明经改良的花生种皮提取物可能提供持续的造血支持，同时减少副作用并降低医疗负担。11.

因此，本方案主要针对18至75岁、处于IV期且伴有气虚血亏的鳞状非小细胞肺癌患者，在接受四周期标准化疗联合免疫治疗的基础上，评估改良花生衣煎剂（30 g花生衣加500 mL水，100 °C煎煮30 min，经200目筛过滤，餐后30 min温服，分两次给药）在减轻化疗所致骨髓抑制方面的疗效。采用网络药理学与分子对接分析，阐明该方剂的关键活性成分及核心分子靶点，以提供作用机制解析与临床应用指导。

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方案

本方案经河北北方学院第一附属医院伦理委员会批准（编号：W2021018），并遵循《赫尔辛基宣言》。所有参与者均被告知研究内容并签署知情同意书。所使用的试剂、设备、软件及数据库网址均列于材料表中。

1. 临床研究

  1. 研究参与者
    采用方便抽样方法，收集了2021年1月至2022年10月期间在中国河北北方学院第一附属医院中医肿瘤科接受治疗的60例患者的数据。这些患者已完成四周期以信迪利单抗（第1天200 mg）、吉西他滨（1,000 mg/m²，第1天和第8天）及卡铂（AUC = 5，第1天）联合方案作为晚期肺鳞状细胞癌一线治疗的疗程。2 在第1天和第8天，以及顺铂（75 mg/m²）2 在第1天和第2天）。患者被随机分为观察组和对照组，每组各30例。
    纳入标准如下：（1）根据《常见恶性肿瘤诊断与治疗新指南》的西医诊断15，符合原发性肺癌的诊断标准，并经组织学或细胞学证实为肺鳞状细胞癌，影像学评估为Ⅳ期；（2）中医诊断符合《新药临床研究指导原则》中的相关标准16，符合气虚血亏证候辨证；（3）年龄18-75岁；（4）预计生存期 >3个月；（5）自愿参加本研究并签署知情同意书；（6）Ⅲ-Ⅳ级骨髓抑制，根据《不良事件通用术语标准第5.0版》定义为白细胞（WBC）计数 < 2.0 × 109/升或中性粒细胞绝对计数 < 1.0 × 109/L，用于III级白细胞计数 <1.0 × 109/升或中性粒细胞绝对计数 <0.5 × 109/L，IV级；（7）末次化疗在入组前3天内完成。
    排除标准如下：（1）患有精神障碍无法配合研究人员者，或存在其他部位原发性肿瘤的患者；（2）对本研究中使用的任何中药成分过敏者；（3）无法控制的感染或出血；（4）严重的心血管系统或其他器官功能障碍。
  2. 汤剂的制备
    加味花生衣汤的成分包括花生衣（30 g）， 黄芪 地榆（30 g），仙鹤草（30 g） Spatholobus suberectus (30 g) 党参 （24 g），阿胶（10 g） 白术 （15 g），茯苓（15 g） 甘草 (10 g) 当归 (6 g) 连翘 (15 g) 补骨脂 (10 g) 女贞子 (15 g) 鳢肠 (15 g) 和大枣（10 枚）。
    制备过程首先将药材置于陶瓷煎药锅中，加入500 mL纯化水浸泡30分钟，随后加热至持续沸腾（100 ℃） °C）并维持30分钟，每10分钟搅拌一次。将混合物通过200目筛网过滤至无菌容器中，弃去残渣。
  3. 研究分组与治疗方案
    对照组：接受对症支持治疗。若出现发热，给予敏感抗生素。若血红蛋白（Hb）水平降低，则根据需要给予相应处理。 <60 g/L时，输注悬浮红细胞。若血小板（PLT）计数 <30 × 109/L，且存在自发性出血风险时，给予血小板输注，并持续2周。
    观察组：在对照组所有治疗基础上加用加味花生衣汤（见步骤1.2.1“汤剂制备”）。汤剂温服（≈40 °C) 分两次服用（每次250 mL），于早餐和晚餐后30分钟服用，患者需保持坐直姿势。要求患者在依从性记录表中记录每次服药情况。
  4. 数据收集
    数据收集遵循以下步骤：（1）一般资料：性别、年龄及病程；（2）收集治疗后第4、8、12和20天的白细胞计数（WBC）、中性粒细胞计数（NEU）、血红蛋白水平（Hb）和血小板计数（PLT）；（3）记录Ⅲ-Ⅳ级骨髓抑制的发生时间、持续时间及恢复时间（符合以下任一标准即定义为Ⅲ-Ⅳ级骨髓抑制：WBC计数＜2.0×10⁹/L，NEU计数＜0.5×10⁹/L，Hb水平＜80 g/L，PLT计数＜25×10⁹/L）。 <2 × 109/升，中性粒细胞计数 < 1.0 × 109/升，血红蛋白水平 <80 g/L，血小板计数 <50 × 109/L）；（4）在治疗前及治疗后第1周和第2周收集生活质量评分。采用世界卫生组织生存质量简表（WHOQOL-BREF）评估两组晚期肺鳞癌患者在联合化疗与免疫治疗第四周期前后的生活质量评分。该问卷共26项，包括2项通用条目和24项涵盖四个领域的条目（生理健康、心理健康、社会关系和环境），各项均采用5点李克特量表评分（总分范围：26–130），得分越高表示生活质量越好。17；（5）采集肝功能指标（丙氨酸氨基转移酶［ALT］、天冬氨酸氨基转移酶［AST］）和肾功能指标（血清肌酐［CREA］、钠）+，K+ 治疗前及治疗后第8天的血常规指标（白细胞计数、中性粒细胞计数、血红蛋白水平、血小板计数）；（6）治疗期间的不良反应，包括肝功能损害（ALT和/或AST升高）、肾功能损害（CREA升高）、电解质紊乱（血清钠、钾、氯水平异常）以及心电图异常（心律失常或新发心肌缺血）。
  5. 安全与废弃物处理
    每次就诊时监测不良反应，并按照医院生物危害物处理程序处置药渣。
  6. 统计分析
    所有数据均采用 SPSS 软件进行统计分析。正态性检验使用 Kolmogorov-Smirnov 检验。对于符合正态分布的计量资料，以均值 ± 标准差用于表示，独立样本 t-检验被采用。重复测量数据采用重复测量方差分析（ANOVA）。计数资料以频数（n) 或百分比 (%) 表示，并采用 χ2 检验。双尾 p值 <0.05 被视为具有统计学意义的差异。

2. 网络药理学

  1. 主要活性成分的获取、筛选及靶点预测
    改良花生皮汤的化学成分从中药系统药理学数据库（TCMSP）和中药百科全书（ETCM）中获取18,19 数据库。根据药代动力学参数筛选活性成分。活性成分的二维结构和标准SMILES从PubChem获取20，并使用 SwissTargetPrediction 预测潜在靶点21所有预测靶点均通过UniProt进行验证22.
  2. 疾病靶点及药物-疾病靶点预测
    与“骨髓抑制”或“骨髓造血功能抑制”相关的疾病靶点被确定 通过 GeneCards23 以及在线人类孟德尔遗传数据库（OMIM）24数据库，随后使用 UniProt 进行验证22去重后获得与骨髓抑制相关的疾病靶点，并将这些疾病靶点与药物活性成分靶点取交集，确定为加味花生衣汤治疗骨髓抑制的潜在治疗靶点。
  3. 药物成分-靶点网络的构建
    使用 Venny 2.1 平台分析骨髓抑制相关基因与加味花生皮汤活性成分的交集靶点，以鉴定潜在治疗靶点。采用 Cytoscape 3.8.2 软件构建并可视化“药物成分-疾病靶点”相互作用网络。
  4. 基因本体分析与京都基因与基因组百科全书通路富集分析
    潜在治疗靶点进行基因本体（gene ontology, GO）分析和京都基因与基因组百科全书（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes, KEGG）通路富集分析。将靶点导入DAVID数据库，物种和背景设定为“Homo sapiens”。根据排序，选取前10项细胞组分（CCs）、生物过程（BPs）和分子功能（MFs），以及前20条关键信号通路。 p-值被选中。
  5. 蛋白质-蛋白质相互作用网络构建
    为了进一步阐明加味花生皮汤靶点与疾病靶点在蛋白质水平上的协同作用机制，采用相互作用基因/蛋白质检索工具（STRING）数据库25 采用 STRING 数据库预测核心靶点的蛋白质相互作用关系。将交集靶点数据导入 STRING 数据库，设定研究物种为“Homo sapiens”，最低相互作用评分设为“最高置信度”（0.900），并隐藏游离节点，以构建蛋白-蛋白相互作用（PPI）网络图，从而鉴定加味花生汤治疗骨髓抑制的核心靶点。
  6. 分子对接
    在药物成分-靶点网络中选取排名靠前的药物成分，与蛋白质-蛋白质相互作用网络中排名靠前的靶点蛋白进行分子对接。药物成分的分子结构以 mol2 格式从 TCMSP 数据库获取，靶点蛋白的三维分子结构以 Protein Data Bank（PDB）格式从 PDB 数据库获取。采用 AutoDockTools 和 AutoDock Vina 软件对成分和靶点基因结构文件进行处理，以完成分子对接。

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结果

临床研究部分
一般资料
结果显示，观察组共30例患者，其中男性16例，女性14例，平均年龄为59.10 ± 6.56岁；对照组同样包括30例患者，其中男性17例，女性13例，平均年龄为58.97 ± 6.22岁。两组在性别、年龄及病程方面差异均无统计学意义（p > 0.05），详见表1。

治疗后白细胞、中性粒细胞、血红蛋白和血小板水平的比较
采用单因素重复测量方差分析（ANOVA）探讨不同治疗方法在20天内对白细胞（WBC）、中性粒细胞（NEU）、血红蛋白（Hb）和血小板（PLT）水平的影响。Shapiro-Wilk 检验显示各组数据近似服从正态分布（p > 0.05）。Mauchly 球形度检验表明各组的方差-协方差矩阵相等（p > 0.05）。数据以均值 ± 标准差（x̄ ± s）表示，见表 2。结果总结如下。

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讨论

在这项针对60例晚期鳞状非小细胞肺癌（IV期）患者的随机研究中，改良的PSD显示出对重度血液学毒性的显著保护作用。具体而言，与标准支持治疗相比，PSD给药延长了III-IV级骨髓抑制发生的时间延迟，并缩短了其持续时间。同时，接受PSD治疗的患者在生活质量指标上表现出具有临床意义的改善（WHOQOL-BREF评分在第2周升高），白细胞（WBC）、中性粒细胞（NEU）、血红蛋白（Hb）和血小板（PLT）水平升高，且未增加不良事件发生率。整合网络药理学与分子对接分析表明，其生物活性成分——特别是Campneoside II和Leucosceptoside A——可作用于关键靶点（IL-6、TNF、VEGF-A） 通过 调节PI3K-Akt和HIF-1信号级联，为所观察到的临床益处提供了分子机制依据。

免疫检查点抑制剂联合化疗所致骨髓抑制的临床表现，与中医“虚劳”病证相契合，主要表现为气血两虚及脾肾亏虚。加味花生四物方借鉴当归补血汤合四君子汤及二至丸组方思路，并融入花生红衣而成。如《本草纲目》所载， 黄芪 被视为“补气药之首，可治疗各种气虚及血虚证候”。...

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披露

作者声明无利益冲突。

致谢

本工作得到了河北省中医药管理局科研项目（2022423）的资助。

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材料

本文使用的材料清单
姓名公司目录编号评论
当归香雪制药有限公司
XSQ-AS-2021-10		-干燥品，每剂6 g
黄芪香雪制药有限公司
XSQ-AM-2021-02		-干燥品，每剂30 g
白术香雪制药有限公司
XSQ-AMa-2021-07		-干燥品，每剂15 g
AutoDock ToolsScripps 研究所http://autodock.scripps.eduv1.5.6
AutoDock VinaScripps 研究所http://vina.scripps.eduv1.1.2
大枣香雪制药有限公司
XSQ-CZ-2021-15		-每剂10枚
党参香雪制药有限公司
XSQ-CP-2021-05		-干燥品，每剂24 g
阿胶香雪制药有限公司
XSQ-CA-2021-06		-每剂10 g
CytoscapeCytoscape 联盟https://cytoscape.orgv3.6.0
DAVID美国国家过敏与传染病研究所（NIAID）https://david.ncifcrf.gov-
煎药装置陶瓷锅-容量 ≥1 L，用于中药煎煮
墨旱莲香雪制药有限公司
XSQ-EP-2021-14		-干燥品，每剂15 g
ETCMTCMIPhttp://www.tcmip.cn/ETCM-
连翘香雪制药有限公司
XSQ-FS-2021-11		-干燥品，每剂15 g
GeneCards魏茨曼科学研究所https://www.genecards.org-
甘草香雪制药有限公司
XSQ-GU-2021-09		-干燥品，每剂10 g
仙鹤草香雪制药有限公司
XSQ-HA-2021-03		-干燥品，每剂30 g
女贞子香雪制药有限公司
XSQ-LL-2021-13		-干燥品，每剂15 g
OMIM约翰斯·霍普金斯大学https://omim.org-
PDBRCSBhttps://www.rcsb.org-
花生衣香雪制药有限公司
XSQ-PS-2021-01		-干燥品，每剂30 g
血小板浓缩物通用--
茯苓香雪制药有限公司
XSQ-P-2021-08		-干燥品，每剂15 g
补骨脂香雪制药有限公司
XSQ-PC-2021-12		-干燥品，每剂10 g
PubChem美国国家生物技术信息中心（NCBI）https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov-
重组人粒细胞集落刺激因子（G-CSF）通用-5 μg/kg，皮下注射
敏感抗生素通用--
鸡血藤香雪制药有限公司
Ltd. XSQ-SS-2021-04		-干燥品，每剂30 g
SPSSIBMv26.0
STRINGELIXIRhttps://string-db.org-
悬浮红细胞通用--
Swiss Target PredictionSIBhttp://www.swisstargetprediction.ch-
TCMSP西北大学（NWU）http://lsp.nwu.edu.cn/tcmsp.php-
UniProtEMBL-EBIhttps://www.uniprot.org-
VennyBioInfoGPhttps://bioinfogp.cnb.csic.es/tools/venny/v2.1
WHOQOL-BREF世界卫生组织（WHO）https://www.who.int/tools/whoqol-

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